CN108727403A - Nodosin衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Nodosin衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。一种结构通式如下所示的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐：

Description

Nodosin衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种Nodosin衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
溪黄草[Rabdosia Serra(Maxim.)Hara]系唇形科(Labiatae)香茶菜属(Isodon)植物，在民间，溪黄草作为草药被广泛使用，它全株入药，味苦性凉，具有清热利湿、退黄祛湿、凉血散瘀等功效，主要用于治疗急性黄疸型肝炎、急性胆囊炎、湿热痢疾、肠炎、跌打瘀肿和养生保健等，具有较好的药用价值。Nodosin是溪黄草中含量较多的二萜类化合物，是其中的活性成份。相关研究表明，Nodosin具有多种生物活性，如免疫活性、抗癌活性、抑菌作用、肝保护作用等。然而，Nodosin溶解度低，溶出速度也慢，口服不容易被吸收。研究还显示，Nodosin在体内吸收迅速，分布广，消除快，预示着Nodosin以原型在体内停留时间较短，发挥活性作用的时间也较短。通过结构修饰，可以改变化合物的理化特性，改变生物活性，有利于应用选择。Nodosin分子中有一个六元内酯环和一个α-亚甲基环五酮结构，为Nodosin的活性中心，结构不太稳定，剧烈的反应环境容易破坏其结构，有可能使它们活性减弱或消失。因此，关于此化合物的衍生物的研究较少。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种Nodosin衍生物及其制备方法，该Nodosin衍生物能够用于制备抗癌药物。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种结构式如下所示的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐：
本发明所述的Nodosin衍生物的制备方法，其特征在于：
Nodosin 6位羟基成酯修饰的具体步骤为：将Nodosin、二氯甲烷和三乙胺依次加入到反应容器中，将反应容器置于低温反应仪中于-5～5℃搅拌混合均匀，再滴加酸酐类化合物或酰氯类化合物的二氯甲烷溶液，滴完后于0℃～室温搅拌反应，反应完全后加水终止反应，用乙酸乙酯萃取3次，再依次用稀酸溶液洗，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析分离得到目标化合物15～19，所述酸酐类化合物为丁二酸酐、戊二酸酐或乙酸酐，所述酰氯类化合物为苯甲酰氯或肉桂酰氯；
Nodosin 6位羟基成醚修饰的具体步骤为：将Nodosin和醇类化合物依次加入到反应容器中，再加入浓盐酸，将反应容器置于磁力搅拌器上于室温搅拌反应，然后加乙酸乙酯萃取2次，再依次水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析分离得到目标化合物21～26，所述醇类化合物为甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、丙炔醇或环丙甲醇。
本发明所述的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
本发明所述的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐在制备抑制人肝癌细胞HepG2或/和人髓性白血病细胞K562增殖药物中的应用。
本发明以自然界来源丰富的Nodosin单体化合物为前体化合物，采用简单温和的合成条件，在保持原有活性中心前体下进行分子结构修饰，引入不同的基团，合成系列Nodosin衍生物，合成过程简单且容易控制，通过细胞毒活性测试表明该Nodosin衍生物具有较好的抗癌细胞活性。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Nodosin丁二酸单酯(15)的合成
将Nodosin 106.7mg(0.29mmol)，二氯甲烷5mL，三乙胺0.4mL(2.88mmol)，依次加入到100mL圆底烧瓶中，置于低温反应仪中搅拌，调节温度0℃左右，另取丁二酸酐117.2mg(1.17mmol)，用少量二氯甲烷溶解，将后者缓慢滴入前者，滴完后置于室温搅拌反应12h，加少量水终止反应，用乙酸乙酯20mL萃取2次，依次用稀酸溶液洗，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(氯仿:甲醇20:1)分离得到目标化合物，产率49.3％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C24H30O9[M+Na]+485.1793,found:485.1787；1H-NMR(400MHz,C5D5N,δ,ppm):6.44(1H,s,H-6α),6.02,5.44(2×1H,s,H2-17),5.70(1H,dd,J＝10.0,8.00,H1-1β),4.82(1H,m,H-11α),4.40and 4.25(2×1H,d,J＝10.0,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0,H-14β),2.12(1H,d,J＝10,H-9α),1.02and0.95(3H,s,Me-18,19),2.67,2.50(each 2H,m,H-2’3’)；13C-NMR(100MHz,C5D5N,δ,ppm):77.7(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),55.7(C-5),108.1(C-6),171.6(C-7),56.3(C-8),48.7(C-9),50.0(C-10),65.4(C-11),41.5(C-12),35.6(C-13),34.2(C-14),200.3(C-15),149.6(C-16),118.3(C-17),33.4(C-18),23.5(C-19),75.1(C-20),171.1(C1’),29.8(C-2’),29.1(C-3’),174.5(C4’)。
实施例2
Nodosin戊二酸单酯(16)的合成
将Nodosin 118.0mg(0.33mmol)，二氯甲烷5mL，三乙胺0.45mL(7.94mmol)，依次加入到100mL圆底烧瓶中，置于低温反应仪中搅拌，调节温度0℃左右，另取戊二酸酐148.8mg(1.30mmol)，用少量二氯甲烷溶解，将后者缓慢滴入前者，滴完后置于室温搅拌反应12h，加少量水终止反应，用乙酸乙酯20mL萃取2次，依次用稀酸溶液洗，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(氯仿:甲醇20:1)分离得到目标化合物，产率73.1％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C25H32O9[M+Na]+499.1950,found:499.1943；1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.44(1H,s,H-6α),6.02,5.44(2×1H,s,H2-17),5.70(1H,dd,J＝10.0,8.00,H1-1β),4.82(1H,m,H-11α),4.40and 4.25(2×1H,d,J＝10.0,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0,H-14β),2.12(1H,d,J＝10,H-9α),1.02and0.95(3H,s,Me-18,19)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):77.7(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),55.7(C-5),108.1(C-6),171.6(C-7),56.3(C-8),48.7(C-9),50.0(C-10),65.4(C-11),41.5(C-12),35.6(C-13),34.2(C-14),200.3(C-15),149.6(C-16),118.3(C-17),33.4(C-18),23.5(C-19),75.1(C-20),171.1(C1’),29.8(C-2’),29.1(C-3’),178.3(C5’)。
实施例3
6-乙酰基Nodosin(17)的合成
将Nodosin 138.4mg(0.38mmol)，二氯甲烷5mL，三乙胺0.45mL(7.94mmol)，依次加入到100mL圆底烧瓶中，置于低温反应仪中搅拌，调节温度0℃左右，另取乙酸酐0.4mL(4.23mmol)，用少量二氯甲烷溶解，将后者缓慢滴入前者，滴完后置于室温搅拌反应12h，加少量水终止反应，用乙酸乙酯25mL萃取2次，依次用稀酸溶液洗，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥、浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(二氯甲烷:丙酮20:1)分离得到目标化合物，产率15.0％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C22H28O7[M+Na]+427.1738,found:427.1729；1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.44(1H,s,H-6α),6.12,5.14(2×1H,s,H2-17),5.23(1H,dd,J＝10.0,8.00Hz,H1-1β),4.51(1H,m,H-11α),4.02and 3.91(2×1H,d,J＝10.0Hz,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0Hz,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0Hz,H-14β),2.12(1H,d,J＝10Hz,H-9α),1.02and 0.95(3H,s,Me-18,19),1.91(3H,s,OAc)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):76.5(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),55.7(C-5),108.1(C-6),171.6(C-7),56.3(C-8),48.7(C-9),50.0(C-10),66.6(C-11),41.5(C-12),35.6(C-13),34.2(C-14),200.3(C-15),149.6(C-16),118.3(C-17),33.4(C-18),23.5(C-19),74.1(C-20),170.9(OAc),21.1(OAc)。
实施例4
6-苯甲酰基Nodosin(18)的合成
将Nodosin 143.6mg(0.40mmol)，二氯甲烷5mL，三乙胺0.65mL(4.69mmol)，依次加入到100mL圆底烧瓶中，置于低温反应仪中搅拌，调节温度-5℃左右，另取苯甲酰氯0.27mL(2.35mmol)，用少量二氯甲烷溶解，将后者缓慢滴入前者，滴完后调节温度0℃搅拌反应4h，加少量水终止反应，用乙酸乙酯25mL萃取2次，依次用稀酸溶液洗，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯2:1)分离得到目标化合物，产率78.7％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C27H30O7[M+Na]+489.1884,found:489.1884；1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.44(1H,s,H-6α),6.12,5.14(2×1H,s,H2-17),5.23(1H,dd,J＝10.0,8.00Hz,H1-1β),4.51(1H,m,H-11α),4.02and 3.91(2×1H,d,J＝10.0Hz,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0Hz,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0Hz,H-14β),2.12(1H,d,J＝10.0Hz,H-9α),1.02and 0.95(3H,s,Me-18,19),7.80(2H,d,J＝8.0Hz,H-Phenyl),7.54(1H,t,J＝8.0Hz,H-Phenyl),7.80(2H,t,J＝8.0Hz,H-Phenyl)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):78.4(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),55.7(C-5),108.1(C-6),171.6(C-7),56.3(C-8),48.7(C-9),50.0(C-10),66.6(C-11),41.5(C-12),35.6(C-13),34.2(C-14),200.3(C-15),149.6(C-16),118.3(C-17),33.4(C-18),23.5(C-19),74.1(C-20),165.02(C-CO-phenyl),133.42(C’-phenyl),129.32(C2’,C-6’-Phenyl),128.40(C3’,C-5’-Phenyl),129.69(C-4’-phenyl)。
实施例5
6-肉桂酰基Nodosin(19)的合成
将Nodosin 142.6mg(0.39mmol)，二氯甲烷5mL，三乙胺0.55mL(3.98mmol)，依次加入到100mL圆底烧瓶中，置于低温反应仪中搅拌，调节温度-5℃左右，另取肉桂酰氯397.6mg(2.39mmol)，用少量二氯甲烷溶解，将后者缓慢滴入前者，滴完后调节温度0℃搅拌反应4h，加少量水终止反应，用乙酸乙酯25mL萃取2次，依次用稀酸溶液洗，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯2:1)分离得到目标化合物，产率15.5％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C29H32O7[M+Na]+515.2040,found:515.2036,1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.31(1H,s,H-6α),6.13,5.52(2×1H,s,H2-17),5.29(1H,dd,J＝10.0,8.00Hz,H1-1β),4.44(1H,m,H-11α),4.13and 4.09(2×1H,d,J＝10.0Hz,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0Hz,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0Hz,H-14β),2.12(1H,d,J＝10.0Hz,H-9α),1.14and 1.06(3H,s,Me-18,19),6.22(1H,J＝16Hz,H-1’),7.43-7.36(5H,H-phenyl)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):77.9(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),55.7(C-5),108.1(C-6),171.6(C-7),56.3(C-8),48.7(C-9),50.0(C-10),66.6(C-11),41.5(C-12),35.6(C-13),34.2(C-14),200.3(C-15),149.6(C-16),118.3(C-17),33.4(C-18),23.5(C-19),74.1(C-20),165.24(CO),146.9(C2’),145.4(C3’),134.8(C4’),128.9(C5’,C9’),128.3(C7’),128.0(C6’,C8’)。
实施例6
6-甲氧基Nodosin(21)的合成
将Nodosin 139.8mg(0.39mmol)，甲醇5mL，依次加入到100mL圆底烧瓶中，加少量浓盐酸，置于磁力搅拌器上，室温搅拌反应72h，加乙酸乙酯25mL萃取2次，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯2:1)分离得到目标化合物，产率30.0％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C21H28O6[M+Na]+399.1778,found:399.1781；1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.07,5.49(2×1H,s,H2-17),5.23(1H,dd,J＝10.0,8.00Hz,H1-1β),4.77(1H,s,H-6α),4.51(1H,m,H-11α),4.02and 3.91(2×1H,d,J＝10.0Hz,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0Hz,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0Hz,H-14β),2.12(1H,d,J＝10.0Hz,H-9α),1.02and 0.95(3H,s,Me-18,19),3.22(OCH3,s)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):78.4(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),55.7(C-5),108.1(C-6),171.6(C-7),56.3(C-8),48.7(C-9),50.0(C-10),66.6(C-11),41.5(C-12),35.6(C-13),34.2(C-14),200.3(C-15),149.6(C-16),118.3(C-17),33.4(C-18),23.5(C-19),74.1(C-20)。
实施例7
6-乙氧基Nodosin(22)的合成
将Nodosin 113.0mg(0.31mmol)，乙醇5mL，依次加入到100mL圆底烧瓶中，加少量浓盐酸，置于磁力搅拌器上，室温搅拌反应72h，加乙酸乙酯25mL萃取2次，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯2:1)分离得到目标化合物，产率44.7％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C22H30O6[M+Na]+413.1935,found:413.1938；1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.07,5.49(2×1H,s,H2-17),5.23(1H,dd,J＝10.0,8.00Hz,H1-1β),4.77(1H,s,H-6α),4.51(1H,m,H-11α),4.02and 3.91(2×1H,d,J＝10.0Hz,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0Hz,H-14β),2.12(1H,d,J＝10.0Hz,H-9α),1.02and 0.99(each 3H,s,Me-18,19),1.04(3H,t,J＝7.0Hz,O-Ethyl),3.63(2H,q,J＝7.0Hz,O-Ethyl)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):78.2(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),54.8(C-5),104.1(C-6),171.6(C-7),55.3(C-8),47.3(C-9),49.0(C-10),67.6(C-11),41.9(C-12),37.6(C-13),34.6(C-14),199.9(C-15),149.7(C-16),118.2(C-17),33.4(C-18),23.5(C-19),73.6(C-20),62.1(C-1’-Ethyl),15.3(C-1’-Ethyl)。
实施例8
6-异丙氧基Nodosin(23)的合成
将Nodosin 136.0mg(0.38mmol)，异丙醇5mL，依次加入到100mL圆底烧瓶中，加少量浓盐酸，置于磁力搅拌器上，室温搅拌反应72h，加乙酸乙酯25mL萃取2次，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯2:1)，得到目标化合物，产率38.4％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C23H32O6[M+Na]+427.2091,found:427.2098；1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.07,5.49(2×1H,s,H2-17),5.23(1H,dd,J＝10.0,8.00Hz,H1-1β),4.77(1H,s,H-6α),4.51(1H,m,H-11α),4.02and 3.91(2×1H,d,J＝10.0Hz,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0Hz,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0Hz,H-14β),2.12(1H,d,J＝10.0Hz,H-9α),1.02and 0.99(each 3H,s,Me-18,19),3.81(O-CH,q,J＝10.0Hz),1.05and0.98(each 3H,d,J＝12Hz)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):78.2(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),54.8(C-5),104.1(C-6),171.6(C-7),55.3(C-8),47.3(C-9),49.0(C-10),67.6(C-11),41.9(C-12),37.6(C-13),34.6(C-14),199.9(C-15),149.7(C-16),118.2(C-17),33.4(C-18),23.5(C-19),73.6(C-20),66.91(C-1-isopropyl),3.57,3.44(CH3-isopropyl)。
实施例9
6-苯甲氧基Nodosin(24)的合成
将Nodosin 124.2mg(0.34mmol)，苯甲醇3mL，依次加入到100mL圆底烧瓶中，加少量浓盐酸，置于磁力搅拌器上，室温搅拌反应72h，加乙酸乙酯25mL萃取2次，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(第一次：石油醚:乙酸乙酯20:1，第二次起：纯氯仿)分离得到目标化合物，产率96.6％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C27H32O6[M+Na]+475.2091,found:475.2096；1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.08,5.47(2×1H,s,H2-17),5.23(1H,dd,J＝10.0,8.00Hz,H1-1β),5.03(1H,s,H-6α),4.46(1H,m,H-11α),4.10and 3.97(2×1H,d,J＝10.0Hz,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0Hz,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0Hz,H-14β),2.12(1H,d,J＝10.0Hz,H-9α),1.02and 0.99(each 3H,s,Me-18,19),4.67and 4.29(2×1H,d,J＝8.0Hz,O-CH2-Phenyl),7.24(4H,m,phenyl),7.14(1H,m,H-Phenyl)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):78.2(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),54.8(C-5),104.1(C-6),171.6(C-7),55.3(C-8),47.3(C-9),49.0(C-10),66.8(C-11),41.9(C-12),37.6(C-13),34.6(C-14),199.9(C-15),149.7(C-16),118.2(C-17),33.4(C-18),23.5(C-19),74.1(C-20),68.5(O-CH2-Pheny),137.90(C1’-phenyl),128.32(C3’,C5’phenyl),127.89(C2’,C6’-phenyl),127.52(C4’-phenyl)。
实施例10
6-丙炔氧基Nodosin(25)的合成
将Nodosin 128.8mg(0.36mmol)，丙炔醇3mL，依次加入到100mL圆底烧瓶中，加少量浓盐酸，置于磁力搅拌器上，室温搅拌反应72h，加乙酸乙酯25mL萃取2次，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯2:1)分离得到目标化合物，产率65.7％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C23H28O6[M+Na]+423.1778,found:423.1777；1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.04and 5.48(2×1H,s,H2-17),5.23(1H,dd,J＝10.0,8.00Hz,H1-1β),4.77(1H,s,H-6α),4.55(1H,m,H-11α),4.02and 3.91(2×1H,d,J＝10.0Hz,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0Hz,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0Hz,H-14β),2.12(1H,d,J＝10.0Hz,H-9α),1.02and 0.99(each 3H,s,Me-18,19),4.07(2H,s,H-propynyl),2.24(1H,s,H-propynyl)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):78.4(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),54.8(C-5),105.6(C-6),171.6(C-7),55.3(C-8),47.3(C-9),49.0(C-10),66.0(C-11),41.9(C-12),37.6(C-13),34.6(C-14),199.9(C-15),149.6(C-16),118.4(C-17),33.4(C-18),23.3(C-19),73.6(C-20),66.5(C-1’-propynyl)。
实施例11
6-环丙甲氧基Nodosin(26)的合成
将Nodosin 132.0mg(0.36mmol)，环丙甲醇3mL，依次加入到100mL圆底烧瓶中，加少量浓盐酸，置于磁力搅拌器上，室温搅拌反应72h，加乙酸乙酯25mL萃取2次，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯2:1)分离得到目标化合物，产率88.1％。
HRMS-ESI(m/z):calcd for C24H32O6[M+Na]+439.2091,found:439.2099；1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.02and 5.47(2×1H,s,H2-17),5.27(1H,dd,J＝10.0,8.00Hz,H1-1β),4.88(1H,s,H-6α),4.57(1H,m,H-11α),3.97and 3.83(2×1H,d,J＝10.0Hz,H2-20),3.08(1H,dd,J＝10.0,4.0Hz,H-13β),2.86(1H,s,H-5β),2.40(1H,d,J＝12.0Hz,H-14β),2.12(1H,d,J＝10.0Hz,H-9α),1.02and 0.99(each 3H,s,Me-18,19).3.40(2H,H-1’)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):78.2(C-1),24.2(C-2),37.5(C-3),31.6(C-4),54.8(C-5),105.6(C-6),171.6(C-7),55.3(C-8),47.3(C-9),49.0(C-10),66.3(C-11),41.9(C-12),37.6(C-13),34.6(C-14),199.9(C-15),149.6(C-16),118.4(C-17),33.4(C-18),23.3(C-19),73.6(C-20),70.9(C-1’),10.64(C-2’)。
实施例12
Nodosin及其衍生物的抗癌细胞活性测定
实验设备与试剂：
仪器：高压灭菌锅：LDZX-50KBS，上海申安医疗器械厂；超低温冰箱：900SERIES，Thermo Scientific；全波长多功能读数仪(SpectraMax I3，美国MD公司)；CO2恒温培养箱：Labserv CO-150，Thermo Fisher Scientific；
试剂：DMEM高糖培养基(Hyclone公司)；胎牛血清(Gibco公司)；CCK8(cellcounting kit-8)(碧云天生物技术研究所)；96孔板(corning公司)；
细胞株：人肝癌HepG2，人髓性白血病细胞K562细胞株购于中国科学院上海细胞库，新乡医学院药学院实验室传代培养，采用含10wt％胎牛血清的DMEM高糖培养基，37℃、体积分数为5％CO2条件下常规培养。
实验方法：
CCK8检测细胞增殖抑制率，取对数生长期的HepG2、K562细胞，加0.25wt％胰酶制成细胞悬液，细胞浓度3×104/mL，接种于96孔板，每孔100μL，空白孔加100μL DMEM高糖培养基,置于37℃、体积分数为5％CO2培养箱培养24h，实验组更换新的含不同浓度被测样品的培养基，每个浓度4个复孔，对照组则换含等体积溶剂的培养基，继续培养48h，每孔加入CCK8 10μl继续培养1h，酶标仪450nm波长下检测各孔吸光度A值，按下列公式计算抑制率：细胞增殖抑制率＝[1-(A给药组-A空白孔)/(A阴性对照组-A空白孔)]×100﹪,并计算半数抑制浓度(IC50)。
实验结果：
CCK8检测HepG2、K562细胞增殖抑制率，计算各化合物对HepG2、K562半数抑制浓度(IC50)，结果见表1。
表1 Nodosin及其衍生物对HepG2、K562半数抑制浓度(IC50)
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都要求落入本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种结构式如下所示的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐：
2.一种权利要求1所述的Nodosin衍生物的制备方法，其特征在于：
Nodosin 6位羟基成酯修饰的具体步骤为：将Nodosin、二氯甲烷和三乙胺依次加入到反应容器中，将反应容器置于低温反应仪中于-5～5℃搅拌混合均匀，再滴加酸酐类化合物或酰氯类化合物的二氯甲烷溶液，滴完后于0℃～室温搅拌反应，反应完全后加水终止反应，用乙酸乙酯萃取3次，再依次用稀酸溶液洗，水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析分离得到目标化合物15～19，所述酸酐类化合物为丁二酸酐、戊二酸酐或乙酸酐，所述酰氯类化合物为苯甲酰氯或肉桂酰氯；
Nodosin 6位羟基成醚修饰的具体步骤为：将Nodosin和醇类化合物依次加入到反应容器中，再加入浓盐酸，将反应容器置于磁力搅拌器上于室温搅拌反应，然后加乙酸乙酯萃取2次，再依次水洗，分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，将粗品硅胶柱层析分离得到目标化合物21～26，所述醇类化合物为甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、丙炔醇或环丙甲醇。
3.权利要求1所述的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
4.权利要求1所述的Nodosin衍生物及其药学上可接受的盐在制备抑制人肝癌细胞HepG2或/和人髓性白血病细胞K562增殖药物中的应用。
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