CN111529528B - 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的原料组成：Nodosin 30％‑60％，苦木碱F 40％‑70％。本发明所述的药物组合物中的有效成分Nodosin和苦木碱F在治疗溃疡性结肠炎方面表现出明显的协同效应，因此治疗溃疡性结肠炎的效果显著。

Description

一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物

技术领域

本发明涉及中药组合物，具体涉及含有明确结构的原材料的医用配制品，特别是涉及治疗溃疡性结肠炎的药物。

背景技术

溃疡性结肠炎是一种慢性肠道炎症性疾病，其重要特征是肠道炎症和肠上皮结构破坏，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，该病慢性反复迁延，治疗上缺乏特异性措施，又有癌变威胁，被列为世界性难治疾病之一。溃疡性结肠炎是北美和欧洲的常见病，但近年来在我国增加的趋势非常明显，已成为消化系统常见病。

溃疡性结肠炎的发病机制尚不完全清楚，目前认为本病可能系遗传、环境、感染、免疫、精神因素等多种因素综合作用的结果，治疗手段包括药物、营养和手术切除，内科药物治疗贯穿疾病的整个过程，受到广泛认可的有氨基水杨酸类、皮质激素类、免疫抑制剂和生物制剂等，上述药物特异性不强，整体疗效和适用范围均有限，有的还伴有较严重的副作用，因此，中药和非化学药物受到广大患者的欢迎。

乌梅丸、参苓白术散、补脾益肠丸和虎地肠溶胶囊等传统中药治疗溃疡性结肠炎的效果较好，而且毒副作用小。

公开号为CN 108524599 A的专利申请公开了一种治疗肠炎的中药组合物，该中药组合物由溪黄草、穿心莲和苦木制成，且具有清热，祛湿，利胆之功效，可用于治疗肠炎。

但是，由于中药复方的化学成分复杂，其中包含了大量是无效成分，因此患者的服用剂量大。同时，原料药的产地、有效成分提取工艺等因素难以控制，直接影响到药物质量的稳定性。因此，寻求一种由具体化学成分制成的药物组合物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，该药物组合物组成简单、质量稳定、疗效确切，且治疗溃疡性结肠炎的效果显著。

本发明解决上述问题的技术方案如下所述：

一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的原料组成：Nodosin 30％-60％，苦木碱F 40％-70％。

上述方案中，所述的原料的最佳重量配比是Nodosin 40％，苦木碱F 60％。

上述方案中，所述的Nodosin和苦木碱F可以分别从溪黄草和苦木中提取得到，也可以采用化学合成的方法获得。

上述方案中，所述药物组合物为片剂、颗粒剂或丸剂。

本发明所述药物组合物采用Nodosin与苦木碱F配伍，相较于单独使用Nodosin或苦木碱F，在下调大鼠血清中炎症因子MPO、iNOS、TNF-α、IL-1β表达、上调大鼠血清中抗炎因子IL-10表达，以及效缓解溃疡性结肠炎大鼠的体重损失、恢复溃疡性结肠炎大鼠的结肠长度和降低溃疡性结肠炎大鼠的疾病活动指数方面均表现出明显的协同效应，显著提高了治疗溃疡性结肠炎的效果。

以下通过动物实验来证明本发明所述方案所具有的技术效果。

一、药效试验

1实验材料

1.1药物制备

对照组1：取Nodosin细粉，按照本申请实施例1的用量和制备方法制成片剂；

对照组2：取苦木碱F细粉，按照本申请实施例1的用量和制备方法制成片剂；

实验组A：实施例1的片剂；

实验组B：实施例2的颗粒剂；

实验组C：实施例3的丸剂。

阳性药物组：柳氮磺胺吡啶片剂。

1.2实验分组和给药方案

80只雄性SD大鼠，由广州中医药大学实验动物中心提供，许可证号为SCXK(粤)2013-0001，适应性饲养3天后，随机分为正常组、模型组、阳性组、对照组1、对照组2、实验组A、实验组B、实验组C，每组10只，造模当日记为D0。实验组A-C、对照组1-2和阳性药物组的药物预先悬溶于的食用油中制成药液灌胃，其中，实验组A-C和对照组1-2的给药计量，按有效成分的重量计均为50mg/kg(大鼠体重)，药液体积为0.4ml；阳性药物组的给药计量为50mg/kg(大鼠体重)，药液体积为0.4ml。正常组使用等体积食用油代替药液，自由饮食。模型组及用药组的动物饮水换为4％DSS水溶液，并连续7天自由饮用。实验过程中，各组动物每天称量体重，绘制体重曲线，并对炎症性肠炎发病程度(DAI)进行评定。实验第8天取材。

2观察指标

实验中，每天记录大鼠体重，并完成疾病活动指数(DAI)评分判定。炎症性肠炎发病强度根据DAI判定(由多人双盲评定完成)，由体重减轻、便血和大便形状三方面的评分组成。体重减轻评分根据如下：0分，没有降低；1分，相对原始体重减轻1-5％，2分，相对原始体重减轻6-10％；3分，相对原始体重减轻11-20％；4分，相对原始体重减轻大于20％。便血评分根据如下：0分，使用Hemoccult(Beckman Coulter)仪器无法检测到隐血；1分，隐血；2分，大便中肉眼可见血迹；3分，大便中肉眼可见血渍并黏连到肛门上；4分，整个肛门四周滴血。大便形状评分根据如下：0分，大便干结形态正常；1分，大便半成型但不粘附在肛门上；2分，稀便但是不粘附在肛门上；3分，稀便并且粘附在肛门上；4分，液体粪便。疾病活动指数为三项评分之和。典型照片留存。结直肠长度测量在取材当天完成，测量范围由盲肠末端至肛门。使用南京建成试剂盒检测血清中iNOS、MPO的含量，用武汉华美的ELISA试剂盒检测TNF-α、IL-1β、IL-10的含量，均严格按照试剂盒要求操作并计算。取固定于10％中性福尔马林的结肠组织进行脱水、石蜡包埋、切片、HE染色等程序后，在光学显微镜下观察各组结肠组织的病理学形态。

3实验结果

3.1大鼠体重变化

大鼠体重变化结果如表1所示，正常组大鼠一般情况良好，在实验过程中体重逐渐增加。而模型组大鼠在给予4％DSS造模后第2天开始体重增加变慢，造模后第4天体重开始降低，第5天开始，体重降低较为明显，具有显著性差异(P<0.05)。这与文献研究报道的DSS诱导结肠炎出现食欲不振、迅速消瘦的现象是一致的。各给药组与模型组相比，体重下降的情况改善明显(P<0.05或0.01)；与对照组1、2比较，实验组A、B、C组可以显著地改善体重下降情况(P<0.05或0.01)。

表1各组大鼠最终体重值比较

注：与正常组比较，^※p<0.05，^※※p<0.01；与模型组比较，^#p<0.05，^##p<0.01；与对照组1比较，^*p<0.05，^**p<0.01；与对照组2比较，^△p<0.05，^△△p<0.01。

3.2大鼠的疾病活动指数评分结果

通过DAI评分反映大鼠炎症性肠炎发病强度，观察发现模型组动物造模后前3天大鼠体征没有出现明显变化，未发现便血、体重减轻等症状，第4天开始出现隐血及体重变轻现象，随后便血随饮用DSS的时间延长而加重。其大便在造模后第3天开始出现大便成形但不干结，而随后逐渐加重至大便稀溏黏连肛门。因此，通过DAI评分进一步分析可见，模型组大鼠与正常组相比其DAI显著升高，而阳性药SASP以及各给药组对大鼠腹泻、便血、体重减轻有一定改善作用(P<0.05或0.01)，且与对照组1、2比较，实验组A、B、C组可以显著地降低大鼠的DAI得分(P<0.05或0.01)。造模后第8天各组大鼠的DAI评分结果如表2所示。

表2各组大鼠疾病活动指数评分结果

注：与正常组比较，^※p<0.05，^※※p<0.01；与模型组比较，^#p<0.05，^##p<0.01；与对照组1比较，^*p<0.05，^**p<0.01；与对照组2比较，^△p<0.05，^△△p<0.01。

3.3大鼠结肠长度测量结果

通过前期文献查阅已知结肠缩短、水肿、溃疡，是结肠炎显著的病理表现，从结肠大体情况观察，正常组的大鼠结肠肉眼可见较为正常，未见明显充血水肿等情况，而模型组小鼠结肠明显缩短，伴有不同程度的水肿，但肉眼未见明显溃疡现象。结果如表3所示，与对照组1、2比较，实验组A、B、C组动物结肠长度明显增长(P<0.05或0.01)。该结果提示Nodosin与苦木碱F的中药组合物协同增效的作用，能有效缓解DSS诱导的结肠炎中结肠长度缩短的现象。

表3各组大鼠结肠长度测量结果

注：与正常组比较，^※p<0.05，^※※p<0.01；与模型组比较，^#p<0.05，^##p<0.01；与对照组1比较，^*p<0.05，^**p<0.01；与对照组2比较，^△p<0.05，^△△p<0.01。

3.4组合物对DSS诱导结肠炎大鼠血清中炎症因子的影响

大量实验显示，肠粘膜结构受损主要由致病因素引起肠粘膜释放致炎因子而导致上皮细胞凋亡或死亡。大鼠血清相关炎症因子检测结果如表4所示，结果表明，模型组的大鼠血清中MPO、iNOS、TNF-α和IL-1β水平明显高于正常组(P<0.01)，抗炎因子IL-10显著降低(P<0.01)，表明模型动物体内发生了炎症过程，各类炎性因子释放增加。而经各给药组干预治疗后，炎症因子(MPO、iNOS、TNF-α、IL-1β)的表达均明显下降(P<0.05或0.01)，抗炎因子IL-10表达增加(P<0.05或0.01)，结果显示实验组A、B、C效果更好。实验结果提示，与对照组1、2比较，实验组A、B、C对DSS诱导的结肠炎大鼠具有更好的抗炎效果，Nodosin与苦木碱F的协同增效作用明显。

表4大鼠血清炎症因子含量测定结果

注：与正常组比较，^※p<0.05，^※※p<0.01；与模型组比较，^#p<0.05，^##p<0.01；与对照组1比较，^*p<0.05，^**p<0.01；与对照组2比较，^△p<0.05，^△△p<0.01。

3.5大鼠结肠病理学检查结果

各组大鼠结肠病理组织学观察结果如图1所示，可见DSS诱导的溃疡性结肠炎模型大鼠的结肠组织结构上明显异常，表现为黏膜上皮柱状细胞和杯状细胞大量坏死消失，黏膜结构被破坏；黏膜固有层中黏膜腺体明显缺失，黏膜下层水肿，细胞破裂坏死，腺体杯状细胞大部分消失，且表现为大量异常炎性细胞浸润，炎细胞最严重的可浸润肌层。实验中给予SASP或给药组治疗后，大鼠结肠肠粘膜的损伤有所改善，表现为维持黏膜上皮结构完整性，柱状细胞和杯状细胞坏死减少，且炎症细胞浸润程度明显降低。其中，实验组A组大鼠结肠改善程度最高，该组动物结肠主要表现为轻微炎症浸润，仅在黏膜上层，未达肌层，轻度水肿，伴有毛细血管增生，表明本中药组合物对于维持结肠炎大鼠的结肠黏膜完整性起到良好的作用，同时与对照组1、2比较，实验组A、B、C给药组具显著性差异，提示Nodosin与苦木碱F的协同增效作用明显。

附图说明

图1为各组大鼠结肠组织H&E染色图(100倍视野)(注：H&E染色100×视野，A-H依次为正常组模型组、阳性药物组、对照组1、对照组2、实验组A～C)。

具体实施方式

实施例1

(2)组方：Nodosin 4g、苦木碱F 6g。

(3)制备方法：

取Nodosin与苦木碱F，加入淀粉30g、糊精10g、蔗糖8g和适量的65％乙醇混合均匀以后，制粒，干燥得到颗粒，过筛整粒后加入微粉硅胶0.5g混合均匀，压制成普通片剂。

实施例2

(1)组方：Nodosin 5g、苦木碱F 5g。

(2)制备方法：

取Nodosin与苦木碱F，加入CMC-Na 24g、L-HPC 8g、PVP 25g、CMS-Na 5g和适量的65％乙醇制备软材，过筛网，60℃干燥得到颗粒，过筛整粒后，采用包装设备将其包装成颗粒剂。

实施例3

(1)组方：Nodosin 3g、苦木碱F 7g。

(2)制备方法：

取Nodosin与苦木碱F，加入蜂蜜60g、米糊50g、面糊30g和适量65％的乙醇制备软材，然后压制成丸剂。

Claims (3)

1.一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，该药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量百分比的原料组成：Nodosin 30%-60%，苦木碱F 40%-70%；其中，所述的Nodosin是从溪黄草中提取得到的。

2.根据权利要求1 所述的一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于，所述的原料的重量百分比是Nodosin 40%，苦木碱F 60%。

3.根据权利要求1或2所述的一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂、颗粒剂或丸剂。

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