CN111454256A - 一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用。该方法包括：(1)将盐酸鲁拉西酮和帕莫酸二钠盐，或鲁拉西酮与帕莫酸溶解于四氢呋喃，得到第一混合溶液；(2)在55‑60℃下搅拌2‑3h进行反应，得到第二混合溶液；(3)将所述第二混合溶液在55‑60℃下旋干溶剂，以水作为析出溶剂进行析出。本发明制备的帕莫酸鲁拉西酮无定形物是一种不同于现有技术中的盐酸鲁拉西酮的形态；且本发明制备的帕莫酸鲁拉西酮第一、第二无定形物的平衡溶解度在pH 6‑7.8之间分别为50.69‑635μg/mL和29‑361μg/mL，能显著改善盐酸鲁拉西酮的溶解度，提高鲁拉西酮的口服生物利用度。

Description

一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用。
背景技术
鲁拉西酮(lurasidone)为非典型抗精神病药物，是一类具有双重作用的抗精神病药物，对5-HT2A受体和多巴胺D2受体有高度亲和力。与经典抗精神病药相比，鲁拉西酮不易引发EPS，适应症更广，毒副作用小，且可以改善患者的认知，已作为抗精神病药的一线药物。在临床制剂中，鲁拉西酮主要以其盐酸盐的形式存在，盐酸鲁拉西酮(Lurasidonehydrochloride，LH)为BSCⅡ类药物，溶解度差，其成人餐后给药的口服生物利用度仅9-19％。并且，LH的溶解度还具有pH依赖性，在pH3.8处有最大溶解度，此后随着pH的增加，溶解度逐渐减小，在pH6.0-7.8范围内几乎不溶。目前国外上市的LH只有口服片剂，虽然口服制剂安全性高，但是患者需餐后服药，对于精神分裂症患者而言容易出现错服、漏服的现象，导致治疗中止，病情恶化。
帕莫酸(Pamoic Acid)是一种二元羧酸，具有较高的安全性，被FDA批准用于口服和注射给药途径。我们通过研究惊奇的发现，将盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐，或鲁拉西酮与帕莫酸反应可制成帕莫酸鲁拉西酮无定形物，可使鲁拉西酮在生理条件下(pH 7.0左右)的溶解度以及其口服后的生物利用度显著提高，并且该无定形物具有较好的物理化学稳定性。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的盐酸鲁拉西酮水溶性差、溶解度低，导致其口服生物利用度低的问题，提供一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物及其制备方法与应用。该方法以盐酸鲁拉西酮和帕莫酸二钠，或鲁拉西酮和帕莫酸为底物，制备成帕莫酸鲁拉西酮无定形物。其中，第一无定形物和第二无定形物的平衡溶解度在pH 2-7.8之间分别为1.99-635μg/ml和2.5-361μg/mL，尤其在pH 6-7.8之间分别为50.69-635μg/ml和29-361μg/ml，在生理条件下的溶解度显著提高，进而改善鲁拉西酮的口服生物利用度。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物，所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物为第一无定形物或第二无定形物，其中，第一无定形物为盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1651cm-1处为双羟萘酸中游离羧酸C＝O伸缩振动峰，在1561cm-1处为羧酸盐C＝O伸缩振动峰；所述第二无定形物为鲁拉西酮与帕莫酸反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1558cm-1处和1400cm-1处为羧酸盐C＝O反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰，在1653cm-1处为C＝O伸缩振动峰，在3200cm-1处为双羟萘酸酚羟基的伸缩振动。
优选地，所述第一无定形物的溶解度在pH 2-7.8之间为1.99-635μg/mL。
更优选地，所述第一无定形物的溶解度在pH 6-7.8之间为50.69-635μg/mL。
优选地，所述第二无定形物的溶解度在pH 2-7.8之间为2.5-361μg/mL。
更优选地，所述第二无定形物的溶解度在pH 6-7.8之间为29-361μg/mL。
本发明第二方面提供了一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐，或鲁拉西酮与帕莫酸溶解于四氢呋喃，得到第一混合溶液；
(2)将所述第一混合溶液在55-60℃下搅拌2-3h进行反应，得到第二混合溶液；
(3)将所述第二混合溶液在55-60℃下旋蒸至旋干溶剂，然后以水作为析出溶剂进行析出，得到帕莫酸鲁拉西酮无定形物。
优选地，在步骤(1)中，盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐的摩尔比为1:2-2.5，鲁拉西酮与帕莫酸的摩尔比为1:1-1.2。
更优选地，在步骤(1)中，盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐的摩尔比为1:2，鲁拉西酮与帕莫酸的摩尔比为1:1。
优选地，在步骤(2)中，所述搅拌的速率为450-550rpm。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，该药物组合物含有前文所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物和药学上可接受的辅料。
优选地，所述药物组合物为帕莫酸鲁拉西酮注射剂或口服制剂。
本发明第四方面提供了前文所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物在制备用于哺乳动物抗精神疾病的药物中的应用。
本发明制备的帕莫酸鲁拉西酮无定形物的固体形态是一种完全不同于现有技术中盐酸鲁拉西酮的形态，并且具有较好的物理化学稳定性；本发明制备的帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物的平衡溶解度在pH2-7.8之间分别为1.99-635μg/ml和2.5-361μg/mL，尤其在pH 6-7.8之间分别为50.69-635μg/ml和29-361μg/ml，能显著改善盐酸鲁拉西酮的溶解度，提高鲁拉西酮的口服生物利用度。而pH 6-7.8接近人体生理pH条件(7.0左右)，在该条件使用本发明的无定形物制备的制剂既可提高吸收效率，还可避免由pH不适导致对患者吸收部位的刺激性，从而改善患者服药顺应性，提高治疗效果。
附图说明
图1是盐酸鲁拉西酮的红外光谱图；
图2是帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物的红外光谱图；
图3是帕莫酸鲁拉西酮第二无定形物的红外光谱图；
图4是盐酸鲁拉西酮的X-射线粉末衍射图；
图5是帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物的X-射线粉末衍射图；
图6是帕莫酸鲁拉西酮第二无定形物的X-射线粉末衍射图；
图7是盐酸鲁拉西酮的DSC图；
图8是帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物的DSC图；
图9是帕莫酸鲁拉西酮第二无定形物的DSC图；
图10是盐酸鲁拉西酮的平衡溶解度曲线图；
图11是帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物的平衡溶解度曲线图；
图12是帕莫酸鲁拉西酮无定形物的平衡溶解度曲线图；
图13是帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物的药代动力学图；
图14帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物的加速稳定性考察的X-射线粉末衍射图；
图15帕莫酸鲁拉西酮第二无定形物的加速稳定性考察的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明一方面提供了一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物，所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；所述帕莫鲁拉西酮无定形物为第一无定形物或第二无定形物，其中，第一无定形物为盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1651cm-1处为双羟萘酸中游离羧酸C＝O伸缩振动峰，在1561cm-1处为羧酸盐C＝O伸缩振动峰；所述第二无定形物为鲁拉西酮与帕莫酸反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1558cm-1处和1400cm-1处为羧酸盐C＝O反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰，在1653cm-1处为C＝O伸缩振动峰，在3200cm-1处为双羟萘酸酚羟基的伸缩振动。
在本发明中，所述第一无定形物的溶解度在pH2-7.8之间为1.99-635μg/mL；具体地，例如可以为1.99μg/mL、2μg/mL、2.2μg/mL、2.8μg/mL、3μg/mL、3.5μg/mL、4μg/mL、4.5μg/mL、5μg/mL、6μg/mL、8μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、50μg/mL、80μg/mL、100μg/mL、120μg/mL、160μg/mL、200μg/mL、250μg/mL、300μg/mL、400μg/mL、500μg/mL、600μg/mL、610μg/mL、620μg/mL、630μg/mL或635μg/mL；优选地，所述第一无定形物的溶解度在pH 6-7.8之间为50.69-635μg/mL。
在本发明中，所述第二无定形物的溶解度在pH 2-7.8之间为2.5-361μg/mL；具体地，例如可以为2.5μg/mL、3μg/mL、4μg/mL、5μg/mL、6μg/mL、8μg/mL、10μg/mL、13μg/mL、16μg/mL、20μg/mL、25μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、60μg/mL、100μg/mL、120μg/mL、150μg/mL、180μg/mL、200μg/mL、210μg/mL、230μg/mL、250μg/mL、300μg/mL、320μg/mL、350μg/mL、360μg/m或361μg/mL；优选地，所述第二无定形物的溶解度在pH 6-7.8之间为29-361μg/mL。
本发明第二方面提供了一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐，或鲁拉西酮与帕莫酸溶解于四氢呋喃，得到第一混合溶液；
(2)将所述第一混合溶液在55-60℃下搅拌2-3h进行反应，得到第二混合溶液；
(3)将所述第二混合溶液在55-60℃下旋蒸至旋干溶剂，然后以水作为析出溶剂进行析出，得到帕莫酸鲁拉西酮无定形物。
在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐的摩尔比为1:2-2.5；具体地，例如可以为1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5；优选情况下，在步骤(1)中，盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐的摩尔比为1:2。
在本发明所述的方法中，在步骤(1)中，鲁拉西酮与帕莫酸的摩尔比为1:1-1.2；具体地，例如可以为1:1、1:1.1或1:1.2；优选情况下，在步骤(1)中，鲁拉西酮与帕莫酸的摩尔比为1:1。
在本发明所述的方法中，在步骤(2)中，所述搅拌的速率为450-550rpm；具体地，例如可以为450rpm、470rpm、490rpm、500rpm、510rpm、530或550rpm；优选情况下，在步骤(2)中，所述搅拌的速率为500rpm。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，该药物组合物含有前文所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物和药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料为本领域的常规选择。
所述药物组合物的剂型没有特别的限定，可以为本领域熟知的各种剂型。在具体实施方式中，所述药物组合物为帕莫酸鲁拉西酮注射剂或口服制剂。
本发明第四方面提供了前文所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物在制备用于哺乳动物抗精神疾病的药物中的应用。所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物可用于制备哺乳动物抗精神病的药物。
与现有技术相比，本发明所述的方法制备的帕莫酸鲁拉西酮无定形物具有以下优点：
(1)本发明制备的帕莫酸鲁拉西酮无定形物与已公开报道的盐酸鲁拉西酮晶体的粉末X射线衍射图谱、DSC图谱和红外光谱均不相同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的盐酸鲁拉西酮的形态；
(2)本发明制备的帕莫酸鲁拉西酮无定形物在经过6个月的加速考察后，其性状、含量、杂质、晶型均无明显变化，表明所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物具有较好的物理化学稳定性；
(3)本发明所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物第一无定形物和第二无定形物的平衡溶解度在pH 2-7.8之间分别为1.99-635μg/mL和2.5-361μg/mL，尤其在pH 6-7.8之间分别为50.69-635μg/mL和29-361μg/mL，能显著改善盐酸鲁拉西酮的溶解度，增加鲁拉西酮的生物利用度。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1-3用于说明帕莫酸鲁拉西酮无定形物的制备方法。
实施例1
将摩尔比为1:2的盐酸鲁拉西酮和帕莫酸二钠盐溶解于20ml四氢呋喃，在60℃下搅拌搅拌反应2h后旋蒸至旋干溶剂。加入10ml水进行析出，待析出结晶后过滤得到产物第一无定形物A1。
实施例2
将摩尔比为1:1的鲁拉西酮和帕莫酸溶解于20ml四氢呋喃，在55℃下搅拌反应3h后旋蒸至旋干溶剂。加入10ml水进行析出，待析出结晶后过滤得到产物第二无定形物A2。
实施例3
将摩尔比为1:2.2的盐酸鲁拉西酮和帕莫酸二钠盐溶解于20ml四氢呋喃，在58℃下搅拌反应2.5h后旋蒸至旋干溶剂。加入10ml水进行析出，待析出结晶后过滤得到产物第一无定形物A3。
实验例1
帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物的红外光谱分析。
测定方法：使用Nicolet Impact 410型红外光谱仪，采用KBr压片，红外光谱在400-4000cm-1波长范围内以4cm-1的解析度。
测定结果：盐酸鲁拉西酮的红外光谱波数(cm-1)为2925、2251.36、1680、1600、1500、1389.33、1300-900、1250-1140、900-860、810-750、710-690cm-1，所得红外光谱图如图1所示；
与盐酸鲁拉西酮相比，第一无定形物(溴化钾压片)在2250cm-1处的倍频峰消失，吸收峰1651cm-1处为双羟萘酸中游离羧酸C＝O伸缩振动峰，1561cm-1处可观察到羧酸盐C＝O伸缩振动峰；指纹区的吸收峰差异较大，说明两者的骨架振动发生变化；其他吸收峰无明显变化，只有峰强度大小的差异，所得红外光谱图如图2所示；
第二无定形物用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1558cm-1处和1400cm-1处为羧酸盐C＝O反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰，在1653cm-1处为C＝O伸缩振动峰，在3200cm-1处为双羟萘酸酚羟基的伸缩振动，所得红外光谱图如图3所示。
实验例2
帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物的粉末X射线衍射分析。
测定方法：使用X-射线衍射仪Cu-Kα靶进行测定，电流40mA，电压40kV，扫描速度10°/min，步长0.02°，扫描范围3-60°，特征峰以2θ角度表示。
测定结果：帕莫酸鲁拉西酮无定形物的衍射环没有结晶衍射峰，为无定形态。所得X-射线粉末衍射图如图4、图5和图6所示。
实验例3
帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物的差示扫描测量热分析(DSC)。
测定方法：使用Pyris 1TGA热重分析仪进行测试，扫描速率10℃/min，氮气流速为20mL/min，扫描温度范围25-400℃。
测定结果：盐酸鲁拉西酮在282℃处有一个尖锐的吸收峰，帕莫酸鲁拉西酮无定形物没有明显的吸收峰，存在晶型转变现象，为无定形状态。所得DSC分析图谱如图7、图8和图9所示。
实验例4
帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物的平衡溶解度测定。
称取10mg盐酸鲁拉西酮晶体、第一无定形物和第二无定形物置于装有10ml、pH值分别为2.0、3.0、3.8、4.5、5.0、5.5、6.0、6.8、7.4和7.8的磷酸盐缓冲液的玻璃瓶中，将溶液置于37℃的水浴锅中搅拌，溶解平衡后24h取出样品，过0.22μm滤膜。取滤液稀释后测定其吸光度值，测定波长分别为258nm、235nm和254nm。
测得的盐酸鲁拉西酮在不同pH值溶液中的溶解度(mg/mL)如表1所示。盐酸鲁拉西酮和帕莫酸鲁拉西酮无定形物的平衡溶解曲线图如图10、图11和图12所示。
表1
Figure BDA0002473424010000101
表1中的结果表明：帕莫酸鲁拉西酮无定形物的溶解度随着pH值的升高而增加；尤其在pH6-7.8之间(人体血液pH7.35-7.45)，帕莫酸鲁拉西酮无定形物的溶解度比盐酸鲁拉西酮增大10倍以上，溶解度显著改善。
实验例5
帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物的药代动力学测定。
采用SD大鼠9只，雄性，体重250-300g，禁食12h，随机分为3组，每组3只，A组动物按5.94mg/kg剂量灌胃给予盐酸鲁拉西酮混悬液；B、C组动物按5mg/kg剂量灌胃给予帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物混悬液，分别于给药后不同时间点取静脉血约300μL，置加有肝素的试管中，离心，取血浆约100μL，-20℃保存供测试。PK参数使用WinNonlinversion 6.4计算，结果如图13所示。
图13结果表明：相比盐酸鲁拉西酮，帕莫酸鲁拉西酮无定形物具有更高的体内暴露量(AUC)，其口服生物利用度更高，具有一定的开发潜力。
实验例6
帕莫酸鲁拉西酮第一无定形物和第二无定形物的加速稳定性考察。
取本发明实施例1、实施例2所制得的帕莫酸鲁拉西酮无定形物各20mg，在加速条件(40℃、RH75％)下放置6个月，于0、1、3、6月检测其性状、含量、杂质总量并进行X射线衍射，对其进行稳定性考察试验。
性状等稳定性考察结果如表2所示，X射线衍射图见图14-15。
表2加速6月稳定性考察结果
Figure BDA0002473424010000111
上述稳定性考察结果表明，本发明所制备的帕莫酸鲁拉西酮无定形物具有较好的物理化学稳定性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物，其特征在于，所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；所述帕莫酸鲁拉西酮无定形物为第一无定形物或第二无定形物，其中，第一无定形物为盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1651cm-1处为双羟萘酸中游离羧酸C＝O伸缩振动峰，在1561cm-1处为羧酸盐C＝O伸缩振动峰；所述第二无定形物为鲁拉西酮与帕莫酸反应所得，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在吸收峰1558cm-1处和1400cm-1处为羧酸盐C＝O反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰，在1653cm-1处为C＝O伸缩振动峰，在3200cm-1处为双羟萘酸酚羟基的伸缩振动。
2.根据权利要求1所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物，其特征在于，所述第一无定形物的溶解度在pH 2-7.8之间为1.99-635μg/mL；
优选地，所述第一无定形物的溶解度在pH 6-7.8之间为50.69-635μg/mL。
3.根据权利要求1所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物，其特征在于，所述第二无定形物的溶解度在pH 2-7.8之间为2.5-361μg/mL；
优选地，所述第二无定形物的溶解度在pH 6-7.8之间为29-361μg/mL。
4.一种帕莫酸鲁拉西酮无定形物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐，或鲁拉西酮与帕莫酸溶解于四氢呋喃，得到第一混合溶液；
(2)将所述第一混合溶液在55-60℃下搅拌2-3h进行反应，得到第二混合溶液；
(3)将所述第二混合溶液在55-60℃下旋蒸至旋干溶剂，然后以水作为析出溶剂进行析出，得到帕莫酸鲁拉西酮无定形物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐的摩尔比为1:2-2.5，鲁拉西酮与帕莫酸的摩尔比为1:1-1.2。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，盐酸鲁拉西酮与帕莫酸二钠盐的摩尔比为1:2，鲁拉西酮与帕莫酸的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述搅拌的速率为450-550rpm。
8.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求1-3中任意一项所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物和药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为帕莫酸鲁拉西酮注射剂或口服制剂。
10.权利要求1-3中任意一项所述的帕莫酸鲁拉西酮无定形物在制备用于哺乳动物抗精神疾病的药物中的应用。
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