CN1332162A - 乳清酸生产的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种生产乳清酸的工艺方法,该方法以溴化钠、氯气和马来酰脲为原料,先制备5－溴－2,6－二氧代－六氢嘧啶－4－羧酸,然后和氢氧化钠反应并经酸化制得粗品乳清酸,粗品乳清酸再用浓氨水精制。反应中溴化钠可循环使用。该法降低了成本,减少了原料对设备的腐蚀损坏,对环境污染小,制备的乳清酸适用于日用化妆品、制药以及生化研究方面。
Description
技术领域
本发明属于生产乳清酸的工艺方法。
背景技术
乳清酸(Orotic Acid)系统命名为1，2，3，6-四氢-2，6-二氧-4-嘧啶甲酸(1，2，3，6-tetrahydro-2，6-dioxo-4-pyrimidine-carboxylic acid)。分子式：C5H4N2O4[Angew.Chem.Int.Ed.7.][U.S.P.，2937157(1960)][U.S.P.，3086917(1963)]，结构式：
。含一分子结晶水的乳清酸(C5H4N2O4·H2O)〔C.A.N 50887-69-9〕为白色针状晶体。熔点345-346℃(分解)，100毫升水中能溶解0.18克，100毫升沸水中能溶解13克，极微溶于有机溶剂，不溶于醚，无臭，味酸。乳清酸被称为维生素家族中的新成员VB13[Beil.25 253]，在医药上乳清酸及其衍生物用途相当广泛[Ger DD134870 28 Mar 1979 5pp][Parmazie34(5-6)390-10(German)1979][Actc.Chem.Scard 91955251][Biol.Chem 209 1954 16][Biol.Chem 215 1955 403]，其本身就是一种良好的保肝药，对于黄疸性肝病、脂肪肝、一般肝功能障碍都具有良好的治疗作用。目前国外已开发出大量以乳清酸为基础的药物，如与5-氨基咪唑-4-羧酰胺在90℃成盐得到的氨密酰胺乳清酸盐是一种很好的保肝类药物。乳清酸的某些衍生物对心脏病也有显著的疗效。乳清酸类药物以其疗效好，副作用小，对肾脏无刺激，体内残留量低的特点而被广泛的接受[Merck.Index.6719][Ivin.B.Aet.alZh.Org.Khim.12.1836.(1976)][Dokl.Bolg.Akad.Nauk.32(11)1519-22(1979)][Transition.Met.Chem.25(2).166-173(Eng)(2000)]。乳清酸作为新型化妆品的基质，可被上皮细胞良好的吸收，并扩散进皮肤，促进人体细胞新陈代谢，能够增强细胞活力，对防止皮肤衰老有明显作用，因此在欧洲它被广泛的应用于化妆品中。在生化方面乳清酸主要用于核酸的合成[Mansoma.Sci.Bull.26(2)47-55(1999)][Becroft DMO Advances in Experimental Medicineand Biology 195A：67-70][Hauser ER，Finkelstein JE New England Journalof Medicine 322：1641-1645]，对研究蛋白质的生物合成以及人类遗传学都有着非常重要的意义。另外以其为原料生产的核酸类保健食品、药品能影响和控制许多生命代谢活动，对延缓人体衰老起着一定作用。目前，乳清酸在欧洲已经被广泛的应用于医学、生物学、日用品和食品中，而且年需求量很大，在美国正致力于研究开发乳清酸类药物及其它产品，而国内对乳清酸产品的研究才刚刚开始。因此，乳清酸的市场前景是相当广阔的，随着对其应用的不断开发，其需求量会进一步扩大。
目前国内已有许多厂家生产该产品，纯度已能达到各级要求，产品也大量出口，印度等国家也大量生产该产品。在日趋激烈的竞争面前如何降低生产成本、降低价格成为各厂家在竞争中取胜的主要手段。
目前报道的生产乳清酸有如下两种路线：(1)由草酸二乙酯经缩合、合环得到5-乙氧基甲叉乙内酰脲，再经扩环、酸析而得乳清酸[Nyc Mitchell；J.Amer.Chem.Soc.；69；1947；1382.]。反应式如下：
采用这种路线有工艺条件复杂，成本高，产率低等缺点。因此该路线已被工业生产所淘汰。(2)目前大部分厂家工业生产所采用的是如下工艺[O′Murchu Colm.Swiss CH59535115 Feb 1978，2pp.(German)][Luecke Lothar；Runge Hans JoachimGer.(East)DD 144053 24 Sep 1980，9pp.(German)]：
马来酸酐与尿素加成所得的中间产品马来酰脲(1)，其烯基与Br2加成，其中一个溴原子与-NH2的一个氢脱去一分子HBr从而形成5-溴-2，6-二氧代-六氢嘧啶-4-羧酸(2)(英文名称为5-bromo-2，6-dioxo-hexahydro-pyrimidine-4-carboxylic acid，以下简称BDHPCA)。再进一步在强碱性条件下发生消去反应，酸化后得到产品乳清酸(3)。
该合成路线的生产中用到大量的单质溴，因为溴具有强的氧化性、腐蚀性、易挥发性和对人体损害性大的特点，在运输、储藏、投料的过程中难度很大，对环境污染很厉害，而且操作工长期处于恶劣的工作环境，对身体伤害极大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题就是解决乳清酸生产中使用单质溴的腐蚀问题和降低乳清酸的生产成本。
本发明方法是以溴化钠作为原料，使溴离子循环使用。
本发明的原料包括：溴化钠、氯气、酸、氨水、氢氧化钠及其水溶液，所述的氯气、推荐使用工业级的；所述的酸推荐使用工业级的浓盐酸；所述的氨水推荐使用工业级的浓氨水，优选浓度为20-25％的浓氨水；所述的溴化钠纯度可为60～80％的；所述的氢氧化钠推荐使用浓度为20-30％的氢氧化钠水溶液。
具体来说，本发明方法包括如下步骤：
BDHPCA的制备：0～110℃时，溴化钠的水溶液中通入氯气，再和马来酰脲反应，其中，溴化钠、氯气、马来酰脲的摩尔比分别为2-5∶1-3∶1。反应约需5～20h，延长反应时间对反应无碍。反应后经过滤、洗涤等后处理得BDHPCA，产品不需进一步干燥纯化，可直接用于下一步反应。收率90～95％。
粗品乳清酸的制备：溶剂为水，50-110℃时，氢氧化钠、BDHPCA的摩尔比为2-5∶1，反应1～5h，冷却后，加酸如盐酸酸化，过滤、洗涤、干燥等后处理，得粗品乳清酸。收率60～85％。
产品的精制：溶剂为水，60-100℃时，粗品乳清酸、浓氨水的摩尔比为1∶1-3，反应1～2h，反应中可加入活性炭，加入活性炭的量为1～5％，反应后滤去活性炭，母液用酸如盐酸酸化，经过滤、洗涤、干燥等后处理得产品，产率70～85％。
溴化钠的回收循环：制备BDHPCA和粗品乳清酸的母液可以合并，调节到碱性，浓缩得到溴化钠可循环使用。
本发明的方法与现有技术相比，降低了成本，改善了工人的操作环境。该工艺用工业上廉价易得的纯度仅为60～80％的粗溴化钠代替价格昂贵且易挥发、腐蚀性极强的溴为原料，大大减少了原料在运输储存及使用过程中对环境的污染及对设备的腐蚀及损坏问题。而且溴化钠基本上全部回收再利用，不直接排放，不但大大降低原料成本，而且减轻对环境的压力。
(1)该路线使用了氯气，较液溴来说具有价廉，易运输、储存和使用的优点，对环境和设备的腐蚀和污染大大减小。
(2)使用该工艺生产乳清酸，产品质量高，性能稳定。
(3)经过简单的计算发现，用该工艺生产1吨产品，原料成本可降低至少1.7万元，如表1所示。原因是该工艺革除了昂贵的溴，而改用便宜的粗溴化钠固体，而且溴化钠在反应中回收循环使用，因此大大降低了生产成本。另一方面，溴化钠非常稳定，大大方便了运输储存和投料，改善了工人的工作环境，从而降低劳保费用。废水中不含未反应的溴，又降低了废水处理的费用。
表1新旧工艺路线成本核算比较
| 原料 | 价格(万元/吨) | 新提出的工艺路线 | 目前工业使用的工艺路线 | ||
| 用量(吨) | 金额(万元) | 用量(吨) | 金额(万元) | ||
| 马来酰脲 | 1.76 | 1.7 | 3 | 1.7 | 3 |
| 盐酸35％ | 0.05 | 0.7 | 0.035 | 0.7 | 0.035 |
| NaOH 30％ | 0.08 | 0.8 | 0.064 | 0.71 | 0.057 |
| 溴素 | 1.2 | 0 | 0 | 1.67 | 2 |
| 氨水20％ | 0.045 | 0.56 | 0.025 | 0.56 | 0.025 |
| 溴化钠80％ | 0.2 | 0.095 | 0.02 | 0 | 0 |
| 氯气 | 0.2 | 0.9 | 0.18 | 0 | 0 |
| 合计 | 3.4 | 5.1 | |||
附图说明
本发明方法的反应流程如附图1所示：溴化钠的水溶液中通入氯气，再和马来酰脲反应，反应后经过滤、洗涤等后处理得BDHPCA；BDHPCA用氢氧化钠或其水溶液脱溴化氢，加酸酸化，再经过滤、洗涤、干燥等后处理，得粗乳清酸；粗乳清酸中加入浓氨水、活性炭精制，然后滤去活性炭，母液用酸酸化，经过滤、洗涤、干燥等后处理得成品。制备BDHPCA和粗乳清酸的母液合并，浓缩得到溴化钠再循环反应。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1 BDHPCA的制备
320g溴化钠投入1000ml水中，加热，通入氯气，在0～15℃与158g马来酰脲和1200ml水的混合物进行反应。反应约需5～10h，过滤、洗涤得固体BDHPCA，产品不需进一步干燥纯化，可直接用于下一步反应。收率93％。
实施例2 粗品乳清酸的制备
1700ml水中投入5.0mol氢氧化钠或其30％的水溶液，将实施例1所得中间产品在10～30min内投入，升温到50-110℃反应2～5h，冷却后，加盐酸酸化，过滤、洗涤、干燥，得110g产品。收率：70％。
实施例3 产品的精制
2000ml水加热到60-100℃，将粗产品投入搅拌，加入浓氨水100ml，即能全部溶解，加入活性炭10g煮沸10～30min，用盐酸酸化，冷却到5℃以下保存5h，过滤、洗涤、干燥得产品100g。
产品外观：白色晶体或粉末，含量：＞99.5％(HPLC)，pH：2.5(0.5g/50ml水)，重金属含量：＜20ppm，产品灼烧残渣：0.07％
实施例4 溴化钠的回收循环
将实施例1、2的母液合并，调节到碱性，浓缩，投入起始釜中，通氯气进行第二次反应。
Claims (8)
1.一种生产乳清酸的工艺方法，其特征是以溴化钠作为原料，包括如下步骤：溶剂为水，0～110℃时，溴化钠、氯气、马来酰脲的摩尔比分别为2-5∶1-3∶1，反应5～20h，制得5-溴-2，6-二氧代-六氢嘧啶-4-羧酸；溶剂为水，50-110℃时，氢氧化钠、5-溴-2，6-二-氧代-六氢嘧啶-4-羧酸的摩尔比为2-5∶1，反应1～5h，0-50℃时加酸酸化，制得乳清酸。
2.如权利要求1所述的一种生产乳清酸的工艺方法，其特征是溶剂为水，60-100℃时，乳清酸、氨水的摩尔比为1∶1-3，反应1～2h，母液用酸酸化，制得精制乳清酸。
3.如权利要求1所述的一种生产乳清酸的工艺方法，其特征是反应中加入活性炭1～5％，反应后滤去活性炭。
4.如权利要求1所述的一种生产乳清酸的工艺方法，其特征是制备5-溴-2，6-二氧代-六氢嘧啶-4-羧酸和粗乳清酸的母液合并，调节到碱性，浓缩得到溴化钠循环使用。
5.如权利要求1所述的一种生产乳清酸的工艺方法，其特征是所述的溴化钠为60～80％的粗溴化钠。
6.如权利要求1所述的一种生产乳清酸的工艺方法，其特征是所述的酸是浓盐酸。
7.如权利要求1所述的一种生产乳清酸的工艺方法，其特征是所述的氨水是浓度为20-25％的浓氨水。
8.如权利要求1所述的一种生产乳清酸的工艺方法，其特征是所述的氢氧化钠是浓度为20-30％的氢氧化钠水溶液。
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