CN111529703A - 一种组合物及其制备方法与在制备免疫佐剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及微生物技术领域，尤其涉及一种组合物及其制备方法与在制备免疫佐剂中的应用。本发明提供的组合中包括益生元、益生菌、裸藻多糖、固体玉米糖浆和赤藓糖醇。研究结果表明通过共同施用微生态免疫佐剂与呼吸道疫苗来加强疫苗的效率，帮助儿童预防呼吸道感染尤其是上呼吸道感染，缩短恢复期，减少呼吸症状持续的时间，且本发明的口服微生态免疫佐剂制备简单，易于工业化生产。

Description

一种组合物及其制备方法与在制备免疫佐剂中的应用
技术领域
本发明涉及微生物技术领域，尤其涉及一种组合物及其制备方法与在制备免疫佐剂中的应用。
背景技术
呼吸道感染是由多种微生物包括细菌、病毒、支原体、真菌、寄生虫等引起的感染性疾病，临床症状包括：发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等。呼吸道感染在儿童中很常见，为了治疗呼吸道感染，通常会给予抗生素治疗。但不恰当地使用抗生素，会导致多种副作用，特别是使机体产生耐药性。
预防呼吸道感染是一项重要的公共卫生挑战。近年来，人们越来越多的意识到利用疫苗来预防呼吸道感染的重要性，例如：肺炎疫苗、流感病毒裂解疫苗等接种人数连年增加。
免疫佐剂指与抗原同时或预先施用，能增强机体针对抗原的免疫应答能力，或改变免疫应答类型的物质，包括无机佐剂(如氢氧化铝)、有机佐剂(如脂多糖)及合成佐剂(如胞苷酸)等。近年来随着微生态研究的进展，发现益生菌，益生元和微生态制剂也具有明显的免疫佐剂效应，能增强特异抗原的免疫原性或增强机体对抗原的反应性。有报道称，通过共同施用益生菌诸如干酪乳杆菌431或BB-12与流感疫苗来加强疫苗反应，但该方案机体免疫应答效果一般。益生元是指由肠道有益菌选择性发酵的膳食纤维，一种可以被微生物选择性利用，以赋予宿主健康益处的底物。目前常见的益生元主要低聚糖(包括低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、大豆低聚糖、水苏糖、低聚异麦芽糖、菊粉)、母乳低聚糖和植物化学物酚类等。也有报道期望通过利用低聚糖来提高疫苗反应，但效果同样平平。
由此可见，现有的微生态免疫佐剂中大多效果一般，进一步开发非特异性增强机体对预防呼吸道感染疫苗的免疫应答，提高机体保护能力的微生态免疫剂仍是本领域的研究热点。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种组合物及其制备方法与在制备免疫佐剂中的应用，该组合物对疫苗的免疫应答起到良好的促进作用。
本发明提供的组合物，其包括如下质量份的：益生元30～50份、益生菌粉20～30份、裸藻多糖15～25份、固体玉米糖浆10～20份、赤藓糖醇5～10份。
本发明中，所述益生元选自低聚异麦芽糖、低聚果糖、低聚半乳糖中至少一种。
本发明中，所述益生菌选自瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175中至少一种。
本发明中，所述组合物由如下质量份的组分组成：
Figure BDA0002543800180000021
其中，所述益生菌由瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175组成，其中，瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175的数量比为(1～3)：(1～2)：(1～2)：1:1。
一些实施例中，所述组合物由如下质量份的组分组成：
Figure BDA0002543800180000022
Figure BDA0002543800180000031
其中，所述益生菌由瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175组成，其中，瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175的数量比为3:2:2:1:1。
一些实施例中，所述组合物由如下质量份的组分组成：
Figure BDA0002543800180000032
其中，所述益生菌由瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175组成，其中，瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175的数量比为1:1:1:1:1。
一些实施例中，所述组合物由如下质量份的组分组成：
Figure BDA0002543800180000033
其中，所述益生菌由瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175组成，其中，瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175的数量比为2:2:1:1:1。
一些实施例中，所述组合物由如下质量份的组分组成：
Figure BDA0002543800180000041
其中，所述益生菌由瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175组成，其中，瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175的数量比为2:2:1:1:1。
实验表明，本发明所述的复合益生菌粉具有功能互补特点，其中，干酪乳杆菌L26减少机体炎症，在生长过程中产生的多肽会刺激瑞士乳杆菌R0052生长；瑞士乳杆菌R0052具有的免疫调节作用，同时具有较强的蛋白水解能力，能快速刺激双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌生长；长双歧杆菌R0175和乳歧杆菌Bi07组合能诱导巨噬细胞分泌细胞因子，增强机体免疫应答，同时双歧杆菌可使乳糖预先发酵代谢，促进鼠李糖乳杆菌生长；鼠李糖乳杆菌GG有降低机体急性中耳炎、呼吸道感染的潜力，同时鼠李糖乳杆菌可发酵多种单糖产生乳酸、甲酸等多种物质，促进乳杆菌和双歧杆菌生长。
本发明所述组合物的制备方法，包括：
将益生元、益生菌粉、裸藻多糖混合后，再与固体玉米糖浆、赤藓糖醇混合，制得组合物；
或将益生元、益生菌粉、裸藻多糖溶解后，经冻干，再与固体玉米糖浆、赤藓糖醇混合，制得组合物。
本发明中，所述混合在氮气保护下进行。
本发明中，所述益生菌粉的制备方法，包括：
将益生菌接种于MRS培养基，厌氧发酵至OD600值不低于0.5，离心收集菌体，经冻干制得益生菌粉。
本发明所述组合物或所述制备方法制得的组合物，在制备免疫佐剂中的应用。
所述免疫佐剂提高预防呼吸道感染的疫苗的免疫应答；
所述预防呼吸道感染的疫苗为：肺炎疫苗、流感病毒裂解疫苗、流脑疫苗、水痘疫苗、麻疹疫苗或百日咳疫苗中的至少一种。
本发明还提供了一种免疫佐剂，其包括辅料和所述组合物或所述制备方法制得的组合物。
本发明提供的组合中包括益生元、益生菌、裸藻多糖、固体玉米糖浆和赤藓糖醇。各组分具有协同互补效应，提高了对机体免疫协同效应，相对于缺少益生元、益生菌或者褐藻多糖的对比组而言，本发明提供的组合物对于集体免疫力的提高具有更显著的作用。研究结果表明通过共同施用微生态免疫佐剂与呼吸道疫苗来加强疫苗的效率，帮助儿童预防呼吸道感染尤其是上呼吸道感染，缩短恢复期，减少呼吸症状持续的时间，且本发明的口服微生态免疫佐剂制备简单，易于工业化生产。
附图说明
图1示混合菌培养所测得OD值均明显高于单菌纯培养；
图2示各组预防呼吸道感染的效果。
具体实施方式
本发明提供了一种组合物及其制备方法与在制备免疫佐剂中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
所述复合益生菌粉采用此工艺制备而成：将活化后不同益生菌分别接种含有MRS液体培养基中厌氧培养得到益生菌发酵液，将益生菌发酵液按一定比例混合复配、离心分离得到复合益生菌菌体，再接着将菌体冷冻干燥处理后得到复合益生菌粉；活菌含量≥300亿CFU/克。
所述裸藻多糖将新鲜裸藻用清洗干净，然后收集的裸藻置于稀碱溶液，搅拌均匀，静置，得到上清液；在上清液加入适量乙醇溶液，搅拌均匀并收集沉淀物，将沉淀物干燥即为裸藻多糖。裸藻多糖是一种线性β(1,3)葡聚糖，同时裸藻多糖呈多孔结构，可将益生菌和益生元吸附在上面，成为一种多重微生态免疫结构，大大提高免疫协同效应。
所述玉米糖浆固体是以优质玉米淀粉作为原材料，经过酶水解制作而成，水分活度低，分子量大，具有抗吸湿性和良好的干燥效果，有利于提高微生态免疫结构使用过程的活性。
所述组合物的制备方法包括干法混合工艺或者干湿复合工艺：
所述干法混合工艺包括以下步骤：
步骤一：按预定比例将裸藻多糖浆置于用医用氮气排空的高速混合机内，然后加入预定比例复合益生菌粉和有机益生元，混合均匀，得到第一物料；
步骤二：按预定比例固体玉米、赤藓糖醇投入高速混合机中与第二物料混合均匀，得到该微生态免疫佐剂
所述干湿复合工艺包括以下步骤：
步骤一：按预定比例将裸藻多糖浆置于用医用氮气排空的高速混合机内，然后加入预定比例复合益生菌粉和有机益生元，混合均匀，得到第一物料；
步骤二：将第一物料加入3倍37℃的温水中，搅拌均匀，冷冻干燥，得到第二物料；
步骤三：按预定比例固体玉米、赤藓糖醇投入高速混合机中与第二物料混合均匀，得到该微生态免疫佐剂。
步骤四：将微生态免疫佐剂无菌下包装成1.5克/袋，得到最终的包装产品。
本发明的微生态免疫佐剂，其有效成分为益生元、复合益生菌粉和裸藻多糖，各组分形成为一种多重微生态免疫结构，具有协同互补效应，大大提高对机体免疫协同效应。研究结果表明通过共同施用微生态免疫佐剂与呼吸道疫苗来加强疫苗的效率，帮助儿童预防呼吸道感染尤其是上呼吸道感染，缩短恢复期，减少呼吸症状持续的时间，且本发明的口服微生态免疫佐剂制备简单，易于工业化生产。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
将瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175五种混合菌以相同接种量分别加入MRS培养基进行培养；每2h测定OD600值，绘制生长曲线，结果表明：混合菌培养所测得OD值均明显高于单菌纯培养，结果见图1。说明五株益生菌之间的优势互补，不存在竞争抑制作用。一株菌的代谢物可能刺激另一株菌生长代谢，从而产生单菌生长无法获得的产物及高活菌数。
实施例2
组方为：
低聚异麦芽糖30份、复合益生菌粉(瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175)30份、裸藻多糖15份、固体玉米糖浆10份、赤藓糖醇5份、低聚半乳糖5份、低聚果糖5份。
制备方法包括：
1、制备复合菌粉：将活化后瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175分别接种含有MRS液体培养基中厌氧培养至OD600不低于6.5，得到益生菌发酵液，将益生菌发酵液按3:2:2:1:1的比例混合复配、离心分离得到复合益生菌菌体，再接着将菌体冷冻干燥处理后得到复合益生菌粉；活菌含量420亿CFU/克。
2、制备组合物
步骤一：按组方比例将裸藻多糖置于用医用氮气排空的高速混合机内，然后加入预定比例复合益生菌粉、低聚半乳糖、低聚果糖和低聚异麦芽糖，混合均匀，得到第一物料；
步骤二：将第一物料加入3倍37℃的温水中，搅拌均匀，冷冻干燥，得到第二物料；
步骤三：按预定比例固体玉米、赤藓糖醇投入高速混合机中与第一物料混合均匀，得到该微生态免疫佐剂。
步骤四：将微生态免疫佐剂无菌下包装成1.5克/袋，得到最终的包装产品。
所述微生态免疫佐剂在流感病毒裂解疫苗接种前至少两周施用，施用方式，37℃以下温水或牛奶冲服，每天1袋。
实施例3
组方为：
复合益生菌粉(瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175)45份、低聚异麦芽糖15份、裸藻多糖15份、固体玉米糖浆10份、赤藓糖醇5份、低聚半乳糖5份、低聚果糖5份。
制备方法包括：
1、制备复合菌粉：将活化后瑞士乳杆菌、乳双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌和长双歧杆菌分别接种含有MRS液体培养基中厌氧培养至OD600不低于0.65，得到益生菌发酵液，将益生菌发酵液按1:1:1:1:1的比例混合复配、离心分离得到复合益生菌菌体，再接着将菌体冷冻干燥处理后得到复合益生菌粉；活菌含量400亿CFU/克。
2、制备组合物
步骤一：按预定比例将裸藻多糖置于用医用氮气排空的高速混合机内，然后加入预定比例复合益生菌粉、低聚半乳糖、低聚果糖和低聚异麦芽糖，混合均匀，得到第一物料；
步骤二：将第一物料加入3倍37℃的温水中，搅拌均匀，冷冻干燥，得到第二物料；
步骤三：按预定比例固体玉米、赤藓糖醇投入高速混合机中与第一物料混合均匀，得到该微生态免疫佐剂。
步骤四：将微生态免疫佐剂无菌下包装成1.5克/袋，得到最终的包装产品。
所述微生态免疫佐剂在流感病毒裂解疫苗接种前至少两周施用，施用方式，37℃以下温水或牛奶冲服，每天1袋。
实施例4
组方为：
复合益生菌粉(瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175)30份、裸藻多糖25份、低聚异麦芽糖20份、固体玉米糖浆10份、赤藓糖醇5份、低聚半乳糖5份、低聚果糖5份。
制备方法包括：
1、制备复合菌粉：将活化后瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175分别接种含有MRS液体培养基中厌氧培养至OD600不低于0.65，得到益生菌发酵液，将益生菌发酵液按2:2:1:1:1的比例混合复配、离心分离得到复合益生菌菌体，再接着将菌体冷冻干燥处理后得到复合益生菌粉；活菌含量370亿CFU/克。
2、制备组合物
步骤一：按预定比例将裸藻多糖置于用医用氮气排空的高速混合机内，然后加入预定比例复合益生菌粉、低聚半乳糖、低聚果糖和低聚异麦芽糖，混合均匀，得到第一物料；
步骤二：按预定比例固体玉米、赤藓糖醇投入高速混合机中与第一物料混合均匀，得到该微生态免疫佐剂。
步骤三：将微生态免疫佐剂无菌下包装成1.5克/袋，得到最终的包装产品。
所述口服微生态免疫佐剂在肺炎链球菌疫苗接种前至少两周施用，施用方式，37℃以下温水或牛奶冲服，每天1袋。
实施例5
组方为：
复合益生菌粉(瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175)30份、裸藻多糖17.5份、低聚异麦芽糖15份、固体玉米糖浆12.5份、赤藓糖醇10份、低聚半乳糖7.5份、低聚果糖7.5份。
制备方法包括：
1、制备复合菌粉：将活化后瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175分别接种含有MRS液体培养基中厌氧培养至OD600不低于0.65，得到益生菌发酵液，将益生菌发酵液按2:2:1:1:1的比例混合复配、离心分离得到复合益生菌菌体，再接着将菌体冷冻干燥处理后得到复合益生菌粉；活菌含量370亿CFU/克。
2、制备组合物
所述一种口服微生态免疫佐剂及制备方法法，包括以下步骤：
步骤一：按预定比例将裸藻多糖置于用医用氮气排空的高速混合机内，然后加入预定比例复合益生菌粉、低聚半乳糖、低聚果糖和低聚异麦芽糖，混合均匀，得到第一物料；
步骤二：按预定比例固体玉米、赤藓糖醇投入高速混合机中与第一物料混合均匀，得到该微生态免疫佐剂。
步骤三：将微生态免疫佐剂无菌下包装成1.5克/袋，得到最终的包装产品。
所述口服微生态免疫佐剂在肺炎链球菌疫苗接种前至少两周施用，施用方式，37℃以下温水或牛奶冲服，每天1袋。
对比例1(缺少益生元)
组方为：
复合益生菌粉(瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175)45份、裸藻多糖25份、固体玉米糖浆20份、赤藓糖醇10份。
制备方法包括：
1、制备复合菌粉：将活化后瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175分别接种含有MRS液体培养基中厌氧培养至OD600不低于0.65，得到益生菌发酵液，将益生菌发酵液按2:2:1:1:1的比例混合复配、离心分离得到复合益生菌菌体，再接着将菌体冷冻干燥处理后得到复合益生菌粉；活菌含量380亿CFU/克。
2、制备组合物
步骤一：按预定比例将裸藻多糖置于用医用氮气排空的高速混合机内，然后加入预定比例复合益生菌粉，混合均匀，得到第一物料；
步骤二：按预定比例固体玉米、赤藓糖醇投入高速混合机中与第一物料混合均匀，得到该免疫佐剂。
步骤三：将免疫佐剂无菌下包装成1.5克/袋，得到最终的包装产品。
所述免疫佐剂在肺炎链球菌疫苗接种前至少两周施用，施用方式，37℃以下温水或牛奶冲服，每天1袋。
对比例2(缺少裸藻多糖)
组方为：
复合益生菌粉(瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175)35份、低聚异麦芽糖20份、固体玉米糖浆15份、赤藓糖醇10份、低聚半乳糖7.5份、低聚果糖7.5份。
制备方法包括：
1、制备复合菌粉：将活化后瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175分别接种含有MRS液体培养基中厌氧培养至OD600不低于0.65，得到益生菌发酵液，将益生菌发酵液按2:2:1:1:1的比例混合复配、离心分离得到复合益生菌菌体，再接着将菌体冷冻干燥处理后得到复合益生菌粉；活菌含量380亿CFU/克。
2、制备组合物
步骤一：按预定比例将低聚半乳糖、低聚果糖和低聚异麦芽糖置于用医用氮气排空的高速混合机内，然后加入预定比例复合益生菌粉，混合均匀，得到第一物料；
步骤二：按预定比例固体玉米、赤藓糖醇投入高速混合机中与第一物料混合均匀，得到该免疫佐剂。
步骤三：将免疫佐剂无菌下包装成1.5克/袋，得到最终的包装产品。
所述免疫佐剂在肺炎链球菌疫苗接种前至少两周施用，施用方式，37℃以下温水或牛奶冲服，每天1袋。
对比例3(缺少益生菌)
组方为：
低聚异麦芽糖35份、裸藻多糖25份、固体玉米糖浆20份、赤藓糖醇5份、低聚半乳糖7.5份、低聚果糖7.5份。
制备方法包括：
步骤一：按预定比例将裸藻多糖置于用医用氮气排空的高速混合机内，然后加入预定比例低聚半乳糖、低聚果糖和低聚异麦芽糖，混合均匀，得到第一物料；
步骤二：按预定比例固体玉米、赤藓糖醇投入高速混合机中与第一物料混合均匀，得到该免疫佐剂。
步骤三：将免疫佐剂无菌下包装成1.5克/袋，得到最终的包装产品。
所述该免疫佐剂在肺炎链球菌疫苗接种前至少两周施用，施用方式，37℃以下温水或牛奶冲服，每天1袋。
功效验证
将实施例产品进行临床试验，试验设计及验证结果如下：
试验1：
试验动物：白鼠，雌性，2月龄，体质量为18～22g，对照组20只，实验组100只；
细胞株：小鼠单核巨噬细胞株RAW264.7购自中国科学院典型培养物保藏委员会昆明细胞库(编号：KCB200603YJ)；
试剂：流感病毒裂解疫苗购自长春生物制品研究所有限责任公司，其中血凝素浓度为30μg/mL；
仪器：全自动酶标仪(Multiskan Go)、CO2培养箱、显微镜、流式细胞仪；
实验采用随机、双盲、对照试验。实验组施用本实施例2，3，4，5的产品，对照组施用安慰剂麦芽糊精，剂量1.5克，每天口服一次；在2周的产品干预期后再施用流感病毒裂解疫苗；
免疫3d后将实验组和对照组的白鼠均处死，无菌提取小鼠腹腔巨噬细胞，收集于1.5mL离心管中，分别用流式抗体APC anti-Mouse CD80 Antibody、PE anti-Mouse CD86Antibody、FITC anti-Mouse I-A/I-E(MHC-Ⅱ)Antibody染色，于4℃避光染色30min，用PBS清洗1遍，弃上清液，加0.5mL PBS重悬细胞，用流式细胞仪检测，试验结果见表1：
表1组合物对小鼠TNF-α、IL-1和IL-6的影响
组别 TNF-α IL-1 IL-6
对照组 225.3±79.5 28.8±3.5 293.7±42.3
实验组1(实施例2) 697.5±56.2** 8.4±6.5** 767.5±68.4**
实验组2(实施例3) 695.3±55.8** 8.2±6.4** 754.3±67.6**
实验组3(实施例4) 698.5±58.3** 8.6±6.8** 777.7±69.5**
实验组4(实施例5) 702.5±57.5** 9.0±7.1** 783.5±70.5**
与对照组比较，施用本实施例2，3，4，5的产品即可以显著增加TNF-α、IL-1和IL-6的分泌量(P<0.05*，P<0.01**)。
结论：口服微生态免疫佐剂与流感疫苗同时施用，能非特异性增强机体对流感疫苗的免疫应答，提高机体保护能力。
试验2：
选取对750名儿童进行了随机、双盲、安慰剂对照试验。入组儿童标准：年龄3～12岁；父母或法定监护人提供书面知情同意，且有下列标准的儿童排除在外：
在入组前或入组时接种肺炎链球菌疫苗；
在入组前或入组时接受益生菌或益生元产品的；
患有肿瘤、其他慢性严重疾病或免疫缺陷的；
实验采用随机、双盲、对照试验，每组150人。实验组1施用本实施例2的产品，对比组1施用本对比例1产品(缺少益生元)，对比组2施用对比例2产品(缺少裸藻多糖)，对比组3施用对比例3产品(缺少益生菌)，对照组施用安慰剂麦芽糊精，剂量1.5克，每天口服一次；
在2周的产品干预期后再施用肺炎链球菌疫苗，肺炎链球菌疫苗购自葛兰素史克有限责任公司。
为了涵盖大多数感染发生的时期，本实验从11月初开始，到2月底结束，共4个月，每个实验者都有一个图表，如实记录感染方面的数据。每隔10天，研究人员就会联系家长，询问他们的孩子是否出现了感染或副作用。
感染儿童由相应儿科医生诊断治疗，记录孩子在干预期间经历的所有感染的情况。实验数据统计见表2，表3
表2
Figure BDA0002543800180000131
与对比组1、对比组2和对比组3相比,实验组1儿童呼吸道感染人数、儿童上呼吸道感染人数和儿童持续3天以上的呼吸道感染的人数明显降低。
表3
Figure BDA0002543800180000141
相对危险度(RR)是实验组的危险度与对照组的危险度之比，其实验组因素与变量关联标准如下：
1.RR为0.9～1.0，说明实验组与变量无关联；
2.RR为0.70～0.89，说明实验组与变量有弱的关联；
3.RR为0.40～0.69，说明实验组与变量有中的关联；
4.RR为0.1～0.39，说明实验组与变量有强的关联；
5.RR小于0.1，说明实验组与变量关联很强。
需治疗人数(NNT)是一个衡量临床治疗效果。牛津大学班多利尔出版社出版的《实证用药》一书中指出，人医中每种有效治疗的NNT的范围大致是2～4之间，而一些有效的预防性用药的NNT的数值则较大。
与对照组,实验组1能有效预防呼吸道感染(RR:0.540,NNT:6.522)尤其是上呼吸道感染(RR:0.357,NNT:5.556)和降低持续3天以上的呼吸道感染人数(RR:0.174,NNT:3.947)。对照组相比,儿童实验组的有效人数簇状柱形，如图2。
结论：通过共同施用本发明口服微生态免疫佐剂与肺炎链球菌疫苗来加强疫苗的效率，帮助儿童预防呼吸道感染尤其是上呼吸道感染，缩短恢复期，减少呼吸症状持续的时间。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.组合物，其包括如下质量份的：益生元30～50份、益生菌粉20～30份、裸藻多糖15～25份、固体玉米糖浆10～20份、赤藓糖醇5～10份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述益生元选自低聚异麦芽糖、低聚果糖、低聚半乳糖中至少一种。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述益生菌选自瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175中至少一种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的组合物，其特征在于，由如下质量份的组分组成：
Figure FDA0002543800170000011
其中，所述益生菌由瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175组成，其中，瑞士乳杆菌R0052、乳双歧杆菌Bi07、鼠李糖乳杆菌GG、干酪乳杆菌L26和长双歧杆菌R0175的数量比为(1～3)：(1～2)：(1～2)：1:1。
5.权利要求1～4任一项所述组合物的制备方法，其特征在于，
将益生元、益生菌粉、裸藻多糖混合后，再与固体玉米糖浆、赤藓糖醇混合，制得组合物；
或将益生元、益生菌粉、裸藻多糖溶解后，经冻干，再与固体玉米糖浆、赤藓糖醇混合，制得组合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合在氮气保护下进行。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述益生菌粉的制备方法，包括：
将益生菌接种于MRS培养基，厌氧发酵至OD600值不低于0.5，离心收集菌体，经冻干制得益生菌粉。
8.权利要求1～4任一项所述组合物或权利要求5～7任一项所述制备方法制得的组合物，在制备免疫佐剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述免疫佐剂提高预防呼吸道感染的疫苗的免疫应答；
所述预防呼吸道感染的疫苗为：肺炎疫苗、流感病毒裂解疫苗、流脑疫苗、水痘疫苗、麻疹疫苗或百日咳疫苗中的至少一种。
10.一种免疫佐剂，其特征在于，包括辅料和权利要求1～4任一项所述组合物或权利要求5～7任一项所述制备方法制得的组合物。
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Address before: Building A41, Liandong Jinyu Industrial Center, No. 308, Maqiaohe Section 2, Wangcheng Economic and Technological Development Zone, Changsha City, Hunan Province, 410200

Applicant before: Hunan Sunshine Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

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