CN111426766A - 一种药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出一种药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，采用代谢组学技术，分析造模前后机体血清中内源性代谢产物的变化，得到内源性代谢物的峰高值，结合生物标志物的含量统计学分析，造模前后血清中的36个生物标志物积分均值的变化反应了药源性急性肾损伤小鼠血清代谢物含量的变化趋势，针对性地评价药源性急性肾损伤的小鼠模型。本发明全面灵敏、系统综合的体现造模前后机体动态轮廓，综合地体现模型复制的合理性和科学性，为新药研发和药理研究提供可靠的评价方法，高效、快速、无创伤、特异性强。

Description

一种药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法
技术领域
本发明属于模型的构建及评价技术领域，尤其是一种药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法。
背景技术
药源性肾损伤是肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，是由多种发病机制引起的，其中以肾小管坏死和间质性肾炎最为常见，药源性肾损伤在临床表现上虽缺乏特异性,但在大部分情况下可以预防,通过早期识别并停用可疑药物以及对症处理,肾脏损害的情况可以得到改善。
目前药源性肾损伤模型复制成功与否的判断主要根据尿蛋白定量、肾组织病理学检查和血清生化指标。在生化指标检测中，血尿素氮(BUN)和血清肌酐(Scr)水平是常用的检测指标，胱抑素C(Cys C)、中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白(NGAL)水平以及肾损伤因子1(Kim-1)表达水平等相关检查指标也被大量研究者检测。但长期以来的实验研究中，药源性肾损伤模型评价仍存在不足之处。(1)主观性：肾组织形态直接观察指标包括肾小球结构状态，肾小管及肾间质是否存在肿胀，以及是否存在大量的蛋白管型及透明管型等，这种评价方法采取主观人为评价，存在很大的主观性和不确定性。(2)片面性：通过药源性肾损伤相关调控因子评价模型存在一定的片面性，只能反映个别的生化功能，器官/组织的状态，缺乏整体的系统的评价标准。(3)灵敏度和专属性差：常用血清生化指标如BUN和Scr均属于晚期肾病标志物，难以灵敏反映肾脏早期的功能损害；且几乎所有肾脏疾病包括药源性肾损伤、肾炎、肾衰等该指标均发生改变，不具备专属性。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，实现全面、灵敏、系统的体现造模前后机体的动态轮廓，综合地体现模型复制的合理性和科学性，为新药研发和药理研究提供可靠的评价方法，具有高效、快速、无创伤、特异性强的优点。
实现本发明目的的技术解决方案为：
一种药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，包括以下步骤：
步骤1：建立药源性急性肾损伤小鼠模型，并建立空白对照组小鼠；
步骤2：收集空白对照组小鼠血清；在建立小鼠模型后的6h、12h、24h、48h、72h、168h分别收集小鼠模型的血清，形成6h小鼠模型血清、12h小鼠模型血清、24h小鼠模型血清、48h小鼠模型血清、72h小鼠模型血清、168h小鼠模型血清，再分别对上述各小鼠模型血清进行液相质谱联用分析，得到小鼠模型的代谢物液相指纹图谱，对代谢物液相指纹图谱进行峰提取、峰识别、峰匹配、峰对齐及归一化等数据预处理并获取小鼠模型血清中内源性代谢产物的峰高值；
步骤3：对代谢物液相指纹图谱进行积分处理得到积分数据，对积分数据进行多元统计分析，得出小鼠模型的代谢轮廓图；
步骤4：利用主成分分析对小鼠模型的代谢轮廓图进行轮廓动态分析，得出小鼠模型的代谢轮廓动态轨迹图谱；
步骤5：从代谢轮廓动态轨迹图谱中获取出现显著偏离的小鼠模型，采用正交偏最小二乘-判别分析获取生物标志物及其含量变化；
步骤6：根据小鼠模型代谢轮廓出现显著偏离及其血清中生物标志物是否满足上述出现显著偏离的小鼠模型的生物标志物含量变化，来评价药源性急性肾损伤小鼠模型是否构建成功。
进一步的，本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，步骤5中获取生物标志物及其含量变化的步骤包括：
步骤5-1：对代谢轮廓动态轨迹图谱依次分析空白对照组小鼠、6h小鼠模型、12h小鼠模型、24h小鼠模型、48h小鼠模型、72h小鼠模型、168h小鼠模型，得到24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比首次出现显著偏离，且随后的小鼠模型与空白对照组小鼠相比差异逐渐增大；
步骤5-2：对空白对照组小鼠和24h小鼠模型血清进行正交偏最小二乘-判别分析，得到OPLS-DA得分图和S-plot图；
步骤5-3：利用变量重要性分析，通过S-plot相关性＞0.58结合对生物标志物所属的相对峰面积进行独立t检验p＜0.05，得到24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比含量变化显著的36个生物标志物；
步骤5-4：对24h小鼠模型的代谢物液相指纹图谱进行积分处理，获得24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比的36个生物标志物的含量变化。
进一步的，本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，所述步骤5-3中获得的36个生物标志物包括：Taurine、2-Naphthol、(3S,5S)-carbapenam-3-carboxylicacid、Ethyl paraben、Citric acid、2Z-Hexadecenoic acid、Hexadecasphinganine、linolelaidic acid、Arachidonic acid、Promegestone、Myristyl sulfate、Picein、1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine、2-Arachidonoyl glycerol、Palmitoylcarnitine、1-heptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine、Tiamulin、Elacytarabine、Arginine、Acetyl-L-leucyl-L-leucylargininal、spiromesifen、7-HOCAcid、Toxin T-2Triol、Elaidolinolenic acid、tranexamic acid、Palmitelaidic acid、Methyl-D-Erythritol Phosphate、(4Z,7Z,11Z,13Z,16Z,19Z)-10-Hydroxy-4,7,11,13,16,19-docosahexaenoic acid、11,12-Epoxyeicosatrienoic Acid、Trepibutone、Phthalic acid、6-Oxohexanoic acid、2-hydroxybutyric acid、13S-hydroxyoctadecadienoic acid、L-Galactopyranose、Levulinic acid。
进一步的，本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，所述步骤5-4中24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比的36个生物标志物的含量变化如下：
24h模型小鼠血清中Taurine、2-Naphthol、(3S,5S)-carbapenam-3-carboxylicacid、Ethyl paraben、Citric acid、2-Arachidonoyl glycerol、Arginine、Acetyl-L-leucyl-L-leucylargininal、Toxin T-2Triol、Myristyl sulfate、Picein、Trepibutone、Phthalic acid、6-Oxohexanoic acid、tranexamic acid、Methyl-D-ErythritolPhosphate、L-Galactopyranose、Levulinic acid含量显著上调；
2Z-Hexadecenoic acid、Hexadecasphinganine、linolelaidic acid、1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine、Arachidonic acid、Promegestone、Palmitoylcarnitine、1-heptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine、Tiamulin、Elacytarabine、2-hydroxybutyric acid、Palmitelaidic acid、Elaidolinolenic acid、13S-hydroxyoctadecadienoic acid、11,12-Epoxyeicosatrienoic Acid、(4Z,7Z,11Z,13Z,16Z,19Z)-10-Hydroxy-4,7,11,13,16,19-docosahexaenoic acid、spiromesifen、7-HOC Acid含量显著下调。
进一步的，本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，24小鼠模型与空白对照组小鼠相比的36个生物标志物的含量变化如下：
Taurine的峰高均数从空白对照组小鼠的8659.40±2738.42上升到20920.00±5246.60，p＜0.001；
2-Naphthol的峰高均数从空白对照组小鼠的2052.30±193.52上升到4890.00±720.65，p＜0.001；
(3S,5S)-carbapenam-3-carboxylic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的2956.60±153.99上升到12333.36±5383.06，p＜0.001；
Ethyl paraben的峰高均数从空白对照组小鼠的2739.70±533.63上升到5261.82±752.48，p＜0.001；
Citric acid的峰高均数从空白对照组小鼠的823.70±89.79上升到2818.36±431.99；p＜0.001；
2-Arachidonoyl glycerol的峰高均数从空白对照组小鼠的1013.80±89.98上升到2636.64±416.50，p＜0.001；
Levulinic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的2959.60±461.52上升到4201.42±895.22，p＜0.001；
6-Oxohexanoic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的5475.30±1072.10上升到9013.33±1948.37，p＜0.001；
tranexamic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的899.30±258.71上升到1915.50±537.50，p＜0.001；
Phthalic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的27.90±88.23上升到2851.17±504.14；p＜0.001；
Arginine的峰高均数从空白对照组小鼠的284.70±87.34上升到554.83±167.75；p＜0.001；
L-Galactopyranose的峰高均数从空白对照组小鼠的4149.30±1431.82上升到6981.92±1485.25，p＜0.001；
Methyl-D-Erythritol Phosphate的峰高均数从空白对照组小鼠的18447.90±2841.99上升到35204.17±8788.38，p＜0.001；
Myristyl sulfate的峰高均数从空白对照组小鼠的803.70±87.82上升到1853.75±75.29，p＜0.001；
Picein的峰高均数从空白对照组小鼠的601.40±330.25上升到1681.75±910.29，p＜0.01；
Trepibutone的峰高均数从空白对照组小鼠的790.60±81.59上升到2254.42±109.07，p＜0.001；
Toxin T-2Triol的峰高均数从空白对照组小鼠的430.30±53.78上升到1136.42±119.20，p＜0.001；
Acetyl-L-leucyl-L-leucylargininal的峰高均数从空白对照组小鼠的239.40±72.66上升到804.42±76.79，p＜0.001；
2Z-Hexadecenoic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的3304.20±748.12下降到1251.27±301.17；p＜0.001；
Hexadecasphinganine的峰高均数从空白对照组小鼠的21829.50±2019.19下降到18014.82±2232.47，p＜0.001；
linolelaidic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的11992.50±1697.37下降到6842.64±1245.09，p＜0.001；
Arachidonic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的3588.00±960.77下降到1620.18±281.40，p＜0.001；
Promegestone的峰高均数从空白对照组小鼠的3704.30±1487.74下降到998.09±546.68，p＜0.001；
1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine的峰高均数从空白对照组小鼠的3035.40±422.84下降到1004.91±250.49，p＜0.001；
Palmitoylcarnitine的峰高均数从空白对照组小鼠的6557.20±2604.75下降到3472.36±1310.94，p＜0.01；
1-heptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine的峰高均数从空白对照组小鼠的6753.00±1017.09下降到2604.73±546.56，p＜0.001；
Tiamulin的峰高均数从空白对照组小鼠的6173.00±984.99下降到2704.09±529.01，p＜0.001；
Elacytarabine的峰高均数从空白对照组小鼠的1676.80±317.00下降到516.45±183.86，p＜0.001；
2-hydroxybutyric acid的峰高均数从空白对照组小鼠的3624.40±571.43下降到2354.33±647.39，p＜0.001；
Palmitelaidic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的4154.90±852.94下降到2114.00±575.86，p＜0.001；
Elaidolinolenic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的2779.20±443.85下降到1808.75±671.61，p＜0.001；
13S-hydroxyoctadecadienoic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的1956.40±1200.97下降到783.58±457.83，p＜0.05；
11,12-Epoxyeicosatrienoic Acid的峰高均数从空白对照组小鼠的71836.60±19384.13下降到31529.58±16554.34，p＜0.001；
(4Z,7Z,11Z,13Z,16Z,19Z)-10-Hydroxy-4,7,11,13,16,19-docosahexaenoicacid的峰高均数从空白对照组小鼠的20121.30±9120.77下降到9538.83±4367.59，p＜0.01；
spiromesifen的峰高均数从空白对照组小鼠的1267.30±329.43下降到552.00±229.45，p＜0.001；
7-HOC Acid的峰高均数从空白对照组小鼠的4180.70±729.68下降到1629.50±693.07，p＜0.001。
进一步的，本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，所述步骤1中建立药源性急性肾损伤小鼠模型的步骤为：对小鼠腹腔注射20mg/kg的顺铂，所述顺铂用生理盐水溶解。
本发明采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：
1、本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法采用代谢组学技术，获得造模前后含量显著变化的生物标志物，从而针对性地评价药源性急性肾损伤的小鼠模型。
2、本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法更全面灵敏、系统综合的体现造模前后机体的动态轮廓，综合地体现模型复制的合理性和科学性。
3、本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法可以为新药研发和药理研究提供一种可靠的药源性急性肾损伤模型的评价方法，具有高效、快速、无创伤、特异性强的优点。
附图说明
图1是本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法实施例的小鼠模型血清代谢物液相指纹谱图；
图2是本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法实施例的小鼠模型代谢轮廓动态轨迹图谱；
图3是本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法实施例的空白对照组小鼠和24h小鼠模型的OPLS-DA得分图；
图4是本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法实施例的空白对照组小鼠和24h小鼠模型的S-plot图；
图5是本发明的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法实施例的空白对照组小鼠和24h小鼠模型的肾脏组织病理图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施方式，所述实施方式的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施方式是示例性的，仅用于解释本发明，而不能解释为对本发明的限制。
一种药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，包括以下步骤：
步骤1：建立药源性急性肾损伤小鼠模型，并建立空白对照组小鼠；
步骤2：收集空白对照组小鼠血清；在建立小鼠模型后的6h、12h、24h、48h、72h、168h分别收集小鼠模型的血清，形成6h小鼠模型血清、12h小鼠模型血清、24h小鼠模型血清、48h小鼠模型血清、72h小鼠模型血清、168h小鼠模型血清，再分别对上述各小鼠模型血清进行液相质谱联用分析，得到小鼠模型的代谢物液相指纹图谱，对代谢物液相指纹图谱进行峰提取、峰识别、峰匹配、峰对齐及归一化等数据预处理并获取小鼠模型血清中内源性代谢产物的峰高值；
步骤3：对代谢物液相指纹图谱进行积分处理得到积分数据，对积分数据进行多元统计分析，得出小鼠模型的代谢轮廓图；
步骤4：利用主成分分析对小鼠模型的代谢轮廓图进行轮廓动态分析，得出小鼠模型的代谢轮廓动态轨迹图谱；
步骤5：从代谢轮廓动态轨迹图谱中获取出现显著偏离的小鼠模型，采用正交偏最小二乘-判别分析获取生物标志物及其含量变化；
步骤6：根据小鼠模型代谢轮廓出现显著偏离及其血清中生物标志物是否满足上述出现显著偏离的小鼠模型的生物标志物含量变化，来评价药源性急性肾损伤小鼠模型是否构建成功。
实施例1
一种药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：对小鼠腹腔注射20mg/kg的顺铂，建立药源性急性肾损伤小鼠模型，所述顺铂用生理盐水溶解，同时建立空白对照组小鼠(C组)。
步骤2：收集空白对照组小鼠血清；在建立小鼠模型后的6h、12h、24h、48h、72h、168h分别收集小鼠模型的血清(M1-M6)，形成6h小鼠模型血清、12h小鼠模型血清、24h小鼠模型血清、48h小鼠模型血清、72h小鼠模型血清、168h小鼠模型血清，再分别对上述各小鼠模型血清进行液相质谱联用分析，得到小鼠模型的代谢物液相指纹图谱，对代谢物液相指纹图谱进行峰提取、峰识别、峰匹配、峰对齐及归一化等数据预处理并获取小鼠模型血清中内源性代谢产物的峰高值；
步骤3：对代谢物液相指纹图谱进行积分处理得到积分数据，对积分数据进行多元统计分析，得出小鼠模型的代谢轮廓图。
步骤4：利用主成分分析(PCA)对小鼠模型的代谢轮廓图进行轮廓动态分析，得出小鼠模型的代谢轮廓动态轨迹图谱，如图2所示，横坐标表征第一主成分，纵坐标表征第二主成分，C表征空白对照组小鼠，M1表征6h小鼠模型，M2表征12h小鼠模型，M3表征24h小鼠模型，M4表征48h小鼠模型，M5表征72h小鼠模型，M6表征168h小鼠模型。从图2可知，在不同的时间点，各小鼠模型偏离空白对照组的程度不同，模型复制在给药后24h开始显著偏离，且在第一主成分轴上的分离效果明显，说明在给药后24h小鼠的代谢调控网络发生显著变化，证明药源性急性肾损伤模型复制成功。
步骤5：从代谢轮廓动态轨迹图谱中，发现24h小鼠模型出现显著偏离，采用正交偏最小二乘-判别分析(OPLS-DA)获取其生物标志物及相应的含量变化，具体步骤包括：
步骤5-1：对代谢轮廓动态轨迹图谱依次分析空白对照组小鼠、6h小鼠模型、12h小鼠模型、24h小鼠模型、48h小鼠模型、72h小鼠模型、168h小鼠模型，得到24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比首次出现显著偏离，且随后的小鼠模型与空白对照组小鼠相比差异逐渐增大。
步骤5-2：对空白对照组小鼠和24h小鼠模型血清进行正交偏最小二乘-判别分析，得到OPLS-DA得分图和S-plot图，如图3、4所示，图3横坐标表征第一主成分，纵坐标表征第二主成分；图4横坐标表征第一主成分，纵坐标表征相关性系数，系数越大，对分组贡献越大。
步骤5-3：利用变量重要性(VIP)分析，通过S-plot相关性＞0.58结合对生物标志物所属的相对峰面积进行独立t检验p＜0.05，得到24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比含量变化显著的36个生物标志物，这些生物标志物涉及到的代谢通路有可能导致药源性急性肾损伤模型的形成。所述36个生物标志物包括：Taurine、2-Naphthol、(3S,5S)-carbapenam-3-carboxylic acid、Ethyl paraben、Citric acid、2Z-Hexadecenoic acid、Hexadecasphinganine、linolelaidic acid、Arachidonic acid、Promegestone、Myristylsulfate、Picein、1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine、2-Arachidonoylglycerol、Palmitoylcarnitine、1-heptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine、Tiamulin、Elacytarabine、Arginine、Acetyl-L-leucyl-L-leucylargininal、spiromesifen、7-HOC Acid、Toxin T-2Triol、Elaidolinolenic acid、tranexamic acid、Palmitelaidic acid、Methyl-D-Erythritol Phosphate、(4Z,7Z,11Z,13Z,16Z,19Z)-10-Hydroxy-4,7,11,13,16,19-docosahexaenoic acid、11,12-Epoxyeicosatrienoic Acid、Trepibutone、Phthalic acid、6-Oxohexanoic acid、2-hydroxybutyric acid、13S-hydroxyoctadecadienoic acid、L-Galactopyranose、Levulinic acid。
步骤5-4：对24h小鼠模型的代谢物液相指纹图谱进行积分处理，获得24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比的36个生物标志物的含量变化，具体含量变化如下：
24h模型小鼠血清中Taurine、2-Naphthol、(3S,5S)-carbapenam-3-carboxylicacid、Ethyl paraben、Citric acid、2-Arachidonoyl glycerol、Arginine、Acetyl-L-leucyl-L-leucylargininal、Toxin T-2Triol、Myristyl sulfate、Picein、Trepibutone、Phthalic acid、6-Oxohexanoic acid、tranexamic acid、Methyl-D-ErythritolPhosphate、L-Galactopyranose、Levulinic acid含量显著上调：
Taurine的峰高均数从空白对照组小鼠的8659.40±2738.42上升到20920.00±5246.60，p＜0.001；
2-Naphthol的峰高均数从空白对照组小鼠的2052.30±193.52上升到4890.00±720.65，p＜0.001；
(3S,5S)-carbapenam-3-carboxylic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的2956.60±153.99上升到12333.36±5383.06，p＜0.001；
Ethyl paraben的峰高均数从空白对照组小鼠的2739.70±533.63上升到5261.82±752.48，p＜0.001；
Citric acid的峰高均数从空白对照组小鼠的823.70±89.79上升到2818.36±431.99；p＜0.001；
2-Arachidonoyl glycerol的峰高均数从空白对照组小鼠的1013.80±89.98上升到2636.64±416.50，p＜0.001；
Levulinic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的2959.60±461.52上升到4201.42±895.22，p＜0.001；
6-Oxohexanoic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的5475.30±1072.10上升到9013.33±1948.37，p＜0.001；
tranexamic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的899.30±258.71上升到1915.50±537.50，p＜0.001；
Phthalic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的27.90±88.23上升到2851.17±504.14；p＜0.001；
Arginine的峰高均数从空白对照组小鼠的284.70±87.34上升到554.83±167.75；p＜0.001；
L-Galactopyranose的峰高均数从空白对照组小鼠的4149.30±1431.82上升到6981.92±1485.25，p＜0.001；
Methyl-D-Erythritol Phosphate的峰高均数从空白对照组小鼠的18447.90±2841.99上升到35204.17±8788.38，p＜0.001；
Myristyl sulfate的峰高均数从空白对照组小鼠的803.70±87.82上升到1853.75±75.29，p＜0.001；
Picein的峰高均数从空白对照组小鼠的601.40±330.25上升到1681.75±910.29，p＜0.01；
Trepibutone的峰高均数从空白对照组小鼠的790.60±81.59上升到2254.42±109.07，p＜0.001；
Toxin T-2Triol的峰高均数从空白对照组小鼠的430.30±53.78上升到1136.42±119.20，p＜0.001；
Acetyl-L-leucyl-L-leucylargininal的峰高均数从空白对照组小鼠的239.40±72.66上升到804.42±76.79，p＜0.001；
2Z-Hexadecenoic acid、Hexadecasphinganine、linolelaidic acid、1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine、Arachidonic acid、Promegestone、Palmitoylcarnitine、1-heptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine、Tiamulin、Elacytarabine、2-hydroxybutyric acid、Palmitelaidic acid、Elaidolinolenic acid、13S-hydroxyoctadecadienoic acid、11,12-Epoxyeicosatrienoic Acid、(4Z,7Z,11Z,13Z,16Z,19Z)-10-Hydroxy-4,7,11,13,16,19-docosahexaenoic acid、spiromesifen、7-HOC Acid含量显著下调：
2Z-Hexadecenoic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的3304.20±748.12下降到1251.27±301.17；p＜0.001；
Hexadecasphinganine的峰高均数从空白对照组小鼠的21829.50±2019.19下降到18014.82±2232.47，p＜0.001；
linolelaidic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的11992.50±1697.37下降到6842.64±1245.09，p＜0.001；
Arachidonic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的3588.00±960.77下降到1620.18±281.40，p＜0.001；
Promegestone的峰高均数从空白对照组小鼠的3704.30±1487.74下降到998.09±546.68，p＜0.001；
1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine的峰高均数从空白对照组小鼠的3035.40±422.84下降到1004.91±250.49，p＜0.001；
Palmitoylcarnitine的峰高均数从空白对照组小鼠的6557.20±2604.75下降到3472.36±1310.94，p＜0.01；
1-heptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine的峰高均数从空白对照组小鼠的6753.00±1017.09下降到2604.73±546.56，p＜0.001；
Tiamulin的峰高均数从空白对照组小鼠的6173.00±984.99下降到2704.09±529.01，p＜0.001；
Elacytarabine的峰高均数从空白对照组小鼠的1676.80±317.00下降到516.45±183.86，p＜0.001；
2-hydroxybutyric acid的峰高均数从空白对照组小鼠的3624.40±571.43下降到2354.33±647.39，p＜0.001；
Palmitelaidic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的4154.90±852.94下降到2114.00±575.86，p＜0.001；
Elaidolinolenic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的2779.20±443.85下降到1808.75±671.61，p＜0.001；
13S-hydroxyoctadecadienoic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的1956.40±1200.97下降到783.58±457.83，p＜0.05；
11,12-Epoxyeicosatrienoic Acid的峰高均数从空白对照组小鼠的71836.60±19384.13下降到31529.58±16554.34，p＜0.001；
(4Z,7Z,11Z,13Z,16Z,19Z)-10-Hydroxy-4,7,11,13,16,19-docosahexaenoicacid的峰高均数从空白对照组小鼠的20121.30±9120.77下降到9538.83±4367.59，p＜0.01；
spiromesifen的峰高均数从空白对照组小鼠的1267.30±329.43下降到552.00±229.45，p＜0.001；
7-HOC Acid的峰高均数从空白对照组小鼠的4180.70±729.68下降到1629.50±693.07，p＜0.001。
步骤6：根据小鼠模型代谢轮廓出现显著偏离及其血清中生物标志物是否满足上述生物标志物含量变化，来评价药源性急性肾损伤小鼠模型是否构建成功。在本实施例中，若符合在24h的代谢轮廓开始出现较大程度偏离，且36个生物标志物满足上述范围，则表明药源性急性肾损伤小鼠模型在给药24h后造模成功。
如图5所示为本实施例的空白对照组小鼠(图5a)和24h小鼠模型(图5b)的肾脏组织病理图，利用两组小鼠病理组织的变化评价模型的可靠性，结果表明，与正常对照组相比，于实验给药后24h，模型组小鼠病理切片与空白对照组具有显著性差异，结果表明药源性急性肾损伤小鼠模型造模成功。
通过对比可知，采用本发明所述评价方法能更加全面灵敏的检测药源性急性肾损伤模型的复制过程，具有高效、快速、无创伤、特异性强的优点。
以上所述仅是本发明的部分实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：建立药源性急性肾损伤小鼠模型，并建立空白对照组小鼠；
步骤2：收集空白对照组小鼠血清；在建立小鼠模型后的6h、12h、24h、48h、72h、168h分别收集小鼠模型的血清，形成6h小鼠模型血清、12h小鼠模型血清、24h小鼠模型血清、48h小鼠模型血清、72h小鼠模型血清、168h小鼠模型血清，再分别对上述各小鼠模型血清进行液相质谱联用分析，得到小鼠模型的代谢物液相指纹图谱，对代谢物液相指纹图谱进行峰提取、峰识别、峰匹配、峰对齐及归一化等数据预处理并获取小鼠模型血清中内源性代谢产物的峰高值；
步骤3：对代谢物液相指纹图谱进行积分处理得到积分数据，对积分数据进行多元统计分析，得出小鼠模型的代谢轮廓图；
步骤4：利用主成分分析对小鼠模型的代谢轮廓图进行轮廓动态分析，得出小鼠模型的代谢轮廓动态轨迹图谱；
步骤5：从代谢轮廓动态轨迹图谱中获取出现显著偏离的小鼠模型，采用正交偏最小二乘-判别分析获取生物标志物及其含量变化；
步骤6：根据小鼠模型代谢轮廓出现显著偏离及其血清中生物标志物是否满足上述出现显著偏离的小鼠模型的生物标志物含量变化，来评价药源性急性肾损伤小鼠模型是否构建成功。
2.根据权利要求1所述的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，其特征在于，步骤5中获取生物标志物及其含量变化的步骤包括：
步骤5-1：对代谢轮廓动态轨迹图谱依次分析空白对照组小鼠、6h小鼠模型、12h小鼠模型、24h小鼠模型、48h小鼠模型、72h小鼠模型、168h小鼠模型，得到24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比首次出现显著偏离，且随后的小鼠模型与空白对照组小鼠相比差异逐渐增大；
步骤5-2：对空白对照组小鼠和24h小鼠模型血清进行正交偏最小二乘-判别分析，得到OPLS-DA得分图和S-plot图；
步骤5-3：利用变量重要性分析，通过S-plot相关性＞0.58结合对生物标志物所属的相对峰面积进行独立t检验p＜0.05，得到24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比含量变化显著的36个生物标志物；
步骤5-4：对24h小鼠模型的代谢物液相指纹图谱进行积分处理，获得24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比的36个生物标志物的含量变化。
3.根据权利要求2所述的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，其特征在于，所述步骤5-3中获得的36个生物标志物包括：Taurine、2-Naphthol、(3S,5S)-carbapenam-3-carboxylic acid、Ethyl paraben、Citric acid、2Z-Hexadecenoic acid、Hexadecasphinganine、linolelaidic acid、Arachidonic acid、Promegestone、Myristylsulfate、Picein、1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine、2-Arachidonoylglycerol、Palmitoylcarnitine、1-heptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine、Tiamulin、Elacytarabine、Arginine、Acetyl-L-leucyl-L-leucylargininal、spiromesifen、7-HOC Acid、Toxin T-2Triol、Elaidolinolenic acid、tranexamic acid、Palmitelaidic acid、Methyl-D-Erythritol Phosphate、(4Z,7Z,11Z,13Z,16Z,19Z)-10-Hydroxy-4,7,11,13,16,19-docosahexaenoic acid、11,12-Epoxyeicosatrienoic Acid、Trepibutone、Phthalic acid、6-Oxohexanoic acid、2-hydroxybutyric acid、13S-hydroxyoctadecadienoic acid、L-Galactopyranose、Levulinic acid。
4.根据权利要求2所述的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，其特征在于，所述步骤5-4中24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比的36个生物标志物的含量变化如下：
24h模型小鼠血清中Taurine、2-Naphthol、(3S,5S)-carbapenam-3-carboxylic acid、Ethyl paraben、Citric acid、2-Arachidonoyl glycerol、Arginine、Acetyl-L-leucyl-L-leucylargininal、Toxin T-2Triol、Myristyl sulfate、Picein、Trepibutone、Phthalicacid、6-Oxohexanoic acid、tranexamic acid、Methyl-D-ErythritolPhosphate、L-Galactopyranose、Levulinic acid含量显著上调；
2Z-Hexadecenoic acid、Hexadecasphinganine、linolelaidic acid、1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine、Arachidonic acid、Promegestone、Palmitoylcarnitine、1-heptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine、Tiamulin、Elacytarabine、2-hydroxybutyric acid、Palmitelaidic acid、Elaidolinolenic acid、13S-hydroxyoctadecadienoic acid、11,12-Epoxyeicosatrienoic Acid、(4Z,7Z,11Z,13Z,16Z,19Z)-10-Hydroxy-4,7,11,13,16,19-docosahexaenoic acid、spiromesifen、7-HOC Acid含量显著下调。
5.根据权利要求4所述的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，其特征在于，24h小鼠模型与空白对照组小鼠相比的36个生物标志物的含量变化如下：
Taurine的峰高均数从空白对照组小鼠的8659.40±2738.42上升到20920.00±5246.60，p＜0.001；
2-Naphthol的峰高均数从空白对照组小鼠的2052.30±193.52上升到4890.00±720.65，p＜0.001；
(3S,5S)-carbapenam-3-carboxylic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的2956.60±153.99上升到12333.36±5383.06，p＜0.001；
Ethyl paraben的峰高均数从空白对照组小鼠的2739.70±533.63上升到5261.82±752.48，p＜0.001；
Citric acid的峰高均数从空白对照组小鼠的823.70±89.79上升到2818.36±431.99；p＜0.001；
2-Arachidonoyl glycerol的峰高均数从空白对照组小鼠的1013.80±89.98上升到2636.64±416.50，p＜0.001；
Levulinic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的2959.60±461.52上升到4201.42±895.22，p＜0.001；
6-Oxohexanoic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的5475.30±1072.10上升到9013.33±1948.37，p＜0.001；
tranexamic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的899.30±258.71上升到1915.50±537.50，p＜0.001；
Phthalic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的27.90±88.23上升到2851.17±504.14；p＜0.001；
Arginine的峰高均数从空白对照组小鼠的284.70±87.34上升到554.83±167.75；p＜0.001；
L-Galactopyranose的峰高均数从空白对照组小鼠的4149.30±1431.82上升到6981.92±1485.25，p＜0.001；
Methyl-D-Erythritol Phosphate的峰高均数从空白对照组小鼠的18447.90±2841.99上升到35204.17±8788.38，p＜0.001；
Myristyl sulfate的峰高均数从空白对照组小鼠的803.70±87.82上升到1853.75±75.29，p＜0.001；
Picein的峰高均数从空白对照组小鼠的601.40±330.25上升到1681.75±910.29，p＜0.01；
Trepibutone的峰高均数从空白对照组小鼠的790.60±81.59上升到2254.42±109.07，p＜0.001；
Toxin T-2Triol的峰高均数从空白对照组小鼠的430.30±53.78上升到1136.42±119.20，p＜0.001；
Acetyl-L-leucyl-L-leucylargininal的峰高均数从空白对照组小鼠的239.40±72.66上升到804.42±76.79，p＜0.001；
2Z-Hexadecenoic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的3304.20±748.12下降到1251.27±301.17；p＜0.001；
Hexadecasphinganine的峰高均数从空白对照组小鼠的21829.50±2019.19下降到18014.82±2232.47，p＜0.001；
linolelaidic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的11992.50±1697.37下降到6842.64±1245.09，p＜0.001；
Arachidonic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的3588.00±960.77下降到1620.18±281.40，p＜0.001；
Promegestone的峰高均数从空白对照组小鼠的3704.30±1487.74下降到998.09±546.68，p＜0.001；
1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine的峰高均数从空白对照组小鼠的3035.40±422.84下降到1004.91±250.49，p＜0.001；
Palmitoylcarnitine的峰高均数从空白对照组小鼠的6557.20±2604.75下降到3472.36±1310.94，p＜0.01；
1-heptadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine的峰高均数从空白对照组小鼠的6753.00±1017.09下降到2604.73±546.56，p＜0.001；
Tiamulin的峰高均数从空白对照组小鼠的6173.00±984.99下降到2704.09±529.01，p＜0.001；
Elacytarabine的峰高均数从空白对照组小鼠的1676.80±317.00下降到516.45±183.86，p＜0.001；
2-hydroxybutyric acid的峰高均数从空白对照组小鼠的3624.40±571.43下降到2354.33±647.39，p＜0.001；
Palmitelaidic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的4154.90±852.94下降到2114.00±575.86，p＜0.001；
Elaidolinolenic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的2779.20±443.85下降到1808.75±671.61，p＜0.001；
13S-hydroxyoctadecadienoic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的1956.40±1200.97下降到783.58±457.83，p＜0.05；
11,12-Epoxyeicosatrienoic Acid的峰高均数从空白对照组小鼠的71836.60±19384.13下降到31529.58±16554.34，p＜0.001；
(4Z,7Z,11Z,13Z,16Z,19Z)-10-Hydroxy-4,7,11,13,16,19-docosahexaenoic acid的峰高均数从空白对照组小鼠的20121.30±9120.77下降到9538.83±4367.59，p＜0.01；
spiromesifen的峰高均数从空白对照组小鼠的1267.30±329.43下降到552.00±229.45，p＜0.001；
7-HOC Acid的峰高均数从空白对照组小鼠的4180.70±729.68下降到1629.50±693.07，p＜0.001。
6.根据权利要求1所述的药源性急性肾损伤小鼠模型的构建及评价方法，其特征在于，所述步骤1中建立药源性急性肾损伤小鼠模型的步骤为：对小鼠腹腔注射20mg/kg的顺铂，所述顺铂用生理盐水溶解。
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