CN109900870A - 一种用于药物升白作用研究的实验动物模型的构建与评价方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属实验动物模型的构建及评价方法技术领域，为解决现有用于药物升白作用研究的实验动物模型存在的精准性和专属性低的问题，提供一种用于药物升白作用研究的实验动物模型的构建及评价方法。荷瘤小鼠为实验对象给予化疗药物，得可用于药物升白作用研究的实验动物模型。代谢组学技术分析造模前后机体终端产物血清中内源性代谢产物的变化，MestReNova软件对所有1H NMR谱处理得积分数据，15个生物标志物积分均值的变化反应实验动物模型血清代谢物含量变化趋势，针对性地对本实验动物模型进行评价。综合地体现模型构建的合理性和科学性，为药理研究提供可靠的评价方法，具有高效、快速、特异性强等特点。
Description
技术领域
本发明属于实验动物模型的构建及评价方法技术领域，具体涉及一种用于药物升白作用研究的实验动物模型的构建及评价方法。
背景技术
白细胞减少症指外周血液中白细胞计数持续<4.0×109/L，属于常见血液疾病，常以无力、心悸、头晕、四肢酸软、失眠多梦等为主要临床表现。白细胞减少症主要为癌症患者放化疗所致，由于抗肿瘤治疗缺乏特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常细胞尤其是增殖旺盛的骨髓造血细胞造成严重损伤，导致外周血白细胞下降。
白细胞减少症作为癌症化疗主要副作用，严重影响了癌症患者接受化疗的连续性，急需临床和科研人员进行深入研究。因此，构建适合临床病理特征的实验动物模型并进行合理的模型评价有利于阐明疾病发病机制及药物作用机理。现代研究多使用化疗药物构建白细胞减少症动物模型，以此来模拟与临床化疗近似的病理特征。但是，在模型构建和评价方法方面，仍存在一些不足之处，主要体现在以下几点：
在模型构建方面，现有用于药物升白作用研究的实验动物模型构建多数为给予正常小鼠化疗药物，使其白细胞减少，而非给予荷瘤小鼠化疗药物，无法体现临床肿瘤患者的病理生理特征。
在评价方法方面，目前用于药物升白作用研究的实验动物模型复制成功与否的判断主要根据血常规指标，脏器指数，骨髓有核细胞数的变化等。此外，G-CSF，M-CSF等细胞因子的表达水平及骨髓CD34+细胞水平也被用于研究者检测。但长期以来的实验研究中，用于药物升白作用研究的实验动物模型评价仍存在不足之处。片面性：使用血常规指标作为模型评价的标准具有一定的片面性，只能反映部分系统的变化，缺乏整体的系统变化。精准性：机体损伤指标包括脏器指数、骨髓有核细胞数等，这些方法存在实验操作误差，缺乏精准性。专属性：G-CSF，M-CSF及CD34+等也被用作其他血液疾病的检测，不具备专属性。
发明内容
本发明为了解决现有用于药物升白作用研究的实验动物模型的构建方法存在的缺陷以及评价方法存在的精准性和专属性低的问题，提供一种用于药物升白作用研究的实验动物模型的构建及评价方法。
本发明由如下技术方案实现的：一种用于药物升白作用研究的实验动物模型的构建方法，采用18~20g的Babl/c雌性小鼠作为实验对象，腋下接种4T1乳腺癌细胞1×106/只，肿瘤生长5天，第6天腹腔注射环磷酰胺80mg/kg，之后隔日腹腔注射环磷酰胺，共注射4次，即获得用于药物升白作用研究的实验动物模型。
一种对所构建的用于药物升白作用研究的实验动物模型的评价方法，步骤如下：
(1)在实验动物模型构建的第0天和第12天分别收集动物模型的血清，首先对第0天和第12天的血清分别进行核磁共振分析，得出模型的1H NMR谱图；然后对小鼠模型的1H NMR谱图积分数据矩阵进行多元统计分析，得出模型的轮廓图；
(2)对第12天收集的模型血清进行核磁共振分析得出模型的1H NMR图谱进行积分，得出15个生物标志物的含量变化，15个生物标志物为：Glycerylphosphorylcholine、β-glucose、Glutamine、Pyruvate、Glyceride、Creatinine、Acetic acid、Betaine、α-glucose、Fructose、Lactic acid、Glutamate、Isoleucine、Unsaturated、HDL；
(3)对步骤1）所得出的模型轮廓图进行分析，第12天的模型轮廓图与第0天的相比，在模型构建的第12天出现了偏离；然后，分析步骤2）得出15个生物标志物的含量变化，与第0天相比，在模型构建的第12天时的15个生物标志物的含量变化如下：
若实验动物模型血清中：
Glycerylphosphorylcholine的积分面积均数从正常鼠的3.253±0.45下降到2.702±0.396，P<0.05；
β-glucose的积分面积均数从正常鼠的0.952±0.163下降到0.767±0.102，P<0.05；
Glutamine的积分面积均数从正常鼠的0.292±0.056下降到0.192±0.035，P<0.01；
Pyruvate的积分面积均数从正常鼠的0.308±0.047下降到0.208±0.070，P<0.01；
Glyceride的积分面积均数从正常鼠的0.601±0.042下降到0.514±0.047，P<0.01；
Creatinine的积分面积均数从正常鼠的0.242±0.034下降到0.186±0.035，P<0.01；
Acetic acid的积分面积均数从正常鼠的0.150±0.015下降到0.114±0.024，P<0.01；
Betaine的积分面积均数从正常鼠的0.718±0.163下降到0.555±0.073，P<0.05；
α-glucose的积分面积均数从正常鼠的0.466±0.040下降到0.395±0.040，P<0.01；
Fructose的积分面积均数从正常鼠的0.280±0.085下降到0.206±0.022，P<0.05；
Lactic acid的积分面积均数从正常鼠的6.371±1.211上升到8.590±2.020，P<0.05；
Glutamate的积分面积均数从正常鼠的0.211±0.036上升到0.298±0.046，P<0.01；
Isoleucine的积分面积均数从正常鼠的0.346±0.068上升到0.437±0.094，P<0.05；
Unsaturated lipid的积分面积均数从正常鼠的0.602±0.090上升到0.820±0.167，P<0.01；
HDL的积分面积均数从正常鼠的0.745±0.030上升到0.828±0.093，P<0.05；
则表明可用于药物升白作用研究的实验动物模型在第12天时构建成功。
步骤（2）中15个生物标志物的具体获得方法为：采用主成分分析PCA对模型的1HNMR谱图积分数据矩阵进行多元统计分析，得出模型的轮廓图，在PCA分析的基础上，利用正交偏最小二乘-判别分析发OPLS-DA对正常对照组和第12天模型血清进一步分析，得到与正常对照组对第12天模型组血清轮廓图，通过载荷图对变量加载的结果进行描述，利用变量重要性VIP分析，s-plot相关性＞0.58并结合统计学p＜0.05获得潜在的生物标志物，从对照组与模型组中找到含量变化差异显著的变量，然后对第12天收集的模型血清进行核磁共振分析得出模型的1H NMR图谱进行积分，得出15个生物标志物的含量变化。
所述模型的1H NMR谱图采用MestReNova软件进行处理得到积分数据。
本发明采用以上技术方案，给予荷瘤小鼠化疗药物进行模型构建，更能反映临床肿瘤患者化疗后白细胞减少症的病理生理实质。采用代谢组学的技术，通过分析造模前后集体终端产物血清内源性代谢产物的变化，获得代谢图谱。同时使用MestReNova软件对所有的1H NMR谱进行处理得到积分数据，并结合15个生物标志物的含量统计学分析，发现造模前后血清中的15个生物标志物积分均值的变化一定程度上反应了实验动物模型代谢物含量的变化趋势，从而针对性地评价可用于药物升白作用研究的实验动物模型。代谢产物处于生物机体中的终端，上游基因和蛋白质的微小变化都会在代谢物上得到放大，从而可更加灵敏地表征生命现象，能忠实反应外界干预对机体代谢网络调控过程的微观变化。且迄今为止，未见采用给予荷瘤小鼠化疗药物作为实验动物模型的构建方法，以及采用代谢组学作为评价方法。与以往的评价方法相比，该方法更全面灵敏、系统综合的体现造模前后机体代谢物变化，综合地体现模型复制的合理性和科学性，可以为药理研究提供一种可靠的可用药物升白作用研究的实验动物模型的构建和评价方法，具有高效、快速、特异性强的优点。
本发明给予荷瘤小鼠化疗药物进行实验动物模型的构建，并以代谢组学作为模型的评价方法，可全面灵敏、系统的体现造模前后机体代谢轮廓，综合地体现模型构建的合理性和科学性，为药理研究提供可靠的评价方法，具有高效、快速、特异性强等特点。
附图说明
图1是实验动物模型血清OPLS-DA分析得分图；图2是实验动物模型血清OPLS-DA分析载荷图；图3是实验动物接受化疗药物期间体重变化趋势图。
具体实施方式
一种可用于药物升白作用研究的实验动物模型的构建方法，包括以下步骤：采用18~20g的Babl/c雌性小鼠作为实验对象，腋下接种4T1乳腺癌细胞1×106/只，待肿瘤生长5天，第6天腹腔注射环磷酰胺80mg/kg，之后隔日注射，共注射4次，即获得可用于药物升白作用研究的实验动物模型。
一种对上述方法构建的可用于药物升白作用研究的实验动物模型的评价方法，包括以下步骤：
应用多元统计分析方法对代谢轮廓进行表征，采用主成分分析（PCA）对数据进行模式识别，考察各组数据轮廓的分离情况。具体方法是在实验动物模型构建的第0天和第12天分别收集模型的血清，首先对第0天和第12天收集的血清分别进行核磁共振分析，得出实验动物模型的1H NMR图谱；然后对模型的1H NMR谱图积分数据矩阵进行多元统计分析，得出模型的轮廓图。在PCA分析的基础上，利用正交偏最小二乘-判别分析发（OPLS-DA）对正常对照组和第12天模型血清进一步分析，得到与正常对照组对第12天模型组血清轮廓图，结果见图1（横坐标及纵坐标分别表征第一主成分和第二主成分）。从图1可以看出两组在主成分一轴上的分离效果明显。接着通过载荷图对变量加载的结果进行描述，载荷图见图2：（横坐标及纵坐标表征第一主成分和相关性系数，系数越大，对分组贡献越大。）利用变量重要性（VIP）分析，s-plot（相关性＞0.58）并结合统计学（p＜0.05）获得潜在的生物标志物，从对照组与模型组中找到含量变化差异显著的变量，这些变量涉及到的代谢通路有可能导致白细胞减少症的形成。15个生物标志物为：Glycerylphosphorylcholine、β-glucose、Glutamine、Pyruvate、Glyceride、Creatinine、Acetic acid、Betaine、α-glucose、Fructose、Lacticacid、Glutamate、Isoleucine、Unsaturated和HDL。
分析得出的15个生物标志物的含量变化，与第0天相比，在模型构建的第12天时的15个生物标志物的含量变化如下：
实验动物模型血清中Glycerylphosphorylcholine、β-glucose、Glutamine、Pyruvate、Glyceride、Creatinine、Acetic acid、Betaine、α-glucose、Fructose含量显著下降，具体变化如下：
Glycerylphosphorylcholine的积分面积均数从正常鼠的3.253±0.45下降到2.702±0.396，P<0.05；
β-glucose的积分面积均数从正常鼠的0.952±0.163下降到0.767±0.102，P<0.05；
Glutamine的积分面积均数从正常鼠的0.292±0.056下降到0.192±0.035，P<0.01；
Pyruvate的积分面积均数从正常鼠的0.308±0.047下降到0.208±0.070，P<0.01；
Glyceride的积分面积均数从正常鼠的0.601±0.042下降到0.514±0.047，P<0.01；
Creatinine的积分面积均数从正常鼠的0.242±0.034下降到0.186±0.035，P<0.01；
Acetic acid的积分面积均数从正常鼠的0.150±0.015下降到0.114±0.024，P<0.01；
Betaine的积分面积均数从正常鼠的0.718±0.163下降到0.555±0.073，P<0.05；
α-glucose的积分面积均数从正常鼠的0.466±0.040下降到0.395±0.040，P<0.01；
Fructose的积分面积均数从正常鼠的0.280±0.085下降到0.206±0.022，P<0.05；
实验动物模型血清中Lactic acid、Glutamate、Isoleucine、Unsaturated、HDL含量显著上升，具体含量变化如下：
Lactic acid的积分面积均数从正常鼠的6.371±1.211上升到8.590±2.020，P<0.05；
Glutamate的积分面积均数从正常鼠的0.211±0.036上升到0.298±0.046，P<0.01；
Isoleucine的积分面积均数从正常鼠的0.346±0.068上升到0.437±0.094，P<0.05；
Unsaturated lipid的积分面积均数从正常鼠的0.602±0.090上升到0.820±0.167，P<0.01；
HDL的积分面积均数从正常鼠的0.745±0.030上升到0.828±0.093，P<0.05，
综合，若符合15个代谢物积分数据满足上述范围，则表明用于药物升白作用研究的实验动物模型在第12天时构建成功。
为表明本发明具有以上优点，分别采用造模前后动物模型血常规白细胞数，体重及脏器指数变化评价用于药物升白作用研究实验动物模型的方法（结果见图3、表1和表2）和本发明所述方法评价用于药物升白作用研究实验动物模型的方法（结果见图1和图2）。
表1. 造模前后各组实验动物白细胞及其分类变化（×109/L，Mean±SD）
| WBC | NE | LY | MO | |
| 正常组 | 4.63±0.47 | 0.80±0.20 | 3.63±0.39 | 0.16±0.03 |
| 模型组 | 1.89±0.69** | 0.31±0.18** | 1.58±0.59** | 0.06±0.02** |
与正常对照组相比，**P<0.01。
表2. 造模前后各组实验动物脾脏指数、胸腺指数变化情况（Mean±SD）
| 脾脏指数(%) | 胸腺指数(%) | |
| 正常组 | 0.38±0.04 | 0.18±0.04 |
| 模型组 | 0.233±0.04** | 0.07±0.02** |
与正常对照组相比，**P<0.01。
利用造模前后两组实验动物血常规白细胞数，脾脏指数，胸腺指数的变化评价模型可靠性。结果表明，模型组的白细胞数、脾脏指数、胸腺指数显著降低，表明白细胞减少症小鼠模型造模成功。
通过对比可知，采用本发明所述评价方法能更加全面灵敏的检测用于药物升白作用研究的实验动物模型的病理变化特征，具有高效、快速、特异性强的优点。
Claims (4)
1.一种用于药物升白作用研究的实验动物模型的构建方法，其特征在于：采用18~20g的Babl/c雌性小鼠作为实验对象，腋下接种4T1乳腺癌细胞1×106/只，肿瘤生长5天，第6天腹腔注射环磷酰胺80mg/kg，之后隔日腹腔注射环磷酰胺，共注射4次，即获得用于药物升白作用研究的实验动物模型。
2.一种对权利要求1所构建的用于药物升白作用研究的实验动物模型的评价方法，其特征在于：步骤如下：
(1)在实验动物模型构建的第0天和第12天分别收集动物模型的血清，首先对第0天和第12天的血清分别进行核磁共振分析，得出模型的1H NMR谱图；然后对小鼠模型的1H NMR谱图积分数据矩阵进行多元统计分析，得出模型的轮廓图；
(2) 对第12天收集的模型血清进行核磁共振分析得出模型的1H NMR图谱进行积分，得出15个生物标志物的含量变化，15个生物标志物为：Glycerylphosphorylcholine、β-glucose、Glutamine、Pyruvate、Glyceride、Creatinine、Acetic acid、Betaine、α-glucose、Fructose、Lactic acid、Glutamate、Isoleucine、Unsaturated、HDL；
(3)对步骤1）所得出的模型轮廓图进行分析，第12天的模型轮廓图与第0天的相比，在模型构建的第12天出现了偏离；然后，分析步骤2）得出15个生物标志物的含量变化，与第0天相比，在模型构建的第12天时的15个生物标志物的含量变化如下：
若实验动物模型血清中：
Glycerylphosphorylcholine的积分面积均数从正常鼠的3.253±0.45下降到2.702±0.396，P<0.05；
β-glucose的积分面积均数从正常鼠的0.952±0.163下降到0.767±0.102，P<0.05；
Glutamine的积分面积均数从正常鼠的0.292±0.056下降到0.192±0.035，P<0.01；
Pyruvate的积分面积均数从正常鼠的0.308±0.047下降到0.208±0.070，P<0.01；
Glyceride的积分面积均数从正常鼠的0.601±0.042下降到0.514±0.047，P<0.01；
Creatinine的积分面积均数从正常鼠的0.242±0.034下降到0.186±0.035，P<0.01；
Acetic acid的积分面积均数从正常鼠的0.150±0.015下降到0.114±0.024，P<0.01；
Betaine的积分面积均数从正常鼠的0.718±0.163下降到0.555±0.073，P<0.05；
α-glucose的积分面积均数从正常鼠的0.466±0.040下降到0.395±0.040，P<0.01；
Fructose的积分面积均数从正常鼠的0.280±0.085下降到0.206±0.022，P<0.05；
Lactic acid的积分面积均数从正常鼠的6.371±1.211上升到8.590±2.020，P<0.05；
Glutamate的积分面积均数从正常鼠的0.211±0.036上升到0.298±0.046，P<0.01；
Isoleucine的积分面积均数从正常鼠的0.346±0.068上升到0.437±0.094，P<0.05；
Unsaturated lipid的积分面积均数从正常鼠的0.602±0.090上升到0.820±0.167，P<0.01；
HDL的积分面积均数从正常鼠的0.745±0.030上升到0.828±0.093，P<0.05；
则表明可用于药物升白作用研究的实验动物模型在第12天时构建成功。
3.根据权利要求2所述的一种对所构建的用于药物升白作用研究的实验动物模型的评价方法，其特征在于：步骤（2）中15个生物标志物的具体获得方法为：采用主成分分析PCA对模型的1H NMR谱图积分数据矩阵进行多元统计分析，得出模型的轮廓图，在PCA分析的基础上，利用正交偏最小二乘-判别分析发OPLS-DA对正常对照组和第12天模型血清进一步分析，得到与正常对照组对第12天模型组血清轮廓图，通过载荷图对变量加载的结果进行描述，利用变量重要性VIP分析，s-plot相关性＞0.58并结合统计学p＜0.05获得潜在的生物标志物，从对照组与模型组中找到含量变化差异显著的变量，然后对第12天收集的模型血清进行核磁共振分析得出模型的1H NMR图谱进行积分，得出15个生物标志物的含量变化。
4.根据权利要求2所述的一种对所构建的用于药物升白作用研究的实验动物模型的评价方法，其特征在于：所述模型的1H NMR谱图采用MestReNova软件进行处理得到积分数据。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190618 |
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