CN107802831A - 一种灭活乳酸菌疫苗佐剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种灭活乳酸菌疫苗佐剂，属于生物医药领域。这种佐剂的主要成分是灭活乳酸菌，可以通过将活的乳酸菌经过常规方法灭活制备。灭活乳酸菌可以作为人或动物各种疫苗的佐剂，用于增强疫苗免疫效果，具有广阔的应用前景。

Description

一种灭活乳酸菌疫苗佐剂
技术领域
本发明属于生物医药领域，尤其涉及一种灭活乳酸菌疫苗佐剂。
背景技术
佐剂是非特异性免疫增强剂，主要作用是提升机体免疫系统对抗原的免疫应答反应或改变免疫应答类型。佐剂最广泛的用途就是用来提高人和畜禽疫苗的抗体水平预防传染性疾病发生。目前常用的佐剂包括以下种类：(1)铝盐佐剂：是一类含有铝离子的无机盐佐剂，如氢氧化铝凝胶和明矾。该类佐剂作为一种吸附剂，能从溶液中强烈吸附蛋白质抗原，形成沉淀。将其接种到机体后可形成一个“抗原库”，缓慢释放出抗原，充分延长了抗原的作用时间，同时还能促进注射部位巨噬细胞的应答，但铝盐佐剂存在一定缺陷，主要表现为有轻度局部反应，可形成肉芽肿。(2)弗氏佐剂：弗氏佐剂是含油佐剂的一种，含有矿物油和灭活结核分支杆菌等成分，对体液免疫和细胞免疫具有很强的激活作用，但也具有很强的副作用，特别是皮下注射时在注射部位引起强烈的炎症和溃疡。由于注射部位强烈的副反应，该佐剂主要用于试验方面的免疫研究，很少用于制备疫苗。(3)免疫刺激复合物：是由皂苷、胆固醇、磷脂混合后自发形成的一种具有较高免疫活性的脂质小泡，主要适用于提高亚单位疫苗的免疫原性。然而，该佐剂在使用上也存在一些限制性因素，如不适合与含亲水基团多的抗原混合制备疫苗。(4)细胞因子佐剂：细胞因子是具有重要生物学活性的细胞调节蛋白，包括淋巴因子和单核因子，如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子等。细胞因子佐剂在许多动物模型系统中都是有效的免疫佐剂。但由于细胞因子在体内半衰期太短且造价昂贵，故未能在传统疫苗中广泛应用。(5)天然来源免疫佐剂：从天然物质中提取的某些成份，发现具有免疫佐剂活性，如蜂胶佐剂、多糖佐剂、黄酮佐剂、皂苷佐剂等。这类佐剂因其来源天然、毒性较低、容易代谢等优点，在免疫佐剂研究中越来越受到重视。(6)微生物来源的佐剂：由微生物的有效成分制成的佐剂，主要有脂多糖、胞壁酰二肽、霍乱毒素、CpG免疫调节序列等。2006年张七斤等人报道将乳酸杆菌通过超声破碎、胰蛋白酶处理和三氯乙酸去除共价结合的磷壁酸等过程提取得到的肽聚糖以及经过酚、氯仿和异戊醇等处理得到的DNA，添加到新城疫油乳剂灭活疫苗及禽流感(H5)亚型油乳剂灭活疫苗中，对家禽进行免疫，可以提高两种疫苗的抗体水平(张七斤，宋新宇，张和平，孟和毕力格.乳酸杆菌成分对疫苗免疫增强作用的研究.第三届第八次全国学术研讨会暨动物微生态企业发展战略论坛论文集，2006：258-262)。(7)其他种类的疫苗佐剂还有脂质体、纳米粒子佐剂、粘膜免疫佐剂等。
以上的佐剂种类较多，但特点各异，如有的佐剂制作简单，但有一定副作用缺陷，如铝盐佐剂和弗氏佐剂；有的佐剂制备较为复杂，成本较高，如细胞因子佐剂和微生物来源的佐剂；有的安全性较高，可能效用有待提高，如天然来源免疫佐剂等。而我们发现将乳酸菌经过常规的方法灭活，无需再做进一步处理就可作为免疫佐剂使用。灭活乳酸菌作为佐剂具有制备简单、成本便宜、不良反应小、增强疫苗免疫效果确切等优点，特别是作为畜禽疫苗佐剂使用，对肉食品无有害物质残留，更利于保证肉食品安全，未来具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种全新的灭活乳酸菌疫苗佐剂，这种佐剂的主要成分为灭活的乳酸菌，灭活乳酸菌可以作为人和动物的各种疫苗佐剂用于提高疫苗抗体水平。
一种疫苗组合物，其包含疫苗成分和佐剂，其中佐剂包含灭活乳酸菌完整菌体。所述的保持完整菌体形态是指与灭活前活菌菌体的轮廓和形态基本一致。所说的基本一致实质上是指乳酸菌灭活过程中菌体细胞壁可能会出现轻微变化，比如部分表面成分的流失，但这种变化微乎其微或很少发生。
疫苗每单位剂量包含灭活乳酸菌完整菌体数量为105—1012个。所述的乳酸菌选自乳杆菌属、肠球菌属、乳球菌属、双歧杆菌属、明串球菌属、链球菌属。灭活乳酸菌为单一菌或两种以上灭活乳酸菌混合物。
优选的，乳酸菌选自乳酸乳球菌乳酸亚种(拉丁名称：Lactococcus lactissubsp.Lactis，保藏编号：CICC 6246)、植物乳杆菌植物亚种(拉丁名称：Lactobacillusplantarum subsp.Plantarum，保藏编号：CICC 6240)、长双歧杆菌(拉丁名称：Bifidobacterium longum，保藏编号：CICC 6196)、短乳杆菌(拉丁名称：Lactobacillusbrevis，保藏编号：CICC 6239)、屎肠球菌(拉丁名称：Enterococcus faecium，保藏编号：CICC 6049)。
通过喷雾干燥或冷冻干燥制作成粉针剂，应用是配制成悬浮液。
所述疫苗包括：卡介苗、乙型肝炎疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗、吸附无细胞白百破联合疫苗、麻疹减毒活疫苗、麻疹风疹联合减毒活疫苗、麻疹腮腺炎联合减毒活疫苗、麻疹风疹腮腺炎联合减毒活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、A群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、白破二联疫苗。
进一步，所述疫苗包括用于畜禽的各种疫苗：重组禽流感病毒H5亚型二价(Re-6株+Re-8株)和三价(Re-6株+Re-7株+Re-8株)灭活疫苗(含细胞源)、禽流感灭活疫苗(H5N2亚型，D7株)，禽流感新城疫重组二联活疫苗(rLH5-6株)、口蹄疫O型灭活疫苗、口蹄疫A型灭活疫苗、口蹄疫O型-亚洲I型二价灭活疫苗、口蹄疫O型-A型二价灭活疫苗、口蹄疫O型-A型-亚洲I型三价灭活疫苗、口蹄疫O型合成肽疫苗(双抗原或三抗原)、高致病性猪蓝耳病活疫苗、高致病性猪蓝耳病灭活疫苗、猪瘟活疫苗、传代细胞源猪瘟活疫苗、小反刍兽疫活疫苗。
更进一步，所述疫苗包括用于宠物的各种疫苗，如狂犬病疫苗、犬六联苗、猫三联苗。
一种疫苗佐剂，其包含活灭乳酸菌完整菌体，菌体与其灭活前活菌菌体轮廓和形态一致，疫苗注射时，每ml剂量包含灭活乳酸菌完整菌体数量为105—1012个，所述的乳酸菌选自乳杆菌属、肠球菌属、乳球菌属、双歧杆菌属、明串球菌属、链球菌属。
优选的，所述的乳酸菌选自屎肠球菌、乳酸乳球菌乳酸亚种、植物乳杆菌植物亚种、长双歧杆菌、短乳杆菌中的一种或两种以上。通过喷雾干燥或冷冻干燥制作成粉针剂，应用时配制成混悬液。灭活乳酸菌为单一菌或两种以上灭活乳酸菌混合物。
进一步，用于本发明制备灭活乳酸菌疫苗佐剂的乳酸菌种类包括：(1)乳杆菌属：德氏乳杆菌(L.delbrueckii)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、瑞士乳杆菌(L.helviticus)、嗜酸乳杆菌(L.acidophlus)、格氏乳杆菌(L.gasseri)、唾液乳杆菌(L.salivarius)、植物乳杆菌(L.plantarum)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)、短乳杆菌(L.brevis)、干酪乳杆菌(L.casei)、发酵乳杆菌(L.fementi)等；(2)片球菌属：如乳酸片球菌(P.acidi1actic)、戊糖片球菌(P.pentasiaceus)、小片球菌(P.parvulus)等；(3)明串球菌属：肠膜明串球菌(L.mesenteroides)及其乳脂亚种(L.cremoris)和葡聚糖亚种(Leuc.dextranicun)、乳酸明串球菌(L.lactis)、酒明串球菌(L.oenos)等；(4)肠球菌属：屎肠球菌(E.faecium)、粪肠球菌(E.faecalis)等；(5)乳球菌属：乳酸乳球菌乳酸亚种(L.lactis subsp.lactis)、乳酸乳球菌乳脂亚种(L.lactis subsp.cremoris)、乳酸乳球菌叶蝉亚种(L.lactis subsp.hordniae)等；(6)链球菌属：乳酸链球菌(S.lactis)、丁二酮乳酸链球菌(S.diacetilactis)、乳酪链球菌(S.creamoris)、嗜热乳链球菌(S.thermophilus)等；(7)双歧杆菌属：两歧双歧杆菌(B.bifidum)、长双歧杆菌(B.longum)、短双歧杆菌(B.breve)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)、动物双歧杆菌(B.animalis)等；(8)其他种属的乳酸菌。
用于本发明制备灭活乳酸菌疫苗佐剂的乳酸菌灭活方法包括：包括高温高压灭活、紫外线灭活、化学试剂灭活、辐射灭活等。
本发明采用常规方法灭活了屎肠球菌，发现灭活的屎肠球菌仍然可以进行革兰氏染色，油镜下观察灭活的屎肠球菌与活的屎肠球菌保持一致的菌体轮廓和形态。然后对灭活屎肠球菌生理盐水溶液进行离心，弃上清留沉淀，提取DNA，采用PCR技术仍可以扩增出16s rDNA基因片段，通过测序还可以进行乳酸菌种类鉴别。进一步研究发现，将灭活屎肠球菌与新流二联灭活油苗混合免疫家禽，可以提高鸡血清中新城疫和禽流感H9亚型抗体水平。研究还发现，将灭活植物乳杆菌植物亚种与猪瘟活疫苗混合免疫小鼠，可以提高小鼠血清猪瘟抗体水平。以上说明灭活乳酸菌可以作为疫苗佐剂今后用于提高各种疫苗接种机体后的抗体水平。
灭活乳酸菌作为疫苗佐剂可以用于提高疫苗抗体水平的可能机制是：灭活乳酸菌作为佐剂可能会与疫苗发生相互作用，从而增强疫苗的免疫原性；也可能灭活乳酸菌具有激活机体免疫功能的作用，与疫苗混合可以增强机体对疫苗的免疫应答反应，进而提高了抗体水平等。
附图说明
图1灭活屎肠球菌作为佐剂增强鸡新城疫抗体水平的结果
图2灭活屎肠球菌作为佐剂增强鸡禽流感H9亚型抗体水平的结果
图3灭活植物乳杆菌植物亚种作为佐剂增强小鼠接种猪瘟疫苗抗体水平的结果，其中，**表示灭活植物乳杆菌植物亚种佐剂组与对照组比较差异极显著P＜0.01。
具体实施方式
实施例1
将屎肠球菌(购于中国工业微生物菌种保藏管理中心，拉丁名称：Enterococcusfaecium，保藏编号：CICC 6049)接种于MRS培养基，于37℃温箱培养24小时，然后3000转离心5分钟，去除上层培养液保留沉淀，加入无菌生理盐水清洗沉淀，离心5分钟，重复清洗3次后，加入无菌生理盐水，与沉淀混匀。取一定量的屎肠球菌生理盐混悬液溶液，于分光光度计690nm处测量其OD值，当用无菌生理盐水稀释的最终浓度的OD值为0.38时，将这样稀释浓度的屎肠球菌生理盐水溶液作为1倍(1×)浓度，经过细菌计数可测定出该浓度下每ml细菌混悬液中含有～108个细菌菌体。本实验配制了1×浓度的屎肠球菌生理盐水溶液。取少量的1×浓度的屎肠球菌生理盐水溶液，进行革兰氏染色，在油镜下观察活菌的形态。此后将配制好的1×浓度的屎肠球菌生理盐水溶液于121℃、压力0.12MPa，灭活15min，得到灭活屎肠球菌生理盐水混悬液。通过上述过程得到的灭活屎肠球菌便可以作为疫苗佐剂使用。取少量灭活屎肠球菌混悬液进行革兰氏染色，在油镜下观察灭活菌体的形态。对比发现，灭活菌与活菌保持一致的菌体轮廓和形态，发现灭活乳酸菌保持完整菌体形态，与其灭活前活菌菌体轮廓和形态一致，灭活前后完整细菌数量没有明显变化。
实施例2
将上述制备的灭活屎肠球菌混悬液稀释成10×浓度，检测灭活屎肠球菌作为佐剂对鸡接种新流二联灭活疫苗后新城疫和禽流感H9亚型抗体水平的影响。将白羽肉鸡20只随机分为2组，即对照组和灭活屎肠球菌佐剂组，每组10只。在7日龄进行疫苗免疫，对照组接种疫苗时，于30mL新流二联灭活油苗中加入无菌生理盐水20mL混匀，给每只小鸡颈部皮下注射0.5mL；灭活屎肠球菌佐剂组接种疫苗时，于30mL新流二联灭活油苗中加入10×浓度的灭活屎肠球菌混悬液20mL混匀，给每只小鸡颈部皮下注射0.5mL。分别于14日龄、21日龄、28日龄、35日龄和出栏前的39日龄采血，采用血凝和血凝抑制实验测定各组鸡新城疫和禽流感H9亚型抗体平均水平，结果参见附图1和附图2，由图可以发现，与对照组相比较，灭活屎肠球菌佐剂组在14、21、28、35和39日龄的新城疫和禽流感H9亚型抗体水平均高于对照组。说明灭活屎肠球菌可以作为佐剂增强疫苗的抗体水平。
实施例3
将植物乳杆菌植物亚种(购于中国工业微生物菌种保藏管理中心，拉丁名称：Lactobacillus plantarum subsp.Plantarum，保藏编号：CICC 6240)按照实施例1所述方法制备成10×浓度的灭活植物乳杆菌植物亚种疫苗佐剂。检测灭活植物乳杆菌植物亚种作为佐剂对小鼠接种猪瘟疫苗抗体水平的影响。将体重18-22g的清洁级昆明种小白鼠20只随机分为2组，即对照组和灭活植物乳杆菌植物亚种佐剂组，每组10只，雌雄各半。对照组小鼠接种猪瘟活疫苗时，于猪瘟活疫苗中加入等体积的无菌生理盐水；在小鼠后肢外侧肌肉注射接种100μL；灭活植物乳杆菌植物亚种佐剂组接种疫苗时，于猪瘟活疫苗中加入等体积的10×浓度的灭活植物乳杆菌植物亚种佐剂，在小鼠后肢外侧肌肉注射接种100μL。在第一次免疫21天后加强免疫一次。在第二此免疫后的第7天进行眼球静脉丛采血，分离血清，采用猪瘟正向间接血凝抗原试剂盒检测每组小鼠血清中猪瘟抗体水平，结果参见附图3。由附图3可知，灭活植物乳杆菌植物亚种佐剂组与对照组相比较极显著地提高了疫苗抗体水平。说明灭活植物乳杆菌植物亚种可以作为佐剂增强疫苗的抗体水平。

Claims (10)

1.一种疫苗组合物，其包含疫苗成分和佐剂，其中佐剂包含灭活乳酸菌完整菌体，菌体与其灭活前活菌菌体轮廓和形态一致。
2.如权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于，所述的乳酸菌选自乳杆菌属、肠球菌属、乳球菌属、双歧杆菌属、明串球菌属、链球菌属。
3.如权利要求2所述的疫苗组合物，其特征在于，所述的乳酸菌选自乳酸乳球菌乳酸亚种(拉丁名称：Lactococcus lactis subsp.Lactis，保藏编号：CICC 6246)、植物乳杆菌植物亚种(拉丁名称：Lactobacillus plantarum subsp.Plantarum，保藏编号：CICC 6240)、长双歧杆菌(拉丁名称：Bifidobacterium longum，保藏编号：CICC 6196)、短乳杆菌(拉丁名称：Lactobacillus brevis，保藏编号：CICC 6239)、屎肠球菌(拉丁名称：Enterococcusfaecium，保藏编号：CICC 6049)。
4.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于，所述乳酸菌的灭活方法选自高温灭活、高温高压灭活、紫外线灭活、化学试剂灭活或辐射灭活中的任一种。
5.根据权利要求1所述的疫苗组合物，其特征在于，所述疫苗注射时，每ml疫苗组合物包含灭活乳酸菌完整菌体数量为105—1012个。
6.如权利要求1-5所述的疫苗组合物在制备疫苗药物中的用途。
7.一种疫苗佐剂，其包含灭活乳酸菌保持完整菌体，菌体与灭活前活菌菌体轮廓和形态一致，疫苗注射时，每ml剂量包含灭活乳酸菌完整菌体数量为105—1012个，所述疫苗佐剂可制成混悬液或通过喷雾干燥或冷冻干燥制作成粉针剂，应用时配制成混悬液。
8.如权利要求7所述的疫苗佐剂，其特征在于，所述的乳酸菌选自乳杆菌属、肠球菌属、乳球菌属、双歧杆菌属、明串球菌属、链球菌属。
9.根据权利要求7所述的疫苗佐剂，其特征在于，灭活方法选自高温灭活、高温高压灭活、紫外线灭活、化学试剂灭活或辐射灭活中的任一种。
10.根据权利要求7-9任一项所述的疫苗佐剂，其特征在于，所述疫苗包括：卡介苗、乙型肝炎疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗、吸附无细胞白百破联合疫苗、麻疹减毒活疫苗、麻疹风疹联合减毒活疫苗、麻疹腮腺炎联合减毒活疫苗、麻疹风疹腮腺炎联合减毒活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、A群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、白破二联疫苗、重组禽流感病毒H5亚型二价和三价灭活疫苗、禽流感灭活疫苗，禽流感新城疫重组二联活疫苗、口蹄疫O型灭活疫苗、口蹄疫A型灭活疫苗、口蹄疫O型-亚洲I型二价灭活疫苗、口蹄疫O型-A型二价灭活疫苗、口蹄疫O型-A型-亚洲I型三价灭活疫苗、口蹄疫O型合成肽疫苗、高致病性猪蓝耳病活疫苗、高致病性猪蓝耳病灭活疫苗、猪瘟活疫 苗、传代细胞源猪瘟活疫苗、小反刍兽疫活疫苗、狂犬病疫苗、犬六联苗、猫三联苗。
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