JP2023022184A - Trail誘導のためのファーマコフォア - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年3月31日に出願の米国仮特許出願第61/972,689号の優先権を主張し、その開示はその全体において参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、国立衛生研究所によって与えられたHHSN27200700038C、AI077644、AI079436、およびAI094348の下で政府の支援によって行われた。合衆国政府は本発明において一定の権利を有する。
癌免疫監視は、誘発性発癌および自然発生的な発癌をいずれも修飾することができる免疫系の様々なエフェクター機能に依存している。TRAILは、正常細胞と比較して癌細胞におけるアポトーシスを選択的に誘導するその能力のため、この過程に強く関与している免疫監視サイトカインである(S. R. Wiley, K. Schooley, P. J. Smolak, W. S. Din, C. P. Huang, J. K. Nicholl, G. R. Sutherland, T. D. Smith, C. Rauch, C. A. Smith, Immunity 1995, 3, 673-682(非特許文献1); A. Ashkenazi, V. M. Dixit, Science 1998(非特許文献2); H. Walczak, R. E. Miller, K. Ariail, B. Gliniak, T. S. Griffith, M. Kubin, W. Chin, J. Jones, A. Woodward, T. Le, et al, Nat. Med. 1999, 5, 157-163(非特許文献3);およびA. Ashkenazi, R. C. Pai, S. Fong, S. Leung, D. A. Lawrence, S. A. Marsters, C. Blackie, L. Chang, A. E. McMurtrey, A. Hebert, et al., J. C1in. Invest. 1999, 104, 155-162(非特許文献4))。TRAIL遺伝子は、様々な組織および細胞で発現しており(S. R. Wiley, K. Schooley, P. J. Smolak, W. S. Din, C. P. Huang, J. K. Nicholl, G. R. Sutherland, T. D. Smith, C. Rauch, C. A. Smith, Immunity 1995, 3, 673-682(非特許文献1))、樹状細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、および単球/マクロファージが含まれる(M. J. Smyth, K. Takeda, Y. Hayakawa, J. J. Peschon, M. R. M. van den Brink, H. Yagita, Immunity 2003, 18, 1-6(非特許文献5))。その遺伝子発現は、転写因子NF-κBおよびp53などのいくつかの転写制御因子に制御されている(K. Kuribayashi, G. Krigsfeld, W. Wang, J. Xu, P. A. Mayes, D. T. Dicker, G. S. Wu, W. S. El-Deiry, Cancer Biol. Ther. 2008, 7, 2034-2038(非特許文献6))。中和抗体によるTRAIL発現の減少およびTRAIL遺伝子が欠如したマウスにおけるTRAIL発現の消失は、特にp53欠損マウスにおいて、発癌物質誘発性線維肉腫、肉腫、およびリン
パ腫の発達をもたらす(E. Cretney, K. Takeda, H. Yagita, M. Glaccum, J. J. Peschon, M. J. Smyth, J. Immunol. 2002(非特許文献7);およびK. Takeda, M. J. Smyth, E. Cretney, Y. Hayakawa, N. Kayagaki, H. Yagita, K. Okumura, J. Exp. Med. 2002, 195, 161-169(非特許文献8))。これらのデータは、免疫細胞におけるTRAIL発現の変化が癌細胞におけるTRAIL抵抗性に関連しているという所見とも一致している(N. S. M. Azahri, M. M. Kavurma, Cell. Mol. Life Sci. 2013, 70, 3617-3629(非特許文献9))。よって、免疫細胞におけるTRAIL産生のエフェクターは臨床的意義を有し(M. J. Smyth, K. Takeda, Y. Hayakawa, J. J. Peschon, M. R. M. van den Brink, H. Yagita, Immunity 2003, 18, 1-6(非特許文献5))、複雑な免疫監視シグナル伝達システムを研究するためのモデル系を実現する手段としても使用されうる。
本発明は、様々な態様において、サイトカインTRAILを産生するためのTRAIL遺伝子を発現することが可能である細胞においてTRAIL遺伝子の発現を誘導することが可能な化合物の有効量を含む化合物および薬学的組成物に指向されている。TRAIL(サイトカイン)は、正常細胞と比較して癌細胞におけるアポトーシスを選択的に誘導することができる。したがって、本開示は、様々な癌を治療するために有効な化合物および医薬を提供する。理論に拘束されるものではないが、開示された化合物および薬学的組成物はTRAILの発現を誘導する。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に指向されており、
式中、
Cycは、少なくとも1個の窒素原子を含み該窒素原子に式Ar1-CR2-の基が結合している、単一の5~8員ヘテロシクリル環であり;
Ar1およびAr2は、それぞれ独立して選択されるアリール基であり、該アリール基は、0、1、または2個のJ基で独立して置換されており;
それぞれ独立して選択されるRは、Hであるかまたは(C1~C6)アルキルであり;
Jは、(C1~C6)アルキル、(C3~C9)シクロアルキル、(C3~C9)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、またはハロである。
からなる群より選択される化合物を含む薬学的組成物を提供する。様々な態様において、TRAILを誘導するために使用される化合物は、化合物2
またはその薬学的に許容される塩である。化合物2のIUPAC名は、7-ベンジル-4-(2-メチルベンジル)-1,2,6,7,8,9-ヘキサヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリド[3,4-e]ピリミジン-5(4H)-オンである。
来リンパ腫、および肥満細胞由来腫瘍、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
[本発明1001]
式(I)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Cycは、1個の窒素原子を含み環窒素原子に式Ar1-CR2-の基が結合している、5~8員単環式ヘテロシクリル環であり;
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、0、1、または2個のJ基で置換されているアリール基であり;
Rは独立してHまたは(C1~C6)アルキルであり;
Jは独立して、(C1~C6)アルキル、(C3~C9)シクロアルキル、(C3~C9)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、ハロ、または(C1~C6)ハロアルキルである。
[本発明1002]
下位分類である式(IA)
の範囲内にある本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1003]
Ar1およびAr2がそれぞれ、0、1、または2個のJ基で置換されているフェニル基であり;かつ
それぞれの場合のRが独立してHまたは(C1~C6)アルキルである、
本発明1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1004]
からなる群より選択される本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1005]
式(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、癌を治療するための方法:
式中、
Cycは、1個の窒素原子を含み該窒素原子に式Ar1-CR2-の基が結合している、5~8員単環式ヘテロシクリル環であり;
Ar1およびAr2は、0、1、または2個のJ基で置換されているアリール基であり;
Rは独立してHまたは(C1~C6)アルキルであり;
Jは独立して、(C1~C6)アルキル、(C3~C9)シクロアルキル、(C3~C9)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、ハロ、または(C1~C6)ハロアルキルである。
[本発明1006]
前記化合物が、式(IA)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
式(IA)の化合物、Ar1およびAr2が、0、1、または2個のJ基で置換されているフェニル基である、本発明1005の方法。
[本発明1008]
式(I)の化合物が、式2
である、本発明1005の方法。
[本発明1009]
前記癌が、卵巣癌、結腸癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、胃腸癌、頭頸部癌、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、メラノーマ、神経膠芽腫、ミエローマ、神経芽細胞由来CNS腫瘍、単球性白血病、B細胞由来白血病、T細胞由来白血病、B細胞由来リンパ腫、T細胞由来リンパ腫、および肥満細胞由来腫瘍、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1005の方法。
本開示は、式(I)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Cycは、1個の窒素原子を含み該環窒素原子に式Ar1-CR2-の基が結合している、5~8員単環式ヘテロシクリル環であり;
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、0、1、または2個のJ基で置換されているアリール基であり;
Rは独立してHまたは(C1~C6)アルキルであり;
Jは独立して、(C1~C6)アルキル、(C3~C9)シクロアルキル、(C3~C9)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、ハロ、または(C1~C6)ハロアルキルである。
Ar1およびAr2がそれぞれ、0、1、または2個のJ基で置換されているフェニル基であり;かつ
それぞれの場合のRが独立して、Hまたは(C1~C6)アルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、様々な癌を治療するための方法をさらに提供し、
式中、
Cycは、1個の窒素原子を含み該窒素原子に式Ar1-CR2-の基が結合している、5~8員単環式ヘテロシクリル環であり;
Ar1およびAr2は、0、1、または2個のJ基で置換されているアリール基であり;
Rは独立してHまたは(C1~C6)アルキルであり;
Jは独立して、(C1~C6)アルキル、(C3~C9)シクロアルキル、(C3~C9)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、ハロ、または(C1~C6)ハロアルキルである。
スキーム1
続いて水素化および還元的アミノ化して、52%の全収率で化合物1が生じた。化合物1のこの構造は、質量分析、核磁気共鳴(NMR)分光法、およびX線結晶解析により確認した(実施例部分を参照されたい)。
を有する。化合物1(活性であるとは見受けられない)は、構造
を有し、異性体である直線型化合物は、構造9
を有する。これら3つの化合物のうち、化合物2のみが所望のTRAIL生物活性を呈する。
キシドを使用することにより(M. F. Koehler, P. Bergeron, E. Blackwood, K. K. Bowman, Y. H. Chen, G. Deshmukh, X. Ding, J. Epler, K. Lau, L. Lee, L. Liu, C. Ly, S. Malek, J. Nonomiya, J. Oeh, D. F. Ortwine, D. Sampath, S. Sideris, L. Trinh, T. Truong, J. Wu, Z. Pei, J. P. Lyssikatos, J. Med. Chem. 2012, 55, 10958-10971)、ほぼ化合物2のみが生成される。塩基の存在下および/または高温で縮合が実施される場合、統計的および立体的により可能性の高いアミノカルビノール中間体が迅速な分子内環状縮合を受けて化合物2に至るのに十分な手段が使用可能である。
エローマ、神経芽細胞由来CNS腫瘍、単球性白血病、B細胞由来白血病、T細胞由来白血病、B細胞由来リンパ腫、T細胞由来リンパ腫、および肥満細胞由来腫瘍、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
特に記載のない場合、すべての反応は無水条件を用いて乾燥溶媒とともにアルゴン雰囲気下で行った。化学薬品は、Acros Organics、Oakwood Products、およびSigma-Aldrichから購入した。注記のない場合、それらは受領した状態のままで使用した。乾燥ジクロロメタン(CH2Cl2)は、水素化カルシウム(CaH2)で蒸留して得た。乾燥メタノール(MeOH)は、屑状マグネシウム(magnesium turning)で蒸留して得た。試薬は、特に記載のない場合、市販の最も高品質なものを購入し、さらなる精製はせずに使用した。収率は、特に記載のない場合、クロマトグラフィーおよび分光法(1H NMR)的に均質な物質を指す。反応は、可視化作用因子としてのUV光、または塩基性の過マンガン酸カリウム(KMnO4)水溶液、および展開作用因子としての熱を用いて0.25mmのE. Merckシリカゲルプレート(60F-254)で行った薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニタリングした。E. Merckシリカゲル(60、粒度0.040~0.063mm)をフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用した。分取薄層クロマトグラフィー(PTLC)分離を0.50mmのE. Merckシリカゲルプレート(60F-254)で行った。有機溶媒の濃縮は、減圧下にてロータリーエバポレータで実施し、続いてデュアルステージメカニカルポンプを用いてさらに排気した。NMRスペクトルは、Bruker DRX-600、DRX-500、およびAMX-400機器に記録し、内部基準として残留非重水素化溶媒を用いて較正した(CHCl3@δ7.26ppm 1H NMR,δ77.16ppm 13C NMR;CD3OD@δ4.87ppm 1H NMR,δ49.00 ppm 13C NMR)。1H NMR多重度を説明するため次の略語(またはそれらの組み合わせ)を使用した:s=一重線、d=二重線、t=三重線、m=多重線、br=ブロード。高解像度質量スペクトル(HRMS)は、エレクトロスプレーイオン化飛行時間リフレクトロン実験によりAgilent LC/MSD TOF質量分析計に記録した。IRスペクトルは、ATRアクセサリーを備えたPerkinElmer Spectrum 100 FTIR分光計、またはJasco 480 Plus FTIR分光計のいずれかに記録した。融点はFisher-Johns 12-144融点測定装置に記録し、校正はしていない。
(4-クロロピリジン-3-イル)(2-(メチルチオ)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)メタノン (3)
4-クロロニコチン酸(1.00g、6.35mmol)とSOCl2(15mL)との混合物を90℃で1時間撹拌した。回転蒸発によるSOCl2の除去で4-クロロニコチン酸クロリド塩酸塩が淡黄色の固形物として得られ、これをアルゴンバルーン下に配置し、0℃まで冷却し、CH2Cl2(45mL)に溶解した。CH2Cl2(75mL)中の2-メチルチオ-2-イミダゾリンヨウ化水素酸塩(1.32g、5.40mmol)とEt3N(2.92mL、20.95mmol)との溶液をカニューレで添加した。淡い琥珀色の溶液を室温で一晩撹拌した。19時間後、CH2Cl2(150mL)を添加し、得られた溶液を飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)および塩水(2×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(19:1 CH2Cl2/MeOH)による精製で、3(1.32g、96%)を淡黄色のシロップとしてもたらした。
Rf=0.19(シリカゲル、19:1 CH2Cl2/MeOH)
3(1.30g、5.08mmol)、2-メチルベンジルアミン(1.89mL、15.25mmol)、粉末K3PO4(1.08g、5.08mmol)、およびN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)の混合物を還流状態で1時間加熱した。得られた混合物を、冷却し、CH2Cl2(30mL)およびH2O(30mL)に分割した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(19:1 CH2Cl2/MeOH)および冷ヘキサンでの研和による精製で、4(1.17g、79%)を白色の固形物としてもたらした。
融点182~188℃(ヘキサン)
Rf=0.32(シリカゲル、19:1 CH2Cl2/MeOH)
4(300mg、1.03mmol)、PtO2(60mg)、MeOH(3mL)、およびTFA(3mL)の混合物をパルシェーカー(Parr shaker)中で5時間水素化(45psi)した。混合物をCelite(登録商標)パッドでろ過して触媒を除去し、次いで真空下で濃縮した。無色のシロップを1:1 EtOAc/H2O(40mL)に溶解し、2M NaOH(10mL)の添加により塩基性にし、層を分割した。水層をEtOAc(40mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(19:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)による精製で、5(244mg、80%)を白色の固形物としてもたらした。
融点170~174℃(MeOH)
Rf=0.12(シリカゲル、19:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH40H)
CH2Cl2(2.5mL)中の5(230mg、0.78mmol)とベンズアルデヒド(103μL、1.02mmol)との溶液を室温においてAcOH(76μL、1.35mmol)およびNa(OAc)3BH(267mg、1.26mmol)で処理した。混合物を4時間撹拌し、次いでCH2Cl2(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2(10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(19:1 CH2Cl2/MeOH)による精製で、1(261mg、87%)を白色の固形物としてもたらした。
融点166~168℃(MeOH)
Rf=0.25(シリカゲル、19:1 CH2Cl2/MeOH)
0℃でCH2Cl2(50mL)中の2-メチルチオ-2-イミダゾリンヨウ化水素酸塩(12.21g、50mmol)とEt3N(16mL、115mmol)との溶液にクロロ蟻酸メチル(5.0mL、65mmol)を滴下して処理した。混合物を室温まで温め一晩撹拌した。44時間後、混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、撹拌し、次いでろ過して不溶性の塩を除去した。塩をEtOAc(50mL)ですすいだ。ろ液を真空下で濃縮して、6(8.47g、97%)が白色の固形物としてもたらした。
Rf=0.33(シリカゲル、19:1 CH2Cl2/MeOH)
MeOH(48mL)中の6(1.5g、8.61mmol)と2-メチルベンジルアミン(1.08mL、8.74mmol)との溶液をAcOH(4.8mL)で処理した。溶液を穏やかに還流させながら撹拌した。45時間後、溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解し、1M NaOH(55mL)、塩水(55mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。冷CH3CNでの研和で、7(1.42g、87%)を白色の固形物としてもたらした。
Rf=0.14(シリカゲル、9:1:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)
1-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボン酸メチル塩酸塩8(568mg、2.0mmol)と7(795mg、4.2mmol)との混合物をMeOH(0.5M、3.0mL、1.5mmol)中のナトリウムメトキシドの溶液で処理した。混合物を穏やかに還流させながら一晩撹拌した。18時間後、反応を室温まで冷却し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(19:1 CH2Cl2/MeOH)による精製で、2(753mg、97%)を淡黄色の固形物としてもたらした。
融点132~135℃(MeOH)
Rf=0.25(シリカゲル、19:1 CH2Cl2/MeOH)
化合物2(合成試料2bとして)および9のX線結晶構造を得た。パラメータは下に与える通りであり、得られた構造は図5および6にそれぞれ提供する。
Mo Kα放射線(λ=0.71073)搭載のBruker X8 APEX II Ultra CCD回折計で単結晶X線回折研究を行った。パラトンオイルのついたCryoloopに0.18×0.16×0.08mmの無色透明なプレートの2を載置した。データは、
走査を用いて窒素ガス流中で100Kにて収集した。1.0°の走査幅で5秒の曝露時間を用いて結晶検出器間距離は50mmとした。データ収集は、θで25.00°に対して99.9%の完全性であった。指数-11<=h<=10、-11<=k<=11、-19<=l<=18をカバーする合計14019個の反射が収集された。4833個の反射が対称非依存性であり、Rintが0.0391であることがわかった。指数付けおよび単位格子の精密化が単純三斜格子を示した。空間群はP-1であることが分かった。データは、Bruker SAINTソフトウェアプログラムを用いて統合し、SADABSソフトウェアプログラムを用いて位取りした。直接法(SHELXT)によって解くと、提唱した構造と一致する完全なフェージングモデルが生成された。
識別コード Janda01(2)
実験式 C24H26N4O
分子式 C24H26N4O
式量 386.49
温度 100K
波長 0.71073Å
結晶系 三斜晶
空間群 P-1
単位格子寸法 a=8.1173(11)Å α=85.638(3)°
b=8.4320(11)Å β=85.045(3)°
c=14.6360(19)Å γ=83.059(3)°
体積 988.5(2)Å3
Z 2
密度(計算値) 1.298Mg/m3
吸収係数 0.082mm-1
F(000) 412
結晶サイズ 0.18×0.16×0.08mm3
結晶色、晶癖 無色の板状
データ収集のためのθ範囲 2.439~29.252°
指数範囲 -11<=h<=10、-11<=k<=11、-19<=l<=18
収集された反射 14019
独立した反射 4833[R(int)=0.0391]
θ=25.000°に対する完全性 99.9%
吸収補正 同等物から半経験的
最大透過および最少透過 0.0976および0.0673
精密化方法 F2に対する完全行列最小二乗法
データ/束縛/パラメータ 4833/0/263
F2に対する適合度 1.027
最終R指数[I>2Σ(I)] R1=0.0433、wR2=0.1082
R指数(全データ) R1=0.0697、wR2=0.1181
吸光係数 該当せず
ピークおよびホールの最大差(Largest diff. peak and hole)
0.320および-0.204e.Å-3
最も高いピーク 0.4224 0.6962 0.1821において0.20[C9からの0.63A]
最も深いホール 0.0912 0.4660 0.3644において-0.23[C17からの0.93A]
結晶学的パラメータを下にまとめる。完全な計測パラメータは、番号981024の元でCCDCから使用可能である。図6を参照されたい。
識別コード Janda03(9)
実験式 C24H26N4O
分子式 C24H26N4O
式量 386.49
温度 100K
波長 0.71073Å
結晶系 三斜晶
空間群 P-1
単位格子寸法 a=5.6439(18)Å α=93.194(9)°
b=10.537(4)Å β=91.021(6)°
c=16.502(5)Å γ=96.745(5)°
体積 972.8(6)Å3
Z 2
密度(計算値) 1.319Mg/m3
吸収係数 0.083mm-1
F(000) 412
結晶サイズ 0.22×0.02×0.02mm3
結晶色、晶癖 無色の棒状
データ収集のためのθ範囲 1.95~26.34°
指数範囲 -6<=h<=6、-13<=k<=12、-20<=l<=18
収集された反射 10564
独立した反射 3904[R(int)=0.0507]
θ=25.00°に対する完全性 99.9%
吸収補正 マルチスキャン/SADABS
最大透過および最少透過 0.9983および0.9820
精密化方法 F2に対する完全行列最小二乗法
データ/束縛/パラメータ 3904/0/263
F2に対する適合度 1.003
最終R指数[I>2Σ(I)] R1=0.0430、wR2=0.0942
R指数(全データ) R1=0.0719、wR2=0.1068
ピークおよびホールの最大差 0.201および-0.229e.Å-3
細胞培養方法:
RAW264.7細胞(ATCC TIB-71)を、L-グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、非必須アミノ酸(100×ストック、Invitrogen Corp.)、pH7.4の1OmM HEPES(1Mストック、Invitrogen)、および10%ウシ胎児血清(FBS、Hyclone)を添加したダルベッコ変法イーグル培地(4.5g/Lグルコースおよびピルビン酸を含むDMEM, Gibco BRL, Invitrogen Corp., USA)の増殖培地中で維持した(V. V. Kravchenko, R. J. Ulevitch, G. F. Kaufmann, Methods Mol. Biol. 2011, 692, 133-145)。
細胞を3mLの増殖培地で1:5に希釈して6ウェルプレート(Corning Costar 3506)に播種し、細胞が接着した後に培地を交換した。12時間の培養後、DMSO中の記載濃度の化合物で細胞を処理し、その化合物またはビヒクルの存在下で記載の時間にわたり培養した。このと
き、培地を除去し、細胞をTRIzol試薬(Life Technologies)で処理し、添付のプロトコールでRNAを抽出した。RNA濃度はHitachi U-2000 UV-Vis分光光度計で決定し、試料はH2O中で12μg/5μLまで希釈した。この溶液をH2O中で1:5に希釈し、この溶液1μLを50μLのRT-PCR反応混合液(Qiagen Onestep RT-PCRキット)およびTRAILプライマーの
と混合した。
Claims (4)
- 式(IA)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、
式中、
Ar1およびAr2はそれぞれ独立して、0、1、または2個のJ基で置換されているアリール基であり;
Rは独立してHまたは(C1~C6)アルキルであり;
Jは独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C3~C9)シクロアルキル、(C3~C9)シクロアルキル(C1~C6)アルキル、ハロ、または(C1~C6)ハロアルキルであり、
前記方法は、
(a)式6
のカルバメートを準備する段階と、
(b)式6のカルバメートを式7
のグアニジンに変換する段階と、
(c)還流メタノール中で、式7のグアニジンを、式8
のオキソピペリジン誘導体と混合し、式(IA)の化合物を得る段階と、
を備えることを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記段階(c)の環流するメタノールが、ナトリウムメトキシドを含むことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
Ar1およびAr2がそれぞれ、0、1、または2個のJ基で置換されているフェニル基であり;
かつ
それぞれの場合のRが独立してHまたは(C1~C6)アルキルであることを特徴とする方法。 - からなる化合物群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成する方法であって、
前記方法は、
(a)式6
のカルバメートを準備する段階と、
(b)式6のカルバメートを式7
のグアニジンであって、
式中、
Ar2は独立して、0、または1個のJ基で置換されているアリール基であり;
各Jは独立して、前記化合物群よりされる化合物の各々に対して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、およびハロからなる群より選択される、該グアニジンに変換する段階と、
(c)還流メタノール中で、式7のグアニジンを、式8
のオキソピペリジン誘導体であって、
式中、
各RはHであり、
Ar1は独立して、置換されていないアリール基である、該オキソピペリジン誘導体と混合し、前記化合物群よりされる化合物を得る段階と、
を備えることを特徴とする方法。
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