CN111499582A - 一种乳清酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乳清酸的合成方法，属于化学合成技术领域。本发明乳清酸的合成方法，包括马来酰脲与溴反应的步骤；所述溴是由溴化钠和过氧化氢反应提供；过氧化氢、溴化钠和马来酰脲的反应结束后，加入强碱，在62‑64℃下反应完全后再加入浓盐酸酸化，制得乳清酸。本发明用过氧化氢氧化溴化钠，代替原工艺中单质卤素的使用，大大降低危险性；本发明采用原位产生中间溴素进行反应的方法，反应均匀、缓和，提高产率、产品质量并降低生产工艺复杂程度；而且溴化钠可循环利用，没有危废排放；在合成马来酰脲的反应中，可通过减压蒸馏出乙酸，循环利用，降低排放；同时由于工艺的改进，提高了乳清酸的产率。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种乳清酸的合成方法。
背景技术
乳清酸(Orotic Acid)系统命名为1,2,3,6-四氢-2,6-二氧-4-嘧啶甲酸(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidine-carboxylic acid)。分子式：C5H4N2O4，结构式：
含一分子结晶水的乳清酸(C5H4N2O4·H2O)为白色针状晶体，熔点345-346℃(分解)，100mL水中能溶解0.18g，100mL沸水中能溶解13g，极微溶于有机溶剂，不溶于醚，无臭，味酸，乳清酸被称为维生素家族中的新成员VB13，在医药上乳清酸及其衍生物用途相当广泛。
目前，大部分工厂采用的乳清酸合成路线为：
马来酸酐与尿素加成所得的中间产品马来酰脲(1)，其烯基与Br2加成，其中一个溴原子与-NH2的一个氢脱去一分子HBr从而形成5-溴-2,6-二氧代-六氢嘧啶-4-羧酸(2)(英文名称为5-bromo-2,6-dioxo-hexahydro-pyrimidine-4-carboxylic acid，简称BDHPCA)，进一步在强碱性条件下发生消去反应，酸化后得到产品乳清酸(3)。
该合成路线的生产中用到大量的单质溴，因为溴具有强的氧化性，腐蚀性、易挥发性和对人体损害性大的特点，在运输、储藏、投料的过程中难度很大，对环境污染非常严重，而且操作工长期处于恶劣的工作环境，对身体伤害极大。
此外，由于溴素不溶于水，而且密度远大于生产溶剂水，使得直接加溴生产乳清酸时，溴素较难于均匀分散于反应体系，这有两方面弱点：1)反应不均匀，溴浓度大的地方反应难于控制，产生副反应及安全感隐患；2)反应时间拉长。
专利ZL01126146.3公开了一种新的乳清酸生产的工艺方法，为了克服乳清酸生产中使用单质溴的腐蚀问题。其采用溴化钠作为原料，溶剂为水，0～110℃时，溴化钠、氯气、马来酰脲的摩尔比分别为2-5:1-3:1，反应5～20h，制得5-溴-2,6-二氧代-六氢嘧啶-4-羧酸；溶剂为水，50-110℃时，氢氧化钠、5-溴-2,6-二氧代-六氢嘧啶-4-羧酸的摩尔比为2-5:1，反应1～5h，0-50℃时加酸酸化，制得乳清酸。该专利中采用的氯气与单质溴是类似的危险源，该技术方案并没有改变使用氯气这种危险化合物；而且，氯气由于活泼性极高，在生产中要求：1)氯气置换溴素过程必须分步进行，不能采用一锅法进行反应，否则副反应及安全隐患严重，这与正使用的生产工艺在安全上已没有明显提高。2)氯气严格不能过量，否则易产生类似于1)的副产物和安全隐患。3)即使在正常使用范围内，在废水中溴化钠重复利用时，废水中的有机化合物，特别是胺类，会存在极大安全隐患。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种乳清酸的合成方法，可以有效解决在乳清酸合成过程中避免使用单质卤素如溴、氯等危险化合物，使生产过程安全、简便。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种乳清酸的合成方法，包括马来酰脲与溴反应的步骤；所述溴是由溴化钠和过氧化氢反应提供。
在上述方案的基础上，上述反应是在水中进行。
在上述方案的基础上，所述马来酰脲、溴化钠、过氧化氢和水的添加比例(摩尔比)为：1:1.8-8:0.8-8:5-300；优选的，所述马来酰脲、溴化钠、过氧化氢和水的添加比例(摩尔比)为：1:3:1.5:16。
所使用的过氧化氢浓度不限；
在上述方案的基础上，反应时将过氧化氢添加到含有马来酰脲和溴化钠的水溶液中；优选的，添加过氧化氢时速度要缓慢，添加缓慢，安全性提高。
在上述方案的基础上，过氧化氢、溴化钠和马来酰脲的反应过程控制温度在0-20℃，优选的为0～5℃，最优选的为3℃。
严格控制温度的目的如下：
温度过高，反应生成的
会脱溴化氢，形成新的烯键，新的烯键会与反应液中生成的溴再次加成，形成过多的副产物。
在上述方案的基础上，马来酰脲与溴反应结束后，添加亚硫酸钠的水溶液，加入亚硫酸钠的水溶液的目的是消耗掉反应结束后多余的溴。
在上述方案的基础上，所述马来酰脲由尿素和马来酸酐在乙酸催化下反应制备得到。
在上述方案的基础上，所述尿素、马来酸酐和乙酸的用量摩尔比为1:0.8-4:0.1-10；优选的，用量摩尔比为1:1.05:0.2。
在上述方案的基础上，生成马来酰脲的反应在60-65℃下进行。
在上述方案的基础上，生成马来酰脲的反应结束后蒸出醋酸，优选的蒸出的醋酸的量为加入的醋酸的量的60％以上。
在上述方案的基础上，过氧化氢、溴化钠和马来酰脲的反应结束后或者添加亚硫酸钠的水溶液反应结束后，加入强碱，在62-64℃下反应完全后再加入浓盐酸酸化，得到乳清酸。优选的，所述强碱可以是氢氧化钠或者氢氧化钾；
在上述方案的基础上，得到乳清酸后抽滤，抽滤得到的废水重新用于过氧化氢、溴化钠和马来酰脲的反应。
在上述方案的基础上，抽滤后得到的乳清酸经过结晶、离心和烘干步骤得到干燥的乳清酸。
一种乳清酸的合成方法，步骤如下：
(1)合成马来酰脲：马来酸酐、尿素和乙酸按摩尔比混合，升温至60～65℃反应生成马来酰脲；该反应中当升温至45℃时，反应固体全部溶解，继续升温至65℃进行反应，约3h后开始出现固体，继续搅拌12h，停止反应。减压蒸出醋酸，计蒸出醋酸后体系减重为蒸出醋酸量，一般蒸出醋酸为加入量的60％-90％，最好蒸到85％以上。
(2)马来酰脲的溴化加成反应：以水作为溶剂将马来酰脲与溴化钠按摩尔比混合，降至低温后，开始缓慢加入过氧化氢；控制整个反应过程温度0～20℃，直至反应完全；可以在反应结束后加入少量的亚硫酸钠，直至反应乳液白色，用以消除反应产生的过多溴；该反应可以循环利用步骤(4)中抽滤乳清酸粗品后废水中的溴化钠(适当补充反应损耗)。
(3)向(2)中的反应产物中加入氢氧化钠，并升温至62～64℃，反应完全后停止反应；
(4)向(3)中反应完全后的体系中加入浓盐酸，产生大量固体，抽滤即得乳清酸粗产品；该步骤中抽滤乳清酸粗品后的废水补充溴化钠损耗后循环使用，当抽滤乳清酸粗品后的废水中氯化钠浓度达到30％后，蒸馏盐水，副产粗盐，所得的水样再循环利用。
优选的，所述步骤(2)中的低温为0～5℃，更进一步优选的为3℃。
所述步骤(3)中氢氧化钠的加入量为马来酰脲∶氢氧化钠＝1∶6.5～8(摩尔比)；
所述步骤(4)中浓盐酸的加入量为马来酰脲∶氯化氢＝1∶6～8(摩尔比)。
所得的乳清酸粗品的精制方法如下：
(1)乳清酸粗产品加水、氢氧化钠，升温至90℃，加入活性炭，升温至100℃，脱色半小时后，沉淀15min，压滤去除活性炭，压滤后的产物中乳清酸可能会出现沉淀；
(2)升温至60-75℃溶解(1)中的压滤后的产物，加入酸中和5～10min，停止搅拌，静置15min；90℃下，虹吸上层母液，降温，下层产品打浆离心；
(3)将(2)下层产品物料离心10分钟，打浆，并离心水洗10分钟，甩干15分钟，出料，母液可套用一次用以减少废水排放，此处母液一般只套用一次，多次有两方面影响，1、产品纯度。2、会有饱和氯化钠产生，析出盐，混在产品中；
(4)将(3)中所得物料38℃，烘干两个小时，检测水分10.5，出料。
优选的，所述步骤(1)中水的添加量(重量比)为3-30倍量，更进一步优选的为10倍量。
优选的，所述步骤(1)中氢氧化钠的添加量(重量比)为0.2-2倍量，更进一步优选的为0.5倍量。
优选的，所述步骤(1)中活性炭的添加量为0.01-1(重量比)倍量，更进一步优选的为0.05倍量。
优选的，所述步骤(2)中酸为浓盐酸。
优选的，所述步骤(2)中酸的添加量为氢氧化钠∶氯化氢(重量比)＝1∶0.6-4.5，更进一步优选的氢氧化钠∶氯化氢(重量比)＝1∶0.89。
本发明的有益效果在于，本发明用过氧化氢氧化溴化钠，代替原工艺中单质卤素的使用，大大降低危险性；本发明采用原位产生中间溴素进行反应的方法，反应均匀、缓和，提高产率、产品质量并降低生产工艺复杂程度；而且溴化钠可循环利用，没有危废排放；在合成马来酰脲的反应中，可通过减压蒸馏出乙酸，循环利用，降低排放；同时由于工艺的改进，提高了乳清酸的产率。
除氯气外，过氧化氢和高锰酸钾都可将溴化钠转化为溴素。高锰酸钾氧化性能极好，在酸性环境中几乎可以氧化一切有机化合物，在本反应中，如果采用一锅法生产，极难控制对中间体酰脲中双键的氧化；如果采用分步法，则与氯气一样对生产工艺安全性没有本质提高，且相对于氯气，高锰酸钾过高的氧化能力对溴素合成工艺远复杂于氯气法。过氧化氢偏中等的氧化能力，使其对反应原料及中间体都相对惰性，可以使用一锅法进行生产，既降低生产安全隐患，又降低生产流程复杂性，还避免类似于高锰酸钾过高氧化性带来的海量副产。
此外，本发明中采用的过氧化氢完全与生产溶剂水互溶，均匀分散于反应体系，并且，通过控制加入过氧化氢的速度，可以完全控制在生产过程中溴的浓度，能够克服直接加溴生产乳清酸时的反应不均匀和反应时间长的弱点。
制溴工业上，过氧化氢相对于氯气，成本高到难以想象，一般不会有人想到用过氧化氢代替常规氯气生产单质溴，就像不用高锰酸钾代替氯气生产单质溴一样。而且生产单质溴本身危险性极高，就不在乎使用相同危险性的氯气。而在本生产过程中，能够在生产过程中避免直接使用氯气、溴素，安全性方面的提高，完全抵消了过氧化氢相对较高的成本。
具体实施方式
在本发明中所使用的术语，除非有另外说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例，并参照数据进一步详细的描述本发明。以下实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
由马来酸酐合成马来酰脲的过程。
实施例1
尿素、马来酸酐和乙酸按1:1.05:0.2摩尔比混合，升温至65℃反应生成马来酰脲；该反应中当升温至45℃时，反应固体全部溶解，继续升温至65℃进行反应，约3h后开始出现固体，继续搅拌12h，停止反应。减压蒸出醋酸，计蒸出醋酸后体系减重为蒸出醋酸量，蒸出醋酸为加入量的95％。产品纯度99％，产率99.5％。
实施例2
尿素、马来酸酐和乙酸按1:4:0.2摩尔比混合，升温至65℃进行反应，一直有未溶固体存在，继续搅拌12h，停止反应。减压蒸出醋酸，计蒸出醋酸后体系减重为蒸出醋酸量，蒸出醋酸为加入量的95％。产品纯度89％，产率99％。
实施例3
尿素、马来酸酐和乙酸按1:0.8:0.1摩尔比混合，升温至65℃进行反应，一直有未溶固体存在，继续搅拌12h，停止反应。减压蒸出醋酸，计蒸出醋酸后体系减重为蒸出醋酸量，蒸出醋酸为加入量的90％。产品纯度85％，产率89％。
实施例4
尿素、马来酸酐和乙酸按1:1:10摩尔比混合，升温至65℃进行反应，该反应中当升温至45℃时，反应固体全部溶解，继续升温至65℃进行反应，约4h后开始出现固体，继续搅拌12h，固体量明显较少，停止反应。减压蒸出醋酸，计蒸出醋酸后体系减重为蒸出醋酸量，蒸出醋酸为加入量的95％。产品纯度95％，产率98％。
乳清酸的合成过程。
实施例5
马来酰脲、溴化钠、水按1∶3∶16(摩尔比)加入到反应器中，混合均匀，降温到3℃，缓慢加入30％过氧化氢，加入量马来酰脲∶过氧化氢＝1∶1.5(摩尔比)，加料时间3小时，此后，维持反应温度20度以下，继续搅拌反应17小时。然后加入适量亚硫酸钠水溶液至乳液白色为止(如果乳液反应完已经为白色，可不用加亚硫酸钠)。加成反应产物中加入氢氧化钠，加入量马来酰脲∶氢氧化钠＝1∶6.5(摩尔比)，并升温至62～64℃，2小时后反应完全，停止反应。向反应完全后的体系中加入浓盐酸，加入量马来酰脲∶氯化氢＝1∶6(摩尔比)，产生大量固体，抽滤即得乳清酸粗产品。产率87％。
实施例6
马来酰脲、溴化钠、水按1∶1.8∶5(摩尔比)加入到反应器中，混合均匀，缓慢加入30％过氧化氢，加入量马来酰脲∶过氧化氢＝1∶1(摩尔比)，加料时间2小时，维持室温，继续搅拌反应17小时。加成反应产物中加入氢氧化钠，加入量马来酰脲∶氢氧化钠＝1∶7(摩尔比)，并升温至62～64℃，2小时后反应完全，停止反应。向反应完全后的体系中加入浓盐酸，加入量马来酰脲∶氯化氢＝1∶6(摩尔比)，产生浑浊，抽滤即得乳清酸粗产品。产率7％。
实施例7
马来酰脲、溴化钠、水按1∶8∶150(摩尔比)加入到反应器中，混合均匀，降温到3℃，缓慢加入30％过氧化氢，加入量马来酰脲∶过氧化氢＝1∶3(摩尔比)，加料时间4小时，此后，维持反应温度20度以下，继续搅拌反应17小时。然后加入适量亚硫酸钠水溶液至乳液白色为止。加成反应产物中加入氢氧化钠，加入量马来酰脲∶氢氧化钠＝1∶8(摩尔比)，并升温至62～64℃，2小时后反应完全，停止反应。向反应完全后的体系中加入浓盐酸，加入量马来酰脲∶氯化氢＝1∶8(摩尔比)，产生大量固体，抽滤即得乳清酸粗产品。产率79％。
实施例8
马来酰脲、溴化钠、水按1∶4∶50(摩尔比)加入到反应器中，混合均匀，降温到0℃，缓慢加入30％过氧化氢，加入量马来酰脲∶过氧化氢＝1∶2(摩尔比)，加料时间3小时，并保持温度3度以下5小时，此后，维持反应温度20度以下，继续搅拌反应15小时。然后加入适量亚硫酸钠水溶液至乳液白色为止。加成反应产物中加入氢氧化钠，加入量马来酰脲∶氢氧化钠＝1∶7(摩尔比)，并升温至62～64℃，4小时后反应完全，停止反应。向反应完全后的体系中加入浓盐酸，加入量马来酰脲∶氯化氢＝1∶7(摩尔比)，产生大量固体，抽滤即得乳清酸粗产品。产率81％。
实施例9
马来酰脲、溴化钠、水按1∶2∶20(摩尔比)加入到反应器中，混合均匀，降温到3℃，缓慢加入30％过氧化氢，加入量马来酰脲：过氧化氢＝1∶2(摩尔比)，加料时间3小时，并保持温度3度5小时，此后，维持反应温度20度以下，继续搅拌反应15小时。然后加入适量亚硫酸钠水溶液至乳液白色为止。加成反应产物中加入氢氧化钠，加入量马来酰脲∶氢氧化钠＝1∶6.5(摩尔比)，并升温至62～64℃，8小时后反应完全，停止反应。向反应完全后的体系中加入浓盐酸，加入量马来酰脲∶氯化氢＝1∶6.5(摩尔比)，产生大量固体，抽滤即得乳清酸粗产品。产率74％。
综上，现有工厂制备乳清酸的总体产率较低，采用本发明方法制备乳清酸的产率大于70％；此外，本发明制备乳清酸的方法成本大大降低，相对于现有溴法制备，成本降低一半以上。
实施例10
乳清酸粗品的精制
乳清酸粗产品加10倍量水、2倍量(摩尔量)氢氧化钠，升温至90℃，加入0.05倍量(重量比)活性炭，升温至100℃，脱色半小时后，沉淀15min，压滤去除活性炭，压滤后的产物中乳清酸可能会出现沉淀；所得滤液升温至67℃，加入浓盐酸中和5～10min，浓盐酸用量为氢氧化钠∶氯化氢(重量比)＝1∶1.2；停止搅拌，静置15min；降温，打浆离心，水洗，38℃干燥。产率98％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (13)
1.一种乳清酸的合成方法，包括马来酰脲与溴反应的步骤；其特征在于，所述溴是由溴化钠和过氧化氢反应提供。
2.根据权利要求1所述乳清酸的合成方法，其特征在于，所述马来酰脲与溴反应是在水中进行。
3.根据权利要求1所述乳清酸的合成方法，其特征在于，所述马来酰脲、溴化钠、过氧化氢和水的添加量的摩尔比为：1:1.8-8:0.8-8:5-300；优选的，所述马来酰脲、溴化钠、过氧化氢和水的添加量的摩尔比为：1:3:1.5:16。
4.根据权利要求1-3任一项所述的乳清酸的合成方法，其特征在于，反应时将过氧化氢添加到含有马来酰脲和溴化钠的水溶液中；优选的，添加过氧化氢时速度要缓慢。
5.根据权利要求4所述的乳清酸的合成方法，其特征在于，过氧化氢、溴化钠和马来酰脲的反应过程控制温度在0-20℃，优选的为0～5℃，最优选的为3℃。
6.根据权利要求5所述的乳清酸的合成方法，其特征在于，马来酰脲与溴反应结束后，添加亚硫酸钠的水溶液。
7.根据权利要求1-6任一项所述的乳清酸的合成方法，其特征在于，所述马来酰脲由尿素和马来酸酐在乙酸催化下反应制备得到。
8.根据权利要求7所述的乳清酸的合成方法，其特征在于，所述尿素、马来酸酐和乙酸的用量摩尔比为1:0.8-4:0.1-10；优选的，用量摩尔比为1:1.05:0.2。
9.根据权利要求8所述的乳清酸的合成方法，其特征在于，生成马来酰脲的反应在60-65℃下进行。
10.根据权利要求9所述的乳清酸的合成方法，其特征在于，生成马来酰脲的反应结束后蒸出醋酸，优选的蒸出的醋酸的量为加入的醋酸的量的60％以上。
11.根据权利要求1-6任一项所述的乳清酸的合成方法，其特征在于，过氧化氢、溴化钠和马来酰脲的反应结束后或者添加亚硫酸钠的水溶液反应结束后，加入强碱，在62-64℃下反应完全后再加入浓盐酸酸化，得到乳清酸。
12.根据权利要求11所述的乳清酸的合成方法，其特征在于，得到乳清酸后抽滤，抽滤得到的废水重新用于过氧化氢、溴化钠和马来酰脲的反应。
13.根据权利要求12所述的乳清酸的合成方法，其特征在于，抽滤后得到的乳清酸经过结晶、离心和烘干步骤得到干燥的乳清酸。
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