CN111529485A - 一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法，所述的方法包括如下步骤：（1）称量：称取处方量的原辅料，备用；（2）配液：包括浓配、超滤、稀配定容、微孔滤膜过滤；（3）灌封；（4）灭菌：121℃条件下灭菌15分钟；（7）灯检、包装。采用本发明方法制备左乙拉西坦注射用浓溶液，操作简便、制得的成品中主药浓度高、杂质含量低。
Description
技术领域
本发明涉及一种溶液型医药配置品，尤其涉及一种抗癫痫药物的制备方法。
背景技术
左乙拉西坦（英文名Levetiracetam），别名乐凡替拉西坦、利维西坦、左旋乙拉西坦，分子式为C8H14N2O2，分子量为170.20900，CAS登记号为102767-28-2，结构式如下：
体外、体内试验表明，左乙拉西坦能抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦作为抗癫痫药，临床上主要用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。
现有技术中，左乙拉西坦有多种剂型，包括片剂、口服溶液、注射用浓溶液等。注射液在临床应用时以液体状态直接注射入人体的组织、血管或器官内，吸收快，作用迅速；并且因注射剂不经胃肠道，故不受消化系统及食物的影响，剂量准确，作用可靠。因为直接注射到人体，注射液除了应满足其它制剂的一般要求外，还必须符合无菌、无热源、使用安全等特殊要求。中国专利文献CN108578360A披露了一种左乙拉西坦注射液的制备方法，即：按处方量称取左乙拉西坦及其它辅料，加入针用活性碳和硅藻土为吸附剂，滤过，经微孔滤膜过滤，经121℃热压灭菌 15min，即得。采用吸附剂虽然可以去除热源，但同时也可能吸附活性成分导致药物含量下降；另外吸附剂并没有选择性吸附杂质的作用；最为关键的是，吸附剂作为外加的加工助剂，其本身亦可能成为制剂杂质的来源。
杂质是药物制剂中需严格控制的一类物质，它们往往会严重影响到药物的安全、有效性。制剂中的杂质可能由原辅料带入，也有可能是在制造过程中生成。现有技术中，左乙拉西坦原料药中可能出现的已知杂质有左乙拉西坦酸（EP-A）、左乙拉西坦杂质A、左乙拉西坦杂质B、右乙拉西坦等。
综上，如何保证左乙拉西坦注射用浓溶液中主成分的含量并控制杂质是亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备左乙拉西坦注射用浓溶液的方法，采用该方法制备左乙拉西坦注射用浓溶液，操作简便、制得的成品中主药浓度高、杂质含量低。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
每5mL所述左乙拉西坦注射用浓溶液中含有500mg左乙拉西坦、45mg氯化钠、8.2mg醋酸钠、0.70-2.1µL醋酸、余量为注射用水；其特征在于，所述的制备方法由下列步骤组成：
（1）称量：称取处方量的原辅料，备用；
（2）配液：包括如下步骤，
浓配：取处方量的左乙拉西坦，置不锈钢桶中，加入注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的氯化钠、醋酸钠，搅拌溶解，加入注射用水至溶液体积达到理论配置量的75-85%，搅拌均匀，得浓配液；
超滤：将药液通过超滤膜输送到稀配罐中；
稀配定容：加入注射用水至理论配制量，搅拌均匀，加入醋酸调节药液pH至5.3-5.7，搅拌均匀，得稀配液；
微孔滤膜过滤；将稀配液通过微孔滤膜过滤；
（3）灌封；
（4）灭菌：121℃条件下灭菌15分钟；
（7）灯检、包装，即得。
优选的，所述超滤膜的截留分子量为10kD。
优选的，所述微孔滤膜的孔径为0.22µm。
优选的，所述超滤膜、微孔滤膜的材质为PES。
优选的，所述通过超滤膜的药液的温度为25-40℃。
优选的，所述浓配与超滤步骤之间还包括电化学处理步骤，所述电化学处理的方法为：将浓配液置入不分开电解槽中，插入铂-铂双电级，温度升至50-60℃，打开恒电位仪调节设定恒电流35mA,连续电解25-35min。
本发明的有益技术效果主要体现在如下几个方面：
1.本发明方法易于大生产操作。
2.相较于活性炭吸附工艺，本发明制得的左乙拉西坦注射用浓溶液的主成分含量高。
3.本发明制得的左乙拉西坦注射用浓溶液杂质含量低。
4.采用本发明制备左乙拉西坦注射用浓溶液，其卫生学指标符合临床使用要求。
本发明的技术效果可以通过下列试验进行证明。
试验例1 左乙拉西坦注射用浓溶液的含量测定
1 材料与方法
1.1 材料
本发明左乙拉西坦注射用浓溶液 按实施例自制。
对比左乙拉西坦注射用浓溶液（标为“对比1”） 按对比例1自制。
其余分析试剂均为色谱纯级别。
1.2 含量测定方法
照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：以1.0g/L的无水磷酸氢二钾水溶液（用磷酸调节pH值至6.0）-乙腈（94:6）为流动相；检测波长205nm。取左乙拉西坦酸对照品与左乙拉西坦对照品各适量，加水-乙腈（94:6）溶解并稀释制成每1mL中各约含0.1mg的混合溶液，作为系统适用性溶液。精密量取10µL,注入液相色谱仪，记录色谱图。左乙拉西坦峰酸与左乙拉西坦峰的分离度应不低于10，左乙拉西坦的拖尾因子应不大于2.0。对照品溶液连续进样5次，左乙拉西坦峰面积的相对标准偏差应不大于1.5%。
测定法 精密量取样品适量，加水-乙腈（94:6）定量稀释制成1mL中约左乙拉西坦0.1mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取10µL，注入色谱仪，记录色谱图；另取左乙拉西坦对照品适量，精密称定，加水-乙腈（94:6）定量稀释制成1mL中约左乙拉西坦0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
2 结果
含量测定结果见表1，结果表明，相较于采用吸附剂工艺的传统方法，本发明工艺能提高注射浓溶液中主药的含量。
表1 注射液中左乙拉西坦的含量
试验例2电化学处理工艺对制剂中杂质含量的影响
1 材料与方法
1.1 材料
采用电化学处理工艺制备的左乙拉西坦注射用浓溶液（标为“实施例3”） 按实施例3自制。
未采用电化学处理工艺制备的左乙拉西坦注射用浓溶液（标为“实施例4”）， 按实施例4自制。
其余分析试剂均为色谱纯级别。
1.2 杂质含量测定方法
照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定。
测定法 取样品适量，加水-乙腈（94:6）定量稀释制成1mL中约左乙拉西坦5mg的溶液，作为供试品溶液；另取乙拉西坦对照品与左乙拉西坦酸对照品各适量，加水-乙腈（94:6）溶解并定量稀释制成每1mL中分别约含5µg和15µg的混合溶液，作为对照品溶液；取左乙拉西坦对照品适量，精密称定，加水-乙腈（94:6）定量稀释制成1mL中约含左乙拉西坦0.1µg的溶液，作为灵敏度溶液。照试验例1含量测定方法的色谱条件，精密量取对照品溶液10µL,注入液相色谱仪，连续进样5次，左乙拉西坦酸峰与左乙拉西坦峰的分离度应不低于10，左乙拉西坦峰面积的相对标准偏差应不大于2.0%；精密量取灵敏度溶液10µL注入液相色谱仪，左乙拉西坦峰的信噪比应不低于10。
精密量取供试品溶液10µL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液中如有杂质峰，扣除相对主峰保留时间0.3之前的溶剂、辅料峰，用峰面积归一化法计算主峰和各杂质峰的相对百分比含量。
2 结果
含量测定结果见表2和图1、2。结果显示，实施例3制剂中左乙拉西坦含量为98.053%，总杂质含量为1.947%；而实施例4制剂中左乙拉西坦含量为97.232%，总杂质含量为2.768%。结果表明，采用电化学工艺处理左乙拉西坦溶液可以明显降低制剂中的杂质含量，提示干预溶液中离子运动的轨迹有利于促进杂质向左乙拉西坦的反向转化，其具体反应原理尚不明确。
附图说明
图1注射液（采用电化学处理工艺）中杂质含量测定的色谱图
图2注射液（未采用电化学处理工艺）中杂质含量测定的色谱图
具体实施方式
附图仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制。
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1 左乙拉西坦注射用浓溶液的制备
制剂处方： 500mg左乙拉西坦、45mg氯化钠、8.2mg醋酸钠、0.70-2.1µL醋酸，用注射用水配至5mL。
制法：
（1）称量：称取处方量的原辅料，备用；
（2）配液：包括如下步骤，
浓配：取处方量的左乙拉西坦，置不锈钢桶中，加入注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的氯化钠、醋酸钠，搅拌溶解，加入注射用水至溶液体积达到理论配置量的75%，搅拌均匀，得浓配液；
电化学处理：将浓配液置入不分开电解槽中，插入铂-铂双电级，温度升至50-60℃，打开恒电位仪调节设定恒电流35mA,连续电解25min；
超滤：将药液温度降至25℃，通过超滤膜（PES，截留分子量为10kD）输送到稀配罐中；
稀配定容：加入注射用水至理论配制量，搅拌均匀，加入醋酸调节药液pH至5.3-5.7，搅拌均匀，得稀配液；
微孔滤膜过滤；将稀配液通过微孔滤膜（PES，孔径为0.22µm）过滤；
（3）灌封；
（4）灭菌：121℃条件下灭菌15分钟；
（7）灯检、包装，即得。
质量检验：
细菌内毒素 取本品，依法检查（中国药典2015版四部通则1143），每1mL中含内毒素的量小于3.7EU。
无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，以金黄色葡萄菌为阳性对照菌，依法检查（中国药典2015版通则1101无菌检查法），符合规定。
含量测定 见试验例1。
实施例2 左乙拉西坦注射用浓溶液的制备
制剂处方： 同实施例1。
制法：
（1）称量：称取处方量的原辅料，备用；
（2）配液：包括如下步骤，
浓配：取处方量的左乙拉西坦，置不锈钢桶中，加入注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的氯化钠、醋酸钠，搅拌溶解，加入注射用水至溶液体积达到理论配置量的85%，搅拌均匀，得浓配液；
电化学处理：将浓配液置入不分开电解槽中，插入铂-铂双电级，温度升至50-60℃，打开恒电位仪调节设定恒电流35mA,连续电解35min；
超滤：将药液温度降至40℃，通过超滤膜（PES，截留分子量为10kD）输送到稀配罐中；
稀配定容：加入注射用水至理论配制量，搅拌均匀，加入醋酸调节药液pH至5.3-5.7，搅拌均匀，得稀配液；
微孔滤膜过滤；将稀配液通过微孔滤膜（PES，孔径为0.22µm）过滤；
（3）灌封；
（4）灭菌：121℃条件下灭菌15分钟；
（7）灯检、包装，即得。
质量检验：
细菌内毒素 取本品，依法检查（中国药典2015版四部通则1143），每1mL中含内毒素的量小于3.7EU。
无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，以金黄色葡萄菌为阳性对照菌，依法检查（中国药典2015版通则1101无菌检查法），符合规定。
含量测定 见试验例1。
实施例3 左乙拉西坦注射用浓溶液的制备
制剂处方： 同实施例1。
制法：
（1）称量：称取处方量的原辅料，备用；
（2）配液：包括如下步骤，
浓配：取处方量的左乙拉西坦，置不锈钢桶中，加入注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的氯化钠、醋酸钠，搅拌溶解，加入注射用水至溶液体积达到理论配置量的80%，搅拌均匀，得浓配液；
电化学处理：将浓配液置入不分开电解槽中，插入铂-铂双电级，温度升至50-60℃，打开恒电位仪调节设定恒电流35mA,连续电解30min；
超滤：将药液温度降至30℃，通过超滤膜（PES，截留分子量为10kD）输送到稀配罐中；
稀配定容：加入注射用水至理论配制量，搅拌均匀，加入醋酸调节药液pH至5.3-5.7，搅拌均匀，得稀配液；
微孔滤膜过滤；将稀配液通过微孔滤膜（PES，孔径为0.22µm）过滤；
（3）灌封；
（4）灭菌：121℃条件下灭菌15分钟；
（7）灯检、包装，即得。
质量检验：
细菌内毒素 取本品，依法检查（中国药典2015版四部通则1143），每1mL中含内毒素的量小于3.7EU。
无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，以金黄色葡萄菌为阳性对照菌，依法检查（中国药典2015版通则1101无菌检查法），符合规定。
含量测定 见试验例1。
实施例4 左乙拉西坦注射用浓溶液的制备
制剂处方： 同实施例3，且所有原辅料与实施例3均属同一批次。
制法：
除不含电化学处理步骤外，余同实施例3。
质量检验：
细菌内毒素 取本品，依法检查（中国药典2015版四部通则1143），每1mL中含内毒素的量小于3.7EU。
无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，以金黄色葡萄菌为阳性对照菌，依法检查（中国药典2015版通则1101无菌检查法），符合规定。
含量测定 见试验例1。
对比例1对比左乙拉西坦注射用浓溶液-1的制备
制剂处方： 同实施例3，且所有原辅料与实施例3均属同一批次。
制法：
取70％量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取左乙拉西坦、醋酸钠、氯化钠加入到注射用水中，搅拌30min溶解并混合均匀，加醋酸调节pH值至5.0～6.5之间，加入针用活性碳和硅藻土为吸附剂，保持水温60℃～70℃，搅拌时间5～20min，趁热过滤脱碳，放冷至室温，测定溶液含量及pH值，根据测定结果加注射用水至全量，混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，中间体测定合格后将滤液分装于安瓿中，经121℃热压灭菌 15min，即得。
质量检验：
含量测定 见试验例1。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明技术方案而作的举例，并非对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法，每5mL所述左乙拉西坦注射用浓溶液中含有500mg左乙拉西坦、45mg氯化钠、8.2mg醋酸钠、0.70-2.1µL醋酸、余量为注射用水；其特征在于，所述的制备方法由下列步骤组成：
（1）称量：称取处方量的原辅料，备用；
（2）配液：包括如下步骤，
浓配：取处方量的左乙拉西坦，置不锈钢桶中，加入注射用水搅拌溶解，然后加入处方量的氯化钠、醋酸钠，搅拌溶解，加入注射用水至溶液体积达到理论配置量的75-85%，搅拌均匀，得浓配液；
超滤：将药液通过超滤膜输送到稀配罐中；
稀配定容：加入注射用水至理论配制量，搅拌均匀，加入醋酸调节药液pH至5.3-5.7，搅拌均匀，得稀配液；
微孔滤膜过滤；将稀配液通过微孔滤膜过滤；
（3）灌封；
（4）灭菌：121℃条件下灭菌15分钟；
（7）灯检、包装，即得。
2.根据权利要求1所述一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法，其特征在于，所述超滤膜的截留分子量为10kD。
3.根据权利要求2所述一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法，其特征在于，所述微孔滤膜的孔径为0.22µm。
4.根据权利要求3所述一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法，其特征在于，所述超滤膜、微孔滤膜的材质为PES。
5.根据权利要求4所述一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法，其特征在于，所述通过超滤膜的药液的温度为25-40℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法，其特征在于，所述浓配与超滤步骤之间还包括电化学处理步骤，所述电化学处理的方法为：将浓配液置入不分开电解槽中，插入铂-铂双电级，温度升至50-60℃，打开恒电位仪调节设定恒电流35mA,连续电解25-35min。
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