CN111499636B - 用于trail诱导的药效团 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于TRAIL诱导的药效团。公开了具有在巨噬细胞中诱导TRAIL基因表达之活性的咪唑啉并嘧啶酮化合物。还公开了用于治疗多种癌症的方法，其包括施用有效量的具有本文中式I结构的咪唑啉并嘧啶酮。在多个实施方案中，本发明涉及化合物和包含有效量的能够在能够表达TRAIL基因的细胞中诱导所述TRAIL基因表达以产生细胞因子TRAIL之化合物的药物组合物。

Description

用于TRAIL诱导的药效团
本申请是申请号为201580021658.3的中国专利申请的分案申请，原申请是2015年3月30日提交的PCT国际申请PCT/US2015/023362于2016年10月31日进入中国国家阶段的申请。
对相关申请的交叉引用
本申请要求2014年3月31日提交的美国临时申请序列号61/972,689的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
政府支持声明
本发明是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的HHSN27200700038C、AI077644、AI079436和AI094348下的政府支持下进行的。美国政府对本发明享有某些权利。
技术领域
本发明涉及用于TRAIL诱导的药效团。
背景技术
癌症免疫监视依赖于免疫系统的多种效应器功能，其可以改善(modify)诱导的和自发的癌变二者。TRAIL是关键性地参与该过程的免疫监视细胞因子，这是由于其相对于正常细胞选择性地在癌细胞中诱导凋亡的能力(S.R.Wiley，K.Schooley，P.J.Smolak，W.S.Din，C.P.Huang，J.K.Nicholl，G.R.Sutherland，T.D.Smith，C.Rauch，C.A.Smith，Immunity 1995，3，673-682；A.Ashkenazi，V.M.Dixit，Science 1998；H.Walczak，R.E.Miller，K.Ariail，B.Gliniak，T.S.Griffith，M.Kubin，W.Chin，J.Jones，A.Woodward，T.Le，等，Nat.Med.1999，5，157-163；和A.Ashkenazi，R.C.Pai，S.Fong，S.Leung，D.A.Lawrence，S.A.Marsters，C.Blackie，L.Chang，A.E.McMurtrey，A.Hebert，等，J.Clin.Invest.1999，104，155-162)。TRAIL基因表达于多种组织和细胞中(S.R.Wiley，K.Schooley，P.J.Smolak，W.S.Din，C.P.Huang，J.K.Nicholl，G.R.Sutherland，T.D.Smith，C.Rauch，C.A.Smith，Immunity 1995，3，673-682)；包括树突状细胞，自然杀伤(naturalkiller，NK)细胞和单核细胞/巨噬细胞(M.J.Smyth，K.Takeda，Y.Hayakawa，J.J.Peschon，M.R.M.van den Brink，H.Yagita，Immunity 2003，18，1-6.)。其基因表达在数种转录调节物(例如转录因子NF-κB和p53)的控制之下(K.Kuribayashi，G.Krigsfeld，W.Wang，J.Xu，P.A.Mayes，D.T.Dicker，G.S.Wu，W.S.EI-Deiry，Cancer Biol.Ther.2008，7，2034-2038.)。通过中和抗体降低TRAIL表达和在缺少TRAIL基因的小鼠中消除TRAIL表达导致致癌物诱导的纤维肉瘤、肉瘤和淋巴瘤的发生；尤其是在p53缺陷小鼠中(E.Cretney，K.Takeda，H.Yagita，M.Glaccum，J.J.Peschon，M.J.Smyth，J.Immunol.2002；和K.Takeda，M.J.Smyth，E.Cretney，Y.Hayakawa，N.Kayagaki，H.Yagita，K.Okumura，J.Exp.Med.2002，195，161-169)。这些数据也与免疫细胞中TRAIL表达的变化与癌细胞中的TRAIL抗性相关的观察结果一致(N.S.M.Azahri，M.M.Kavurma，Cell.Mol.Life Sci.2013，70，3617-3629)。因此，免疫细胞中TRAIL之产生的效应物具有临床相关性(M.J.Smyth，K.Takeda，Y.Hayakawa，J.J.Peschon，M.R.M.van den Brink，H.Yagita，Immunity 2003，18，1-6.)并且也可以用作实现用于研究免疫监视信号转导系统之模型系统的方式。
发明内容
在多个实施方案中，本发明涉及化合物和包含有效量的能够在能够表达TRAIL基因的细胞中诱导TRAIL基因表达以产生细胞因子TRAIL之化合物的药物组合物。相对于正常细胞，TRAIL(细胞因子)可选择性地在癌细胞中诱导凋亡。因此，本公开内容提供了有效地用于治疗多种癌症的化合物和药物。不受理论的约束，所公开的化合物和药物组合物诱导TRAIL的表达。
在多个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐
Figure BDA0002412814910000021
其中
Cyc是包含至少一个氮原子的单个5至8元杂环，其中式Ar1-CR2-的基团与所述氮原子键合；
Ar1和Ar2各自独立地选自独立地以0、1或2个J基团取代的芳基；
每个独立选择的R是H或是(C1-C6)烷基；
J为(C1-C6)烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)环烷基(C1-C6)烷基或卤素。
本公开内容提供了包含选自以下化合物的药物组合物：
Figure BDA0002412814910000031
在多个实施方案中，用于诱导TRAIL的化合物是化合物2或其要学上可接受的盐
Figure BDA0002412814910000032
化合物2的IUPAC名称为7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1，2，6，7，8，9-六氢咪唑并[1，2-a]吡啶并[3，4-e]嘧啶-5(4H)-酮。
本公开内容提供了用于治疗多种癌症的方法，其包括向患者施用有效量的式(I)化合物，例如化合物2。用于治疗广谱哺乳动物癌症的方法，其中待治疗的广谱哺乳动物癌症选自：卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃肠癌、头颈癌、子宫颈癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤(melanoma)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)、骨髓瘤、神经母细胞源性CNS肿瘤(neuroblastic-derived CNS tumor)、单核细胞白血病(monocytic leukemia)、B细胞源性白血病(B-cell derived leukemia)、T细胞源性白血病(T-cell derived leukemia)、B细胞源性淋巴瘤(B-cell derived lymphoma)、T细胞源性淋巴瘤(T-cell derivedlymphoma)和肥大细胞源性肿瘤(mast cell derived tumor)，及其组合。
附图说明
图1示出a)在用指定剂量的线型异构体(linear isomer)(1)或角型异构体(angular isomer)2处理48小时的RAW细胞中诱导TRAIL mRNA；b)诱导对5μM化合物1和化合物2的TRAIL mRNA诱导指定的时间。c)对角型(2)和(9)的剂量依赖性响应。化合物2a是从NCI库(NCI repository)获得的样品，化合物2b是本文中合成的化合物；两者都显示为结构2的化合物。
图2示出了对TRAIL表达无活性的化合物1和有活性的化合物2的咪唑啉并嘧啶酮(imidazolinopyrimidanone)结构的比较。通过X射线晶体学分析证实每种的结构。
图3示出了构造异构体化合物9的结构。
图4示出了化合物1和化合物2的比较结构。
图5示出了对于化合物2获得的X射线晶体结构。
图6示出了对于化合物9获得的X射线晶体结构。
图7示出了比较20mM浓度的包括化合物2(HIPPO)和本文中的化合物A至R的多种化合物的活性的细胞生存力测定。
具体实施方式
本公开内容提供了式(I)化合物或其可药用盐
Figure BDA0002412814910000041
其中
Cyc是包含一个氮原子的5至8元单环杂环，其中式Ar1-CR2-的基团与所述环氮原子键合；
Ar1和Ar2各自独立地是以0、1或2个J基团取代的芳基；
R独立地是H或(C1-C6)烷基；
J独立地是(C1-C6)烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)环烷基(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)卤代烷基。
优选地，式(I)化合物是在亚类(subgenus)式(IA)范围内的化合物或其可药用盐
Figure BDA0002412814910000051
更具体地，式(IA)化合物是这样的化合物或其可药用盐，其中Ar1和Ar2各自是以0、1或2个J基团取代的苯基；并且
R在每次出现时独立地是H或(C1-C6)烷基。
优选地，式(I)化合物是化合物2或其可药用盐
Figure BDA0002412814910000052
在多个实施方案中，本发明提供了不是化合物2的式(I)化合物。
本公开内容还提供了用于治疗多种癌症的方法，其包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐
Figure BDA0002412814910000053
其中
Cyc是包含一个氮原子的5至8元单环杂环，其中式Ar1-CR2-的基团与所述氮原子键合；
Ar1和Ar2是以0、1或2个J基团取代的芳基；
R独立地是H或(C1-C6)烷基；
J独立地是(C1-C6)烷基、(C3-C9)环烷基、(C3-C9)环烷基(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)卤代烷基。
优选地，所述化合物是选自式(IA)亚类的化合物或其可药用盐
Figure BDA0002412814910000061
更优选地，在式(IA)化合物中，Ar1和Ar2是以0、1或2个J基团取代的苯基。
最优选地，式(I)化合物是化合物2
Figure BDA0002412814910000062
在多个实施方案中，本发明提供了用于以式(I)化合物治疗多种癌症的方法，其中式(I)化合物不是化合物2。
所述方法可用于治疗广谱哺乳动物癌症，其中待治疗的广谱哺乳动物癌症选自：卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃肠癌、头颈癌、子宫颈癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、神经母细胞源性CNS肿瘤、单核细胞白血病、B细胞源性白血病、T细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、T细胞源性淋巴瘤和肥大细胞源性肿瘤，及其组合。
另一种咪唑啉并嘧啶酮(本文中称为化合物1)公开于2012年11月1日公布的美国专利申请20120276088中。该专利申请公开了线型化合物1，其用于本文中的比较目的。我们从4-氯烟酸以四个步骤合成化合物1(方案1)。
方案1
Figure BDA0002412814910000071
化合物1的合成：(a)SOCl2，90℃，1小时，之后2-甲硫基咪唑啉氢碘酸盐、Et3N、CH2Cl2，0℃至室温(rt)，19小时，96％；(b)2-甲基苄胺、K3PO4、N，N-二甲基乙酰胺，回流，1小时，79％；(c)45 psi H2(g)、PtO2、MeOH/TFA，rt，5小时，80％；(d)苯甲醛、Na(OAc)3BH、AcOH、CH2Cl2，rt，4小时，87％。
简言之，使活化的羧酸酰化，随后进行双置换反应，且随后进行氢化和还原胺化，得到总产率为52％的化合物1。化合物1的这种结构通过质谱、核磁共振(nuclear magneticresonance，NMR)波谱和X射线晶体学分析(见实施例部分)来确认。
通过对鼠巨噬细胞细胞系RAW 264.7中TRAIL mRNA表达的RT-PCR分析来测量化合物1的生物活性。甚至在高达10μM的剂量(图1的a)或长时间暴露(图1的b)下，也没有观察到TRAIL mRNA表达相对于对照的变化。如图1所示，化合物2a(获自NCI)显示出期望的TRAIL生物活性，如合成的化合物2b所显示的，但合成的化合物1没有。因此，在本领域中有需要产生生物上有活性的咪唑啉并嘧啶酮，其是更为角型的活性式(I)化合物，且特别是化合物2。
化合物2以三个步骤制备，产率82％(方案2)。得到本文中称为化合物2b的合成产物，且其结构证实为2。
方案2
Figure BDA0002412814910000081
化合物2的合成：(a)氯甲酸甲酯、Et3N、CH2Cl2，0℃至rt，44小时，97％；(b)2-甲基苄胺、MeOH、AcOH，回流，45小时，87％；(c)NaOMe、MeOH，回流，18小时，97％。
胍7和1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸酯盐酸盐(8)的混合物在回流的甲醇和甲醇钠中几乎仅得到2b；在该反应的后处理(work-up)之后通过1H NMR检测到痕量的1，但通过随后的纯化除去。我们通过考虑7的咪唑啉基氮相对于7的苄基氮具有统计学和空间优势来合理解释该结果。氮在8的酮羰基上的初始进攻提供氨基甲醇(aminocarbinol)中间体，其经历分子内环合(cyclocondensation)以提供合成的样品2b。其结构2通过质谱和NMR波谱证实。
作为合成样品2b获得的化合物2能够诱导TRAIL mRNA表达，如库化合物2a那样(图1的c)。
因此，角型化合物2(本发明人在本文中示出其为有活性的TRAIL诱导因子)具有以下结构
Figure BDA0002412814910000091
化合物1(似乎不具有活性)具有以下结构
Figure BDA0002412814910000092
且异构线型化合物具有结构9
Figure BDA0002412814910000093
在这三种化合物中，仅化合物2表现出期望的TRAIL生物活性。
在图中提供了如实施例部分中所述的X射线晶体结构。
这些发现提供了构效关系，其中三环核心的角型融合(angular fusion)对于在巨噬细胞中诱导TRAIL的药效团是必需的。
我们的化合物2三步合成开始于制备氨基甲酸酯6(T.Smejkal，D.Gribkov，J.Geier，M.Keller，B.Breit，Chemistry 2010，16，2470-2478)并将其转化为胍7(W.K.Fang，P.X.Nguyen，K.Chow，T.M.Heidelbaugh，D.G.Gomez，M.E.Garst，S.C.Sinha，Allergan Inc.，USA，2011)。如果1，1-二胺是不对称的，则产物的异构体混合物是可能的(见：J.V.Greenhill，M.J.Ismail，P.N.Edwards，P.J.Taylor，J Chem Soc Perk T 2 1985，1255-1264；C.Romano，E.Delacuesta，C.Avendano，F.Florencio，J.Sainzaparicio，Tetrahedron 1988，44，7185-7192；F.Esser，K.H.Pook，A.Carpy，Synthesis-Stuttgart1990，72-78)。胍7和1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸酯盐酸盐在回流甲醇中的混合物(在NaOMe的辅助下)几乎唯一地得到化合物2；在该反应的后处理之后，通过1H NMR检测到痕量的化合物1。我们通过考虑7的咪唑啉基氮相对于7的苄基氮具有统计学和空间优势来合理解释该结果。氮在酮羰基上的初始进攻提供氨基甲醇中间体，其经历分子内环合以提供2。
β-酮酯与2-氨基-2-
Figure BDA0002412814910000101
唑啉(一种不对称的1，1-二胺)的由K2CO3介导的反应提供了线型和角型产物的混合物(I.Forfar，C.Jarry，M.Laguerre，J.M.Leger，I.Pianet，Tetrahedron 1999，55，12819-12828)。作者积累了经验和理论证据以支持“内环氮原子是最亲核的，并攻击双亲电子性的最亲电碳。环外氮原子和第二亲电中心之间的环闭合完成了双环杂环合成。”的见解。这与我们自己通过类似策略在合成7中的观察结果一致。
为了重复本发明合成的显着特征，通过在回流甲醇中使用甲醇钠(M.F.Koehler，P.Bergeron，E.Blackwood，K.K.Bowman，Y.H.Chen，G.Deshmukh，X.Ding，J.Epler，K.Lau，L.Lee，L.Liu，C.Ly，S.Malek，J.Nonomiya，J.Oeh，D.F.Ortwine，D.Sampath，S.Sideris，L.Trinh，T.Truong，J.Wu，Z.Pei，J.P.Lyssikatos，J.Med.Chem.2012，55，10958-10971)，几乎唯一地产生化合物2。如果缩合在碱存在下和/或在较高温度下进行，则有足够的方式可用于统计学和空间上更可能的氨基甲醇中间体以经历迅速的分子内环合，导致化合物2。
此外，合成了相关化合物A至R。化合物A至R的特征在下表1中提供：
表1
Figure BDA0002412814910000111
Figure BDA0002412814910000121
除非上下文另有明确指示，本文中施用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
当指数值或范围时，本文中使用的术语“约”允许所述值或范围的一定程度的可变性，例如在所述值或所述范围限制的10％内或5％内。
除非另有说明，所有百分比组成以重量百分比给出。
术语“疾病”或“病症”或“病状(malcondition)”可互换使用，并且用于指其中TRAIL(例如诱导细胞中TRAIL基因表达)在涉及疾病或病状或其症状的生化机制中发挥作用以使可用足以诱导TRAIL表达并诱导凋亡(例如选择性地在癌细胞中)的有效量或浓度的本发明合成配体实现治疗上有益效果的疾病或病症。例如，待通过本公开内容的化合物治疗的癌症包括广谱哺乳动物癌症，其中待治疗的所述广谱哺乳动物癌症选自：卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、骨髓瘤、神经母细胞源性CNS肿瘤、单核细胞白血病、B细胞源性白血病、T细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、T细胞源性淋巴瘤和肥大细胞源性肿瘤，及其组合。
词语“有效量”，当用于描述对患有病症的个体的治疗时，是指有效诱导个体组织中TRAIL表达的本发明化合物的量或浓度。
除非另有说明，术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”或“卤化物(halid)”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴。
本领域中公知的“盐”包括与反荷离子组合的离子形式的有机化合物(例如羧酸、磺酸或胺)。例如，阴离子形式的酸可与阳离子(例如金属阳离子，例如钠、钾等；与铵盐，例如NH4 +或多种胺的阳离子，包括四烷基铵盐如四甲基铵；或其他阳离子，例如三甲基锍(trimethylsulfonium)等)形成盐。“可药用的”或“药理学上可接受的”盐是由已被批准用于人使用的离子形成的盐，并且通常是无毒的，例如氯化物盐或钠盐。“两性离子”是内盐，例如可以在具有至少两个可电离基团(其中一个形成阴离子，另一个形成阳离子，其用于彼此平衡)的分子中形成。例如，氨基酸(例如甘氨酸)可以以两性离子形式存在。“两性离子”是本文中含义内的盐。本发明的化合物可以采取盐的形式。术语“盐”包括游离酸或游离碱(其是本发明的化合物)的加成盐(addition salt)。盐可以是“可药用盐”。术语“可药用盐”是指药物应用中具有在提供功用的范围内的毒性谱的盐。然而不可药用盐仍然可以具有例如高结晶度的性质，其在本发明的实践中具有功用，例如在本发明化合物的合成、纯化或配制中的功用。“可药用或药理学上可接受的”包括当适当地施用于动物或人时不产生不利的、变应性的或其他不良反应的分子实体和组合物。对于人施用，制剂应满足FDA生物制剂标准办公室(Office of Biologics standards)所要求的无菌性、致热原性以及一般安全性和纯度标准。
实施例
一般方法
除非另有说明，所有反应均在氩气氛下用无水溶剂使用无水条件进行。化学品购自Acros Organics、Oakwood Products和Sigma-Aldrich。除非另有说明，否则所述化学品原样使用。通过经氢化钙(CaH2)蒸馏获得无水二氯甲烷(CH2Cl2)。通过经镁屑(magnesiumturnings)蒸馏获得无水甲醇(MeOH)。试剂以最高的商业品质购买，除非另有说明，不经进一步纯化而使用。除非另有说明，产率是指色谱和波谱(1H NMR)上均质的材料。通过使用UV光作为可视化剂(visualizing agent)或碱性高锰酸钾(KMnO4)水溶液并加热作为显色剂(developing agent)在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上进行的薄层色谱(thin layerchromatography，TLC)监测反应。E.Merck硅胶(60，粒径0.040-0.063mm)用于快速柱色谱法(flash column chromatography)。在0.50mm E.Merck硅胶板(60F-254)上进行制备薄层色谱法(preparative thin layer chromatography，PTLC)分离。有机溶剂的浓缩在减压下用旋转蒸发器进行，随后使用双级机械泵进一步抽真空。在Bruker DRX-600、DRX-500和AMX-400仪器上记录NMR谱，并使用残留的未氘代溶剂作为内参进行校准(CHCl3@δ7.26ppm1HNMR，δ77.16ppm13C NMR；CD3OD@δ4.87ppm1H NMR，δ49.00ppm13C NMR)。以下缩写(或其组合)用于说明1H NMR多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。通过电喷雾离子化飞行时间反射器实验(electrospray ionization time-of-flight reflectronexperiment)用Agilent LC/MSD TOF质谱仪记录高分辨率质谱(high-resolution massspectra，HRMS)。用具有ATR配件的PerkinElmer Spectrum 100FTIR光谱仪或Jasco 480Plus FTIR光谱仪记录IR光谱。用Fisher-Johns 12-144熔点仪记录熔点，且未校正。
合成方法
Figure BDA0002412814910000141
(4-氯吡啶-3-基)(2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲酮(3)
将4-氯烟酸(1.00g，6.35mmol)和SOCl2(15mL)的混合物在90℃下搅拌1小时。通过旋转蒸发除去SOCl2，得到作为浅黄色固体的4-氯烟酰氯盐酸盐，将其置于氩气球下，冷却至0℃，并溶于CH2Cl2(45mL)中。通过导管添加2-甲硫基-2-咪唑啉氢碘酸盐(1.32g，5.40mmol)和Et3N(2.92mL，20.95mmol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液。将浅琥珀色溶液在室温下搅拌过夜。19小时后，添加CH2Cl2(150mL)，所得溶液用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)和盐水(brine)(2×100mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱(19∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为浅黄色糖浆状物(syrup)的3(1.32g，96％)。
Rf＝0.19(硅胶，19∶1 CH2Cl2/MeOH)
IR(纯)vmax 1661，1574，1377，1200，903，724cm-1
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝5.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.37(d，J＝5.2Hz，1H)，4.15-3.65(m，2H)，3.93(t，J＝8.3Hz，2H)，2.37(s，3H)
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ162.1，151.9，148.6，131.9，124.7，54.1，48.5，15.6
HRMS(ESI-TOF)计算为C10H10ClN3OSH+[M+H+]256.0306，实测为256.0309
Figure BDA0002412814910000151
10-(2-甲基苄基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(10H)-酮(4)
将3(1.30g，5.08mmol)、2-甲基苄胺(1.89mL，15.25mmol)、粉状K3PO4(1.08g，5.08mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物在回流下加热1小时。将所得混合物冷却并在CH2Cl2(30mL)与H2O(30mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱(19∶1 CH2Cl2/MeOH)纯化并用冷已烷研磨，得到作为白色固体的4(1.17g，79％)。
m.p.182-188℃(已烷)
Rf＝0.32(硅胶，19∶1 CH2Cl2/MeOH)
IR(纯)vmax 1674，1634，1591，1455，1400，1284，747cm-1
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，8.45(d，J＝5.9Hz，1H)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.55(d，J＝5.9Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.20(t，J＝8.9Hz，2H)，3.96(t，J＝8.9Hz，2H)，2.41(s，3H)
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ158.0，154.6，151.0，150.2，147.7，135.0，131.6，131.0，127.8，126.7，124.2，111.9，107.9，50.2，46.7，45.3，19.2
HRMS(ESI-TOF)计算为C17H16N4OH+[M+H+]293.1397，实测为293.1397
Figure BDA0002412814910000161
10-(2-甲基苄基)-2，3，6，7，8，9-六氢咪唑并[1，2-a]吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(10H)-酮(5)
在Parr振荡器中将4(300mg，1.03mmol)、PtO2(60mg)、MeOH(3mL)和TFA(3mL)的混合物氢化(45psi)5小时。将混合物通过
Figure BDA0002412814910000162
垫过滤以除去催化剂，然后真空浓缩。将无色浆状物溶解于1∶1EtOAc/H2O(40mL)中，通过加入2M NaOH(10mL)使其呈碱性，并分离各层。水层用EtOAc(40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶色谱(19∶1∶0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为白色固体的5(244mg，80％)。
m.p.170-174℃(MeOH)
Rf＝0.12(硅胶，19∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)
IR(纯)vmax3287，1660，1627，1605，1472，1293，919cm-1
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.20-7.14(m，3H)，6.92-6.90(m，1H)，4.98(s，2H)，4.05(t，J＝9.4Hz，2H)，3.82(t，J＝9.4Hz，2H)，3.68(t，J＝1.9Hz，2H)，2.95(t，J＝5.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.28-2.25(m，2H)，1.66(br s，1H)
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ160.0，152.8，147.2，134.6，133.8，130.7，127.4，126.8，123.7，106.6，49.9，46.0，45.2，42.7，42.2，25.5，19.1
HRMS(ESI-TOF)计算为C17H20N4OH+[M+H+]297.1710，实测为297.1709
Figure BDA0002412814910000171
7-苄基-10-(2-甲基苄基)-2，6，7，8，9，10-六氢咪唑并[1，2-a]吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(3H)-酮(1)
在室温下以AcOH(76μL，1.35mmol)和Na(OAc)3BH(267mg，1.26mmol)处理5(230mg，0.78mmol)和苯甲醛(103μL，1.02mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液。将混合物搅拌4小时，之后以CH2Cl2(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。水层用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱(19∶1 CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的1(261mg，87％)。
m.p.166-168℃(MeOH)
Rf＝0.25(硅胶，19∶1 CH2Cl2/MeOH)
IR(纯)vmax 2866，2358，2339，1616，1456，983cm-1
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.37-7.28(m，4H)，7.26-7.14(m，4H)，6.93-6.91(m，1H)，4.98(s，2H)，4.06(t，J＝9.4Hz，2H)，3.84(t，J＝9.4Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.38(s，2H)，2.54(t，J＝5.7Hz，2H)，2.37(t，J＝5.5Hz，2H)，2.29(s，3H)
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ159.8，152.9，147.1，137.6，134.6，133.7，130.7，129.2，128.5，127.5，127.4，126.8，123.7，105.7，62.1，49.9，49.6，48.6，46.4，45.3，26.1，19.1
HRMS(ESI-TOF)计算为C24H26N4OH+[M+H+]387.2179，实测为387.2189
Figure BDA0002412814910000172
2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸甲酯(6)
在0℃下，将2-甲硫基-2-咪唑啉氢碘酸盐(12.21g，50mmol)和Et3N(16mL，115mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液用氯甲酸甲酯(5.0mL，65mmol)逐滴处理。将混合物温热至室温并搅拌过夜。44小时后，将混合物用EtOAc(200mL)稀释，搅拌，之后过滤以移出不溶性盐。将盐用EtOAc(50mL)润洗。将滤液真空浓缩，得到作为白色固体的6(8.47g，97％)。
Rf＝0.33(硅胶，19∶1 CH2Cl2/MeOH)
IR(纯)vmax 1717，1576，1429，1378，1218，1023，758cm-1
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ3.92-3.85(m，4H)，3.78(s，3H)，2.41(s，3H)13C NMR(150MHz，CDCl3)δ159.7，152.5，53.9，53.2，47.5，15.2
HRMS(ESI-TOF)计算为C6H10N2O2SH+[M+H+]175.0536，实测为175.0539
Figure BDA0002412814910000181
N-(2-甲基苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺(7)
用AcOH(4.8mL)处理6(1.5g，8.61mmol)和2-甲基苄基胺(1.08mL，8.74mmol)在MeOH(48mL)中的溶液。将溶液在温和回流下搅拌。45小时后，将溶液冷却至室温，并真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中，用1M NaOH(55mL)、盐水(55mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用冷CH3CN研磨，得到作为白色固体的7(1.42g，87％)。
Rf＝0.14(硅胶，9∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)
IR(纯)vmax 2862，2358，1684，1635，1521，1349，1238em-1
1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.25-7.15(m，4H)，4.34(s，2H)，3.61(s，4H)，2.32(s，3H)
13C NMR(150MHz，CD3OD)δ163.0，161.5，137.4，136.7，131.4，128.8，128.5，127.2，46.2，45.8，18.9
HRMS(ESI-TOF)计算为C11H15N3H+[M+H+]190.1339，实测为190.1344。
Figure BDA0002412814910000191
7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1，2，6，7，8，9-六氢咪唑并[1，2-a]吡啶并[3，4-e]嘧啶-5(4H)-酮(2)
将1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐、8，(568mg，2.0mmol)和7(795mg，4.2mmol)的混合物用甲醇钠在MeOH中的溶液(0.5M，3.0mL，1.5mmol)处理。将混合物在温和回流下搅拌过夜。18小时后，将反应冷却至室温，用CH2Cl2(50mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(19∶1 CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为浅黄色固体的2(753mg，97％)。
m.p.132-135℃(MeOH)
Rf＝0.25(硅胶，19：1CH2Cl2/MeOH)
IR(纯)vmax 2750，2358，1646，1616，1487，1296，738cm-1
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33(m，5H)，7.11(m，4H)，5.05(s，2H)，3.89(m，4H)，3.67(s，2H)，3.32(s，2H)，2.68(m，2H)，2.51(m，2H)，2.40(s，3H)
13C NMR(150MHz，CDCl3)δ161.6，153.4，145.8，137.7，135.7，134.4，130.4，129.3，128.6，127.5，127.0，126.0，125.4，102.1，62.5，50.7，49.7，48.3，47.1，43.3，27.0，19.4
HRMS(ESI-TOF)计算为C24H26N4OH+[M+H+]387.2179，实测为387.2166
表1.化合物1、2和9的13C NMR化学位移的比较
Figure BDA0002412814910000201
以150MHz在CDCl3中记录谱。
X射线晶体结构
得到化合物2(作为合成样品2b)和9的X射线晶体结构。下面给出参数，并且获得的结构分别在图5和6中提供。
化合物2(也称为HIPPO)
单晶X射线衍射研究用配备有Mo Kα辐射(λ＝0.71073)的Bruker X8APEX IIUltra CCD衍射仪进行。将2的0.18×0.16×0.08mm透明无色的片置于具有Paratone油的冷冻环(Cryoloop)上。使用
Figure BDA0002412814910000212
扫描在100K的氮气流中收集数据。晶体到检测器的距离为50mm，使用5秒曝光时间，用1.0°扫描宽度。对于25.00°的θ，数据收集以99.9％完成。收集覆盖如下指数的总共14019个反射，-11＜＝h＜＝10，-11＜＝k＜＝11，-19＜＝l＜＝18。发现4833个反射是不依赖对称的，Rint为0.0391。索引和单元格(unit cell)精化(refinement)指示为原始的、三斜晶格。发现空间组为P-1。使用Bruker SAINT软件程序对数据进行整合，并使用SADABS软件程序进行衡量。通过直接方法(SHELXT)的解析产生与所提出的结构一致的完整的定相模型(phasing model)。
所有非氢原子通过全矩阵最小二乘法(SHELXL)各向异性地精化。使用骑乘模型(riding model)放置所有氢原子。使用SHELXL中的适当HFIX指令相对于它们的母原子来限制它们的位置。
晶体学数据总结如下。全计量参数(full metrical parameter)可从CCDC以编号981022获得。见图5。
化合物2的晶体数据和结构精化
Figure BDA0002412814910000211
Figure BDA0002412814910000221
将化合物9的无色晶体安装在具有Paratone油的冷冻环上，并且用具有Mo Kα辐射(从Mo旋转阳极产生)的Bruker APEX II CCD在100K下收集数据。用SADABS校正吸收的数据，并通过直接方法解析结构。
所有非氢原子在F2上通过全矩阵最小二乘法各向异性地精化，并且所有氢原子被放置在具有适当的骑乘参数的经计算的位置。
最高峰值 0.20，在0.4224 0.6962 0.1821[0.63A，来自C9]
最深洞值 -0.23，在0.0912 0.4660 0.3644[0.93A，来自C17]
晶体学参数总结如下。全计量参数可从CCDC以编号981024获得。见图6。
化合物9的晶体数据和结构精化
Figure BDA0002412814910000231
Figure BDA0002412814910000241
生物学方法
细胞培养方法：
将RAW 264.7细胞(ATCC TIB-71)保持在补充有L-谷氨酰胺、青霉素/链霉素、非必需氨基酸(100×储备液，Invitrogen Corp.)、10mM HEPES，pH 7.4(1M储备液，Invitrogen)和10％胎牛血清(Fetal Bovine Serum，FBS，Hyclone)的Dulbecco′s改良Eagle培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(含有4.5g/L葡萄糖和丙酮酸盐的DMEM，GibcoBRL，Invitrogen Corp.，美国)中；(V.V.Krasavchenko，R.J.Ulevitch，G.F.Kaufmann，Methods Mol.Biol.2011，692，133-145)。
RNA RT-PCR实验：
将细胞接种于在6孔板(Corning Costar 3506)中以3mL生长培养基按1：5稀释，在细胞已贴附后更换培养基。在孵育12小时后，用在DMSO中的所述浓度的化合物处理细胞，并在该化合物或载剂的存在下孵育所述量的时间。此时，除去培养基，用TRIzol试剂(LifeTechnologies)处理细胞，并通过所包括的方案提取RNA。使用Hitachi U-2000 UV-Vis分光光度计测定RNA浓度并在H2O中稀释样品至12μg/5μL。将该溶液在H2O中以1∶5稀释，并将1μL该溶液与50μL RT-PCR反应混合物(Qiagen Onestep RT-PCR试剂盒)和如下的TRAIL引物混合：
小鼠：mTRAIL-F：5’-GACACCATTTCTACAGTTCCAG-3’(SEQ ID NO.1)，
mTRAIL-R：5’-CGGATAGCTGGTGTACTTGTAG-3’3’(SEQ ID NO.2)。
人：hTrail-F2：5’-ACAGACCTGCGTGCTGATCGTG-3’3’(sEQ ID NO.3)(外显子1)hTrail-R2：5’-ACGAGCTGACGGAGTTGCCAC-3’3’(SEQ ID NO.4)(外显子2)。
在Applied Biosystems Gene Amp 9700PCR系统上进行RT-PCR。在TAE缓冲液中的5.5％丙烯酰胺凝胶上分析RT-PCR产物(T.Maniatis，E.F.Fritsch，J.Sambrook，MolecularCloning：a Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，1989)。
在补充有10％胎牛血清(Gibco BRL，Invitrogen Corp.，美国)、L-葡萄糖胺、丙酮酸盐、青霉素/链霉素和非必需氨基酸(来自Invitrogen的100x储备液)的无酚的Dulbecco改良的Eagle培养基(具有4.5g/L葡萄糖的DMEM，Gibco BRL，Invitrogen Corporation，美国)中，将RAW 264.7细胞以约500细胞/孔平板接种在Costar 96孔板(Corning Inc，NY)中。4小时后，用载剂、裂解缓冲液、20μM化合物2(HIPPO)或20μM如上表1所列的18种衍生化合物(A至R)一式三份处理细胞。48小时后，根据制造商方案通过比色XTT甲
Figure BDA0002412814910000251
测定(formazanassay)(Cell Signaling Tech.)评估细胞生存力。使用用于Mac的Prism 5(GraphPad)将相对吸光度对载剂处理的细胞(阴性对照)和裂解缓冲液处理的细胞(阳性对照)进行标准化。图7总结了该测定的结果。图7示出了化合物A至R与HIPPO在减弱RAW 264.7癌细胞增殖能力方面的比较。化合物A至F表现出与HIPPO类似的活性，证明对三环核心外部的酰胺氮的取代基的修饰是耐受良好的，并且表现为辅助团(auxophore)。

Claims (9)

1.药物组合物，其包含化合物7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮：
Figure FDA0003854052300000011
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物的量是治疗癌症的有效量。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中所述癌症选自：卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃肠癌、头颈癌、子宫颈癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、神经母细胞源性CNS肿瘤、单核细胞白血病、B细胞源性白血病、T细胞源性白血病、B细胞源性淋巴瘤、T细胞源性淋巴瘤和肥大细胞源性肿瘤，及其组合。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物的量是诱导TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)表达的有效量。
5.制备化合物2的方法：
Figure FDA0003854052300000012
其包括在回流甲醇和甲醇钠中将化合物7与化合物8接触以产生化合物2
Figure FDA0003854052300000021
6.权利要求5所述的方法，其中化合物7与化合物8的摩尔比为2.1:1。
7.权利要求5所述的方法，其中所述回流进行18小时。
8.权利要求5所述的方法，其中所述甲醇钠与化合物8的摩尔比为0.75:1。
9.权利要求5所述的方法，其中化合物8以其盐酸盐存在。
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Assignee: CHINA RESOURCES SANJIU MEDICAL & PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Assignor: ONCOCEUTICS, Inc.

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Denomination of invention: Pharmacophores for trail induction

License type: Exclusive License

Record date: 20210105

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