CN111406045B - 用于生产除草哒嗪酮化合物的方法 - Google Patents

用于生产除草哒嗪酮化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111406045B
CN111406045B CN201880076904.9A CN201880076904A CN111406045B CN 111406045 B CN111406045 B CN 111406045B CN 201880076904 A CN201880076904 A CN 201880076904A CN 111406045 B CN111406045 B CN 111406045B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
formula
pyridazin
compound
bromo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880076904.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111406045A (zh
Inventor
H·斯米茨
D·格里布科夫
E·戈迪诺
C·C·斯卡博鲁
A·J·罗宾逊
M·C·迪克曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Participations AG
Original Assignee
Syngenta Participations AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Participations AG filed Critical Syngenta Participations AG
Publication of CN111406045A publication Critical patent/CN111406045A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111406045B publication Critical patent/CN111406045B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明尤其提供了一种用于生产具有式(I)的化合物的方法，其中A1、R1、R2、R3、R4、R5和R6是如本文所定义的。本发明进一步提供了在所述方法中使用的中间体化合物，以及用于生产所述中间体化合物的方法。

Description

用于生产除草哒嗪酮化合物的方法
本发明涉及一种用于生产除草哒嗪酮化合物的方法。此类化合物是例如从WO2012/136703和WO 2017/178582已知的。如其中所解释的，此类化合物典型地通过形成相应的哒嗪酮酸的酰氯并且在碱的存在下使其与环己二酮偶联来生产。此反应首先产生烯醇酯，所述烯醇酯可以使用催化量的氰化物源例如丙酮合氰化氢重排为具有式(I)的化合物。然而，获得的产率对于大规模生产是不理想的，并且在生产规模上使用高毒性氰化物是不希望的。因此，替代的、更有效的合成方法是希望的。
本发明提供了一种替代的羰基化芳基化方法，所述方法(i)避免了产生酰氯的需要并且(ii)避免了氰化物催化的重排。已经描述了通过在碱和钯催化剂的存在下使芳基卤化物与环己二酮和一氧化碳反应合成烯醇酯(Negishi,E.；Liou,S.；Xu,C.；Shimoyama,I.；Makabe,H.J.Mol.Cat.A:Chem.[分子催化杂志A：化学]1999,143,279)。然而，所述反应到烯醇酯就不再继续了，所述烯醇酯可以以良好产率被分离出。出人意料地，现已发现当芳基被特定的哒嗪酮基团替代时，如在具有式(II)的化合物中所呈现的，产生的初始烯醇酯实际上在反应条件下重排以高产率形成具有式(I)化合物。
因此，根据本发明，提供了一种用于生产具有式(I)的化合物的方法：
其中
R1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基C2-C3烷氧基C1-C3烷基-、芳基和5或6元杂芳基，其中所述杂芳基含有一至三个各自独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子，并且其中所述芳基和杂芳基组分可以是任选地取代的；
R2是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
A1选自由O、C(O)和(CR7R8)组成的组；并且
R4、R6、R7和R8各自独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R3和R5各自独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组，或可以一起形成C1-C3亚烷基链；
所述方法包括使具有式(II)的化合物
其中X是卤素；
与具有式(III)的化合物
其中A1和R3、R4、R5和R6是如上关于式(I)所定义的；
在反应介质中反应，所述反应介质包含：
(i)钯催化剂；
(ii)合适的膦配体或膦配体盐；
(iii)合适的碱；以及
(iv)一氧化碳；
以给出具有式(I)的化合物。
以上提及的C1-C6烷基和C1-C4烷基包括，例如，甲基(Me、CH3)、乙基(Et、C2H5)、正丙基(n-Pr)、异丙基(i-Pr)、正丁基(n-Bu)、异丁基(i-Bu)、仲丁基和叔丁基(t-Bu)。
卤素(或卤代(halo))包括氟、氯、溴和碘。
C1-C6卤代烷基包括，例如，氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、氯甲基-、二氯甲基-、三氯甲基-、2,2,2-三氟乙基-、2-氟乙基-、2-氯乙基-、五氟乙基-、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基-、2,2,3,3-四氟乙基-、2,2,2-三氯乙基-、七氟正丙基和全氟正己基。C1-C4卤代烷基包括，例如，氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、氯甲基-、二氯甲基-、三氯甲基-、2,2,2-三氟乙基-、2-氟乙基-、2-氯乙基-、五氟乙基-、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基-、2,2,3,3-四氟乙基-、2,2,2-三氯乙基-和七氟正丙基-。优选的C1-C6卤代烷基是氟烷基、尤其是二氟烷基和三氟烷基，例如，二氟甲基和三氟甲基。
C3-C6环烷基包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
C1-C3烷氧基C1-C3烷基-包括，例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、正丙氧基乙基、异丙氧基甲基或异丙氧基乙基。
C1-C3烷氧基C2-C3烷氧基C1-C3烷基-包括，例如，甲氧基乙氧基甲基-。
如本文使用的，硝基是指基团-NO2。
如本文使用的，芳基是指具有单环(例如，苯基)或多个缩合(稠合)环(其中至少一个是芳香族的(例如，茚满基、萘基))的从6至10个碳原子的不饱和芳香族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。最优选地，芳基是苯基。苯基环可以是未取代的或呈单-或多-取代的形式，在这种情况下如所希望的，取代基可以是处于邻位、间位和/或对位。
5或6元杂芳基，其中所述杂芳基含有一至三个各自独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子，包括，例如，呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三唑基。如所描述的，所述杂芳基组分可以是任选地单或多取代的。
在以上描述的芳基或杂芳基组分是取代的情况下，一个或多个取代基优选地选自由以下组成的组：卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基和硝基。
在本发明的一个实施例中，R1是任选地取代的杂芳基。
在本发明的另一个实施例中，R1是任选地取代的苯基、优选3,4-二甲氧基苯基。
在本发明的一个实施例中，R2是甲基。
在本发明的特别优选的实施例中，R1是3,4-二甲氧基苯基并且R2是甲基。
在本发明的优选的实施例中，X是Br或Cl、最优选Br。
在本发明的一个实施例中，A1是CR7R8并且R3、R4、R5、R6、R7和R8是氢。因此，在本发明的特别优选的实施例中，具有式(III)的化合物是环己二酮。
在本发明的一个实施例中，A1是CR7R8并且R4、R6、R7和R8是氢并且R3和R5一起形成亚乙基链。
在本发明的特别优选的实施例中，A1是CR7R8并且R3、R4、R5、R6、R7和R8是氢，R1是3,4-二甲氧基苯基并且R2是甲基。
合适的钯催化剂(i)包括但不限于Pd(OAc)2、PdCl2、Pd/C、PdBr2、PdCl2(PhCN)2、Pd2dba2、Pd(PPh3)4和PdCl2(肉桂基)2。最优选的催化剂是Pd(OAc)2。钯催化剂的量是在0.0001与0.05当量之间、更优选在0.0001与0.001当量之间。
合适的膦配体或膦配体盐(ii)包括但不限于单齿膦，如Ph3P、Cy3P、nBuPAd2、tBu3P.HBF4和XPhos，以及双齿配体，如Xantphos、Josiphos、DPEPhos、dcpb、dcpp和BINAP。最优选的膦配体是Xantphos和DPEPhos(当X＝Br时)以及dcpb(当X＝Cl时)。膦配体的量是在0.0001与0.05当量之间、更优选在0.0001与0.001当量之间。
合适的碱(iii)包括但不限于无机碱，如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaOH，以及胺碱，如三乙胺、二异丙基乙胺和DBU。最优选的碱是三乙胺和二异丙基乙胺。
本发明的方法在一氧化碳的存在下、典型地在一氧化碳的气氛下进行。压力是从1至50巴、更优选在2与10巴之间。可替代地，一氧化碳可以在过程期间使用合适的一氧化碳生成物或前体来生成。
在本发明的优选的实施例中，反应介质进一步包含溶剂(v)。合适的溶剂包括但不限于极性非质子溶剂，如乙腈、苯甲醚、二噁烷、THF、EtOAc、MTBE、PrCN。最优选的溶剂是乙腈。
进一步提供了一种具有式(IIa)的化合物
其中R1a是任选地取代的苯基并且R2和X是如以上所定义的。
进一步提供了一种具有式(IIa1)的化合物
其中R2和X是如以上所定义的，并且R3选自由以下组成的组：卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基-、氰基和硝基；并且
n＝0、1、2或3。
本发明还进一步提供了一种具有式(IIa)的化合物，其中R2是甲基，X是Br并且R1a是3,4-二甲氧基苯基(即4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮/具有式(IIa1a)的化合物)
以下方案更加详细地描述了本发明的反应。取代基定义与以上定义的相同。
方案1
典型地少量的具有式(VIII)的烯醇酯在大量有效过量的环己二酮和碱的存在下连续地生成。
步骤(a)：
具有式(II)的化合物可以通过以下方式来制备：使具有式(IX)的哒嗪酮
其中R2是如以上对于具有式(I)的化合物所定义的，与具有式(IV)的硼酸
其中R1是如以上对于具有式(I)的化合物所定义的，在碱、铜催化剂和氧的存在下反应，例如像Monnier,F.；Tailefer,M.Topics in Organomet.Chem.[有机金属化学专题]2013,46,173中所描述的。
合适的铜催化剂包括但不限于CuCl、CuBr、CuI、Cu(OAc)2和Cu2O。最优选的催化剂是Cu(OAc)2。
合适的碱包括但不限于碱金属氢氧化物和碳酸盐，如NaOH、KOH、K2CO3和Na2CO3，以及胺碱，如Et3N、iPr2NEt和吡啶。最优选的碱是吡啶和Na2CO3。
具有式(IX)的化合物与具有式(IV)的化合物之间的反应优选地在溶剂的存在下进行。合适的溶剂包括但不限于极性有机溶剂，如DMF、1,2-二氯乙烷、乙腈、EtOAc、iPrOAc、二甲基乙酰胺、环丁砜和NMP。最优选的溶剂是DMF、二甲基乙酰胺和NMP。
反应可以在从25℃至120℃、更优选从40℃至80℃的温度下进行。
优选地，反应是在用氧气/氮气混合物连续吹扫的同时运行的。氧气的浓度可以是从5％至100％、优选在5％与25％之间、更优选22％(空气)。
步骤(b)：
可替代地，具有式(II)的化合物可以通过以下方式来制备：使具有式(IX)的哒嗪酮
其中R2是如以上对于具有式(I)的化合物所定义的并且X是氯、溴或碘，与具有式(VII)的化合物
R1-I(VII)
其中R1选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基、C2-C3烷氧基、C1-C3烷基-、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C1-C3烷氧基-C1-C3卤代烷基，在碱的存在下反应。
步骤(c)：
可替代地，具有式(II)的化合物，其中X是氯，R1是芳基和5或6元杂芳基，其中所述杂芳基含有一至三个各自独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子，并且其中所述芳基和杂芳基组分可以任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、乙酰氨基、硝基，并且R2是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，可以通过以下方式来制备：使具有式(VI)的醛
其中R1是芳基和5或6元杂芳基，其中所述杂芳基含有一至三个各自独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子，并且其中所述芳基和杂芳基组分可以任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基、乙酰氨基、硝基，与具有式(V)的膦酸酯
其中X是氯并且R9是C1-C3烷基，在碱和醇溶剂的存在下反应。
合适的碱包括但不限于碱金属醇盐，如NaOEt、NaOMe、KOtBu和NaOtBu。
合适的醇溶剂包括但不限于MeOH、EtOH、iPrOH和tBuOH。
所述反应可以在从-25℃至40℃、优选从0℃至20℃的温度下进行。
可替代地，具有式(II)的化合物，其中R1是3,4-二甲氧基苯基并且R2是如在式(I)中所定义的并且X是Br，可以通过以下方法来制备，所述方法包括使具有式(IX)的化合物
与卤化剂反应以提供具有式(X)的化合物
其中X是Br并且R9选自由Cl、Br和I组成的组、优选是Cl；
并且然后使具有式(X)的化合物与具有式(XI)的化合物
在自由基引发剂和碱的存在下反应，或通过在合适的敏化剂和碱的存在下用可见光照射反应混合物来制备。
合适的卤化(氯化)剂包括次氯酸钠、次氯酸叔丁酯及其他次氯酸烷基酯、氯、NCS、三氯异氰尿酸。次氯酸钠是优选的。
初始反应可以在均相条件下(用次氯酸叔丁酯)或在两相体系中(用水性次氯酸钠和有机溶剂)在中和剂(酸，缓冲剂)(与次氯酸钠溶液同时添加)的存在下进行。
此外，反应可以简单地在水中(用次氯酸钠或氯)进行并且通过过滤将产物分离。
合适的溶剂包括氯苯、二氯甲烷、甲苯和MTBE。氯苯和二氯甲烷是优选的。
合适的酸化剂包括无机酸(例如HCl，H2SO4)、羧酸(例如AcOH)、磷酸盐缓冲剂、碳酸氢钠。
所述初始反应可以在从-5℃至80℃、优选从25℃至40℃的温度下进行。
化合物(X)可以通过从用于反应的有机溶剂中结晶或通过简单蒸发有机层以纯形式分离出。它也可以以溶液形式用于后续反应中。
关于化合物(X)到化合物(II)的转化，合适的溶剂包括甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、苯甲腈、TBME、乙腈、丁腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。氯苯是优选的。
相转移催化剂也可以使用以便提高反应的速度和产率并且包括，例如，Bu4NCl和Aliquat 336。
自由基引发剂包括但不限于AIBN、过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、过氧二碳酸双(叔丁基环己基)酯(DCHPC)、氢过氧化叔丁酯、氢过氧化枯烯(CHP)、过氧化甲乙酮(MEKP)、过二硫酸钾。氢过氧化枯烯(CHP)和过氧化甲乙酮(MEKP)是优选的。
还应注意，可以以单步骤程序将具有式(IX)的化合物转化为具有式(II)的化合物。因此，化合物(X)可以原位生成(并且在生成后连续消耗)，使得以单步骤进行(IX)到(II)的转变。此外，化学计算量的碱在这种情况下是不需要的。典型地，将次氯酸钠的溶液添加到化合物(IX)、1,2-二甲氧基苯、有机溶剂、缓冲剂水溶液、相转移催化剂和自由基引发剂的混合物中。还可以同时添加自由基引发剂与次氯酸钠溶液。
可替代地，可以使用光化学催化的程序。在这方面，合适的碱包括但不限于无机碱，如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、乙酸钠、乙酸钾、NaOH和磷酸盐缓冲剂。
所述反应可以在从20℃至80℃、优选从30℃至40℃的温度下进行。
可替代地，如以上所定义的具有式(II)的化合物(其中X＝溴并且R1＝芳基(尤其是3,4-二甲氧基苯基))可以在具有式(XI)的化合物和电解质的存在下在有机溶剂中由哒嗪酮(IX)的电解获得。此程序具有的优点在于反应不需要经由具有式(X)的中间体进行。
电解可以以其中通过使用与电源装置连接的电极使限定的电流通过反应混合物的分批型反应模式或通过使反应混合物流过流动电解池的流动型反应模式进行。最优选的电解反应模式是流动电解。
合适的电极材料包括但不限于作为阳极材料的石墨、玻璃碳、DSA、Ir/Ta MOX、Ir/Ti MOX，以及作为阴极材料的石墨、玻璃碳、钢、铜、铂。优选的材料是用于阳极的Ir/Ta MOX以及用于阴极的钢(V2A)。
合适的电解质包括但不限于类型A+B-的盐，其中A+＝Na+、K+、NR4 +(其中R＝H或烷基)，并且其中B-＝乙酸根、三甲基乙酸根、苯甲酸根、氟离子。另外的电解质包括但不限于有机电解质，即四甲基胍、DBU、三乙胺、4-N,N’-二甲氨基吡啶、HFIP、乙酸。优选的电解质是羧酸盐(三甲基乙酸钠和三甲基乙酸钾)。
合适的溶剂包括但不限于醇(MeOH、EtOH、iPrOH、tBuOH、HFIP)，其中MeOH是优选的溶剂。
所述电解可以在从-20℃至60℃、优选地从5℃至35℃的温度下进行。
因此，本发明还进一步提供了一种具有式(X)的化合物
其中R9选自由Cl、Br和I组成的组、优选Cl(即4-溴-2-氯-6-甲基-哒嗪-3-酮)。
步骤(d)
具有式(I)的化合物可以有利地通过使具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物在碱、钯催化剂、合适的膦或膦盐、和一氧化碳的存在下反应来制备。
合适的碱包括但不限于无机碱，如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaOH，以及胺碱，如三乙胺、二异丙基乙胺和DBU。最优选的碱是三乙胺和二异丙基乙胺。
合适的钯催化剂包括但不限于Pd(OAc)2、PdCl2、Pd/C、PdBr2、PdCl2(PhCN)2、Pd2dba2、Pd(PPh3)4和PdCl2(肉桂基)2。最优选的催化剂是Pd(OAc)2。钯催化剂的量是从0.0001至0.05当量、更优选在0.0005与0.005当量之间。
合适的膦或膦盐包括但不限于单齿膦，如Ph3P、Cy3P、nBuPAd2、tBu3P.HBF4和XPhos，以及双齿配体，如Xantphos、Josiphos、Dpephos、dcpb、dcpp和BINAP。最优选的膦配体是Xantphos和Dpephos(当X＝Br时)以及dcpb(当X＝Cl时)。膦配体的量是从0.0001至0.05当量、更优选在0.0005与0.005当量之间。
反应在一氧化碳的气氛下进行的。压力是从1至50巴、更优选在2与10巴之间。
具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物之间的反应优选地在溶剂的存在下进行。合适的溶剂包括但不限于极性非质子溶剂，如乙腈、苯甲醚、二噁烷、THF、EtOAc、MTBE、PrCN。最优选的溶剂是乙腈。
所述反应可以在从20℃至120℃、优选地从40℃至70℃的温度下进行。
现在将通过以下非限制性实例更详细地说明本发明的不同方面和实施例。
使用了以下缩写：s＝单峰；br s＝宽单峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；t＝三重峰，tt＝三三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，sept＝七重峰；m＝多重峰；RT＝保留时间，MH+＝分子阳离子的分子量。
除非另外说明否则在400MHz下记录1H NMR光谱，并且化学位移以ppm记录。
实例1：4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮的制备。
实例1a：4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮
向5-溴-3-甲基-1H-哒嗪-6-酮(5.00g，24.9mmol，94％纯度)在无水DMF(20ml)中的溶液中添加Cu(OAc)2(1.15g，6.32mmol)和吡啶(4.1ml，50mmol)。将所得悬浮液加热至50℃并且通过注射泵在4.5h内添加3,4-二甲氧基苯基硼酸(7.05g，37.9mmol)在无水DMF(30ml)中的溶液。在反应期间，在剧烈搅拌下将空气鼓泡通过反应混合物。将反应搅拌另外2h并且然后冷却至环境温度。添加二氯甲烷(100ml)然后添加1M HCl(200ml)。将所得混合物搅拌30min，将有机层分离并且将水层用二氯甲烷(2x100ml)萃取。将合并的有机相用冰冷的水(4x100ml)洗涤、经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以得到呈棕色固体的粗4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮(10.21g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为71％(88％产率)。将粗产物悬浮于TBME(50ml)中并且搅拌20min，将TBME倾析并且将相同的程序再重复两次。在高真空下干燥残余物后得到呈浅棕色固体的4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮(6.30g，95％纯度，73％分离产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(s,3H),7.16-7.12(m,2H),6.95-6.92(m,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),2.39(s,3H)。
实例1b-4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮的替代路线。
步骤1：4-溴-2-氯-6-甲基-哒嗪-3-酮
将5-溴-3-甲基-1H-哒嗪-6-酮(20.0g，103.8mmol，98.1％纯度)、二氯甲烷(60mL)和叔丁醇(1mL，10.5mmol)装入反应器中。在23℃-27℃下在40min内同时添加次氯酸钠溶液(80.3g，116.4mmol，10.8％)和冰乙酸(6.67g，116.4mmol)。将混合物用二氯甲烷(150mL)稀释并且将相分离。将水相用二氯甲烷(60mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并且通过在减压下旋转蒸发将溶剂完全除去以得到白色结晶材料(23.17g，通过定量NMR分析为99％纯度，m.p.145℃-148℃ dec.)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(s,1H),2.35(s,3H)。
步骤2：4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮
将4-溴-2-氯-6-甲基-哒嗪-3-酮(2.00g，8.9mmol，99％纯度)、1,2-二甲氧基苯(1.48g，10.7mmol)、双(4-叔丁基环己基)过氧二碳酸酯(0.19g，0.48mmol)、碳酸氢钠(1.13g，13.4mmol)、四丁基氯化铵(52mg，0.18mmol)、氯苯(20g)和水(9g)装入烧瓶中。将混合物加热到60℃持续2h。将有机相分离并且将水相用氯苯(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且蒸发以给出棕色油状物(2.9g)。将此材料通过定量HPLC分析。
实例1c-4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮的替代(一步)路线。
将5-溴-3-甲基-1H-哒嗪-6-酮(3.0g，15.0mmol，94.5％纯度)、1,2-二甲氧基苯(41.4g，300mmol)、336(0.61g，1.5mmol)、氯苯(47mL)和磷酸盐缓冲剂溶液(38mL，38mmol，1M，pH＝7.2)装入双层夹套反应器中。一次性添加次氯酸钠(10.6g，15.0mmol，10.6％)的溶液并且将混合物在室温下搅拌10min。在约3h内同时添加过氧化甲乙酮(0.99g，1.5mmol，在不含邻苯二甲酸酯的增塑剂混合物中32％)在氯苯(9mL)中的溶液与次氯酸钠(58.1g，82.0mmol，10.6％)的溶液，同时将温度保持在35℃下(次氯酸钠溶液的添加在15min之前结束)。在此期间，以在每部分之间40min的间隔添加4个连续部分的5-溴-3-甲基-1H-哒嗪-6-酮(每部分3.0g，15.0mmol，94.5％纯度；总共12.0g，65.0mmol)。在35℃下将反应混合物搅拌1h。将残余的活性氯用焦亚硫酸钠的溶液(5mL，10％)破坏。将混合物加热至80℃并且将水性下层分离。将溶剂和残余量的1,2-二甲氧基苯通过真空蒸馏除去。将热产物熔体用1-丁醇(73.3g)稀释并且将所得溶液缓慢冷却至0℃。将所得悬浮液过滤并且将产物在干燥烘箱中在60℃下在真空下干燥。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(s,1H),7.14-7.11(m,2H),6.94-6.91(m,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),2.38(s,3H)。
实例1d-4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮的替代路线。
将通过用NaH在THF中去质子化并且蒸发反应混合物预先制备的5-溴-3-甲基-1H-哒嗪-6-酮的钠盐(0.177g,0.78mmol)、和Pb(OAc)4(0.437g，0.936mmol)在邻二甲氧基苯(2.20g，15.6mmol)中的悬浮液在100℃下加热19h。将所得棕色反应混合物通过添加水性饱和NH4Cl来淬灭。然后将混合物用DCM萃取，将有机层用水洗涤并且经无水MgSO4干燥。在减压下蒸发提供了作为在邻二甲氧基苯中的溶液的粗产物(2.45g)。
实例1e-4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮的替代路线。
向5-溴-3-甲基-1H-哒嗪-6-酮(1.10g，5.35mmol)和邻二甲氧基苯(1.49g，10.7mmol)在乙酸(11ml)中的溶液添加Pb(OAc)4(3.75g，6.77mmol)。将所得黑色悬浮液在80℃下搅拌16h。然后将反应混合物冷却到环境温度，并且在减压下蒸发至近于干燥。将残余物用DCM稀释并倒入水性饱和NaHCO3中。将反应混合物用DCM(3x)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并且经无水MgSO4干燥。在减压下蒸发提供了粗产物(2.50g)。
实例1f-4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮的替代路线。
向5-溴-3-甲基-1H-哒嗪-6-酮(1.10g，5.35mmol)和PhI(OAc)2(2.13g，6.45mmol)在三氟乙醇(14ml)中的溶液中添加邻二甲氧基苯(1.52g，10.8mmol)并且将所得混合物在70℃下搅拌24h。将所述反应混合物冷却至环境温度并在减压下蒸发。
实例1g-4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮的替代路线。
向5-溴-3-甲基-1H-哒嗪-6-酮(0.100g，0.503mmol)和CuCl(0.0051g，0.050mmol)在DCM(1.5ml)中的悬浮液中添加三乙胺(0.11ml，0.75mmol)，然后添加(3,4-二甲氧基苯基)-(2,4,6-三甲基苯基)碘鎓四氟硼酸盐(0.302g，0.528mmol)。将所得悬浮液在环境温度下搅拌14h(起始材料完全转化)。将反应混合物用DCM稀释，用水性饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥并且在减压下蒸发以得到粗产物(0.279g)。
实例1h-4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮的替代路线-光化学方法。
变体1-无固体方法
将4-溴-2-氯-6-甲基-哒嗪-3-酮(5.0g，15.0mmol，94.5％纯度)、1,2-二甲氧基苯(5.7g，42mmol)、水(5.3g，30mmol)、(联吡啶)二氯化钌水合物(26mg，0.03mmol)、乙腈(21g，511mmol)和乙酸钾(5.8，60mmol)装入反应器中。在室温下在搅拌下将混合物在420-460nm(Blue Tuna Kessil Lamp光源)的范围内照射2小时。将水相通过萃取除去。将溶剂和残余量的1,2-二甲氧基苯通过真空蒸馏除去。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(s,1H),7.14-7.11(m,2H),6.94-6.91(m,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),2.38(s,3H)。
变体2-悬浮方法
将4-溴-2-氯-6-甲基-哒嗪-3-酮(5.0g，15.0mmol，94.5％纯度)、1,2-二甲氧基苯(5.7g，42mmol)、(联吡啶)二氯化钌水合物(26mg，0.03mmol)、乙腈(21g，511mmol)和乙酸钾(5.8，60mmol)装入反应器中。在室温下在搅拌下将混合物在420-460nm(Blue Tuna KessilLamp光源)的范围内照射2小时。将水相通过萃取除去。将溶剂和残余量的1,2-二甲氧基苯通过真空蒸馏除去。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(s,1H),7.14-7.11(m,2H),6.94-6.91(m,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),2.38(s,3H)。
实例1i：4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮的替代路线-电化学方法。
将5-溴-3-甲基-1H-哒嗪-6-酮(2.89g，15.0mmol，98％纯度)、邻二甲氧基苯(50.2g，360mmol，99％纯度)、三甲基乙酸钾(2.21g，15.0mmol，95％纯度)在甲醇(104g，3.26mol，>99％纯度)中的溶液泵送(500mL/min)通过电流密度为12.5mA/cm2的电解流动反应器(未分隔的，电极表面：80cm2，Ir/Ta MOX-阳极，不锈钢-阴极，电极-电极距离＝1mm)。将混合物循环通过由储存槽、泵和电解反应器组成的设备直到在3h后获得起始材料的完全转化。
使用与在以上实例1a中概述的相同的通用程序来合成以下列出的化合物。
实例2：4-溴-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮
获得呈淡棕色固体的粗4-溴-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮(2.17g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为61％(88％化学产率)。将粗材料通过硅胶色谱法(在环己烷中0％-70％EtOAc)纯化以提供呈白色结晶固体的4-溴-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮(1.10g，75％，98％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H),7.54-7.47(m,2H),7.09(s,1H),7.00-6.94(m,2H),3.85(s,3H),2.39(s,3H)。
实例3：4-溴-6-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-酮
获得呈浅米色固体的粗4-溴-6-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-酮(2.17g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为59％(79％化学产率)。将粗材料通过硅胶色谱法(在环己烷中15％-55％EtOAc)纯化以提供呈白色结晶固体的4-溴-6-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-酮(1.25g，77％，>99％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(s,1H),2.41(d,J＝1.5Hz,3H)。
实例4：4-(5-溴-3-甲基-6-氧代-哒嗪-1-基)苯甲腈
获得呈白色固体的粗4-(5-溴-3-甲基-6-氧代-哒嗪-1-基)苯甲腈(4.56g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为33％(67％化学产率)。将粗材料通过硅胶色谱法(在环己烷中20％-100％EtOAc)纯化以提供呈白色结晶固体的4-(5-溴-3-甲基-6-氧代-哒嗪-1-基)苯甲腈(1.56g，60％，86％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88-7.74(m,4H),7.61(s,1H),2.42(s,3H)。
实例5：4-溴-6-甲基-2-(对甲苯基)哒嗪-3-酮
获得呈黄色固体的粗4-溴-6-甲基-2-(对甲苯基)哒嗪-3-酮(1.56g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为78％(84％化学产率)。将粗材料通过硅胶色谱法(在环己烷中0％-50％EtOAc)纯化以提供呈白色结晶固体的4-溴-6-甲基-2-(对甲苯基)哒嗪-3-酮(1.1g，74％，97％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.31-7.22(m,2H),2.40(s,3H),2.39(s,3H)。
实例6：4-溴-6-甲基-2-(间甲苯基)哒嗪-3-酮
获得呈黄色固体的粗4-溴-6-甲基-2-(间甲苯基)哒嗪-3-酮(1.96g)。
使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为67％(90％化学产率)。将粗材料通过硅胶色谱法(在环己烷中20％-50％EtOAc)纯化以提供呈白色结晶固体的4-溴-6-甲基-2-(间甲苯基)哒嗪-3-酮(1.22g，81％，97％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(s,1H),7.41-7.32(m,3H),7.25-7.18(m,1H),2.41(s,3H),2.39(s,3H)。
实例7：4-溴-6-甲基-2-(邻甲苯基)哒嗪-3-酮
获得呈黄色油状物的粗4-溴-6-甲基-2-(邻甲苯基)哒嗪-3-酮(3.94g)。
使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为33％(59％化学产率)。将粗材料通过硅胶色谱法(在环己烷中5％-60％EtOAc)纯化以提供呈黄色结晶固体的4-溴-6-甲基-2-(邻甲苯基)哒嗪-3-酮(1.34g，56％，91％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(s,1H),7.38-7.29(m,3H),7.26-7.23(m,1H),2.39(s,3H),2.17(s,3H)。
实例8：N-[4-(5-溴-3-甲基-6-氧代-哒嗪-1-基)苯基]乙酰胺
获得呈黄色固体的粗N-[4-(5-溴-3-甲基-6-氧代-哒嗪-1-基)苯基]乙酰胺(1.52g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为67％(61％化学产率)。将粗材料通过硅胶色谱法(在环己烷中50％-100％EtOAc)纯化以提供呈黄色结晶固体的N-[4-(5-溴-3-甲基-6-氧代-哒嗪-1-基)苯基]乙酰胺(0.725g，40％，91％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),2.40(s,3H),2.19(s,3H)。
实例9：4-溴-2,6-二甲基-哒嗪-3-酮
在0℃下，将石蜡油中的氢化钠(60％，0.255g，6.66mmol)添加到5-溴-3-甲基-1H-哒嗪-6-酮(1.03g，5.12mmol)在DMF(7.2mL)中的溶液中。在搅拌20min之后，在室温下通过注射器添加碘甲烷(6.66mmol，0.417mL)。显著地加热反应介质并且将其变成深紫色。在搅拌1h之后，将反应通过倒入水性NaHCO3和Na2S2O3的混合物中来淬灭。将混合物用EtOAc(2x)萃取并且将合并的有机层用水和盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发得到1.228g的呈黑色固体的粗材料。通过硅胶色谱法(在环己烷中0％-70％EtOAc)纯化提供呈白色固体的4-溴-2,6-二甲基-哒嗪-3-酮(0.736g，70.4％，>99.5％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),3.8(s,3H),2.32(s,3H)。
实例10：4-溴-2-丁基-6-甲基-哒嗪-3-酮
通过与实例9中描述的程序类似的程序由1-碘丁烷制备呈淡黄色油状物的4-溴-2-丁基-6-甲基-哒嗪-3-酮(1.387g，93.7％，99％纯度)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(s,1H),4.19-4.12(m,2H),2.32(s,3H),1.84-1.73(m,2H),1.44-1.33(m,2H),0.96(t,J＝7.3,3H)。
实例11：(2Z)-2-[(3,4-二甲氧基苯基)亚肼基]丙醛
在5l双层夹套反应器中装入水(1.2l)并且冷却至5℃。缓慢添加浓硫酸(104ml，1.90mol)同时保持温度低于25℃。当内部温度再次达到5℃时，分部分添加3,4-二甲氧基苯胺(198.0g，1.27mol)。在40min内将亚硝酸钠(88.3g，1.27mol)在水(0.25l)中的溶液添加到深紫色悬浮液中，同时保持内部温度低于5℃。在0℃下将反应混合物搅拌90min，然后在1h内添加3-二甲基氨基-2-甲基-2-丙醛(137.2g，1.15mol)和NaOAc(105.0g，1.27mol)在水(0.75l)中溶液，同时保持内部温度低于5℃。在完成添加之后，使反应混合物在2.5h内逐渐达到20℃。将所得黑色悬浮液转移到5l锥形烧瓶中并且将反应器用水(2l)洗涤以除去大部分剩余的沉淀物。将固体产物过滤出、在过滤器上用水(1.5l)洗涤并且在50℃和高真空下持续40h干燥至恒重以产生呈红色固体的(2Z)-2-[(3,4-二甲氧基苯基)亚肼基]丙醛(199g，92％纯度，71％产率)。此材料是足够纯的以用于接下来的步骤。在室温下静置16h后，将另一部分的产物从水相中沉淀出，并且同样过滤、洗涤并真空干燥以提供第二批(2Z)-2-[(3,4-二甲氧基苯基)亚肼基]丙醛(43.7g，70％纯度，12％产率；合并的两个批次为83％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.49(s,1H),8.10(br s,1H),7.00(d,J＝2.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),1.98(s,3H)。
实例12：4-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮
将(2Z)-2-[(3,4-二甲氧基苯基)亚肼基]丙醛(4.80g，96％纯度，20.7mmol)悬浮在EtOH(62ml)中。在0℃下添加2-氯-2-膦酰乙酸三乙基酯(6.57g，24.9mmol)然后添加NaOEt(2.20g，31.1mmol)。在0℃下将反应搅拌45min，之后添加另一部分的NaOEt(2.20g，31.1mmol)。在搅拌另外45min之后，将反应通过添加水性饱和NaHCO3淬灭。将所得混合物通过DCM(3x)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将获得的残余物悬浮在Et2O中，搅拌30min并且将沉淀物过滤出并且干燥以得到呈浅棕色固体的4-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮(4.91g，98％纯度，82％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(s,3H),7.16-7.12(m,2H),6.95-6.91(m,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),2.38(s,3H)
实例13：2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮
方法A
在压力反应器(100mL)中装入4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮(3.00g，8.9mmol)、新鲜纯化的1,3-环己二酮(1.31g，11.6mmol)、乙酸钯(0.00204g，0.00890mmol)和Dpephos(0.00489g，0.0890mmol)。将系统用氩气冲洗，并且然后添加三乙胺(2.51mL，17.8mmol)和乙腈(12.5mL)。将反应混合物在10巴的CO下在60℃下搅拌4h。在用Ar冲洗并且冷却至环境温度之后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物收集在DCM(100mL)中并且用1M HCl(75mL)洗涤。将水相用DCM(2x100ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且蒸发以得到黄棕色泡沫的粗2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮(3.858g)。使用三甲氧基苯作为标准物的定量NMR分析表明纯度为81.7％(化学产率92％)。将此材料悬浮在EtOH(7.5ml)中、加热至回流并且搅拌30min，产生澄清溶液。在冷却至环境温度之后，将所得沉淀物过滤出、在过滤器上用少量Et2O洗涤并且在高真空下干燥以得到呈亮黄色固体的2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮(2.819g，99.2％纯度，82％分离产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.15(s,1H),7.15-7.11(m,1H),7.10-7.08(m,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.48-2.43(m,2H),2.41(s,3H),2.04(quin,J＝6.4Hz,2H)。
方法B
在压力小瓶中装入4-溴-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮(0.200g，0.603mmol)、1,3-环己二酮(0.102g，0.905mmol)、Pd(OAc)2(0.00276g，0.0121mmol)和双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(0.00606g，0.0169mmol)。将系统用氩气冲洗，然后添加二异丙基乙胺(0.21ml，1.21mmol)和乙腈(2.5ml)。将反应混合物在10巴的CO下在80℃下搅拌18h。在冷却至环境温度并且用氩气冲洗之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中并且用水性饱和NH4Cl洗涤。将水相用二氯甲烷(2x)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生呈黄色泡沫的2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮(0.2684g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为57.8％(67％化学产率)。
方法C
在压力小瓶中装入4-氯-2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-哒嗪-3-酮(0.200g，0.698mmol)、1,3-环己二酮(0.103g，0.91mmol)、Pd(OAc)2(0.0032g，0.014mmol)和1,4-双(二环己基膦基)-丁烷(0.0064g，0.014mmol)。将系统用氩气冲洗，然后添加三乙胺(0.20ml，1.4mmol)和乙腈(2.5ml)。将反应混合物在10巴的CO下在80℃下搅拌18h。在冷却至环境温度并且用氩气冲洗之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中并且用水性饱和NH4Cl洗涤。将水相用二氯甲烷(2x)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以产生呈棕色泡沫的2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮(0.295g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为49％(54％化学产率)。
以下化合物使用方法A制备：
实例14：2-[2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮
获得呈黄色泡沫的粗2-[2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮(0.541g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为82％(95％化学产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.14(br s,1H),7.54-7.46(m,2H),7.09(s,1H),6.99-6.93(m,2H),3.83(s,3H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.47(t,J＝5.9Hz,2H),2.41(s,3H),2.10-1.99(m,2H)。
实例15：2-[6-甲基-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮
获得呈橙色泡沫的粗2-[6-甲基-3-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮(0.531g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为76％(86％化学产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.15(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(s,1H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),2.48(t,J＝6.6Hz,2H),2.43(s,3H),2.10-2.03(m,2H)。
实例16：4-[5-(2,6-二氧代环己烷羰基)-3-甲基-6-氧代-哒嗪-1-基]苯甲腈
/>
获得呈黄色泡沫的粗4-[5-(2,6-二氧代环己烷羰基)-3-甲基-6-氧代-哒嗪-1-基]苯甲腈(0.482g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为50％(58％化学产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.16(s,1H),7.85-7.82(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.08(s,1H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H),2.49(m,2H),2.43(s,3H),2.11-2.03(m,2H)。
实例17：2-[6-甲基-3-氧代-2-(对甲苯基)哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮
获得呈绿色泡沫的粗2-[6-甲基-3-氧代-2-(对甲苯基)哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮(0.531g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为81％(92％化学产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.13(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(s,1H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),2.47(t,J＝6.4Hz,2H),2.41(s,3H),2.38(s,3H),2.09-2.01(m,2H)。
实例18：2-[6-甲基-3-氧代-2-(间甲苯基)哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮
获得呈黄色泡沫的粗2-[6-甲基-3-氧代-2-(间甲苯基)哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮(0.528g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为83％(94％化学产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.14(s,1H),7.39-7.31(m,2H),7.18(d,J＝6.6Hz,2H),7.10(s,1H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),2.48(t,J＝6.4Hz,2H),2.42(s,3H),2.40(s,3H),2.10-2.01(m,2H)。
实例19：2-[6-甲基-3-氧代-2-(邻甲苯基)哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮
获得呈黄色泡沫的粗2-[6-甲基-3-氧代-2-(邻甲苯基)哒嗪-4-羰基]环己烷-1,3-二酮(0.525g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为80％(95％化学产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.03(br s,1H),7.34-7.24(m,4H),7.17(s,1H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.46(t,J＝6.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),2.08-1.99(m,2H)。
实例20：N-[4-[5-(2,6-二氧代环己烷羰基)-3-甲基-6-氧代-哒嗪-1-基]苯基]乙酰胺
获得呈黄色泡沫的粗N-[4-[5-(2,6-二氧代环己烷羰基)-3-甲基-6-氧代-哒嗪-1-基]苯基]乙酰胺(0.545g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为65％(83％化学产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.19(br s,1H),7.59-7.47(m,4H),7.09(s,1H),2.74(t,J＝6.2Hz,2H),2.47(t,J＝6.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.14(s,3H),2.09-2.01(m,2H)。
实例21：2-(2,6-二甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基)环己烷-1,3-二酮
获得呈黄色胶状物的粗2-(2,6-二甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基)环己烷-1,3-二酮(0.586g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为78％(89％化学产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.16(s,1H),7.04(s,1H),3.74(s,1H),2.75(t,J＝6.2Hz,2H),2.49(t,J＝6.6Hz,2H),2.35(s,3H),2.11-2.03(m,2H)。
实例22：2-(2-丁基-6-甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基)环己烷-1,3-二酮
获得呈黄色胶状物的粗2-(2-丁基-6-甲基-3-氧代-哒嗪-4-羰基)环己烷-1,3-二酮(0.559g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为73％(83％化学产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.16(s,1H),7.01(s,1H),4.10(t,J＝7.3,2H),2.73(t,J＝6.2,2H),2.48(t,J＝6.6Hz,2H),2.35(s,3H),2.11-2.02(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.44-1.32(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例23：2-(3-甲基-6-氧代-1H-哒嗪-5-羰基)环己烷-1,3-二酮
获得呈米色泡沫的粗2-(3-甲基-6-氧代-1H-哒嗪-5-羰基)环己烷-1,3-二酮(1.480g)。使用三甲氧基苯作为内标物的定量NMR分析表明纯度为65％(79％化学产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ16.10(br s,1H),11.44(br s,1H),7.09(s,1H),2.80-2.69(m,2H),2.55-2.45(m,2H),2.35(s,3H),2.12-2.03(m,2H)。

Claims (8)

1.一种用于生产具有式(I)的化合物的方法：
其中
R1是任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷氧基、氰基和硝基；
R2是甲基；
A1是(CR7R8)；并且
R3、R4、R5、R6、R7和R8是氢；
所述方法包括使具有式(II)的化合物
其中X是卤素；
与具有式(III)的化合物
其中A1和R3、R4、R5和R6是如上关于式(I)所定义的；
在反应介质中反应，所述反应介质包含：
(i)钯催化剂，其是Pd(OAc)2；
(ii)合适的膦配体或膦配体盐，选自1,4-双(二环己基膦基)-丁烷(dcpb)、双(1-金刚烷基)-丁基-膦和DPEPhos；
(iii)合适的碱，选自三乙胺和二异丙基乙胺；以及
(iv)一氧化碳；
以给出具有式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1是3,4-二甲氧基苯基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，X选自由Br、Cl和I组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，X是Br。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应介质进一步包含(v)溶剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述溶剂是乙腈。
7.一种具有式(IIa1a)的化合物
8.一种具有式(X)的化合物
其中R9选自由Cl、Br和I组成的组。
CN201880076904.9A 2017-10-18 2018-10-16 用于生产除草哒嗪酮化合物的方法 Active CN111406045B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1717080.4 2017-10-18
GBGB1717080.4A GB201717080D0 (en) 2017-10-18 2017-10-18 Chemical process
PCT/EP2018/078296 WO2019076930A1 (en) 2017-10-18 2018-10-16 PROCESS FOR PRODUCING PYRIDAZINONE HERBICIDE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111406045A CN111406045A (zh) 2020-07-10
CN111406045B true CN111406045B (zh) 2023-08-29

Family

ID=60419214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880076904.9A Active CN111406045B (zh) 2017-10-18 2018-10-16 用于生产除草哒嗪酮化合物的方法

Country Status (18)

Country Link
US (1) US11254643B2 (zh)
EP (1) EP3697760B1 (zh)
JP (1) JP7204749B2 (zh)
KR (1) KR20200073251A (zh)
CN (1) CN111406045B (zh)
AR (1) AR113769A1 (zh)
AU (1) AU2018351470B2 (zh)
CA (1) CA3079498A1 (zh)
CL (1) CL2020001049A1 (zh)
EA (1) EA202090933A1 (zh)
GB (1) GB201717080D0 (zh)
IL (1) IL274014B (zh)
MX (1) MX2020003921A (zh)
PH (1) PH12020550592A1 (zh)
UA (1) UA125542C2 (zh)
UY (1) UY37932A (zh)
WO (1) WO2019076930A1 (zh)
ZA (1) ZA202002530B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20230458T1 (hr) 2018-04-30 2023-07-21 Ribon Therapeutics Inc. Piridazinoni kao inhibitori parp7
US11691969B2 (en) 2019-10-30 2023-07-04 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as PARP7 inhibtors
WO2023040686A1 (zh) * 2021-09-16 2023-03-23 江苏中旗科技股份有限公司 一种哒嗪酮类化合物、制备方法、除草剂组合物及用途
CN113981477B (zh) * 2021-11-25 2024-02-02 南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司 一种一锅两步法电氧化环合制备哒嗪类化合物的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0316491A1 (en) * 1987-11-19 1989-05-24 Stauffer Agricultural Chemicals Company, Inc. Herbicidal 2-pyridyl and 2-pyrimidine carbonyl 1,3-cyclohexanediones
WO2005007632A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
WO2012136703A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Syngenta Limited Herbicidal compounds
WO2013139760A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-26 Syngenta Limited Herbicidal compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB600532A (en) 1945-11-12 1948-04-12 Walter Norman Haworth Sulphanilamido pyridazones
DE4423934A1 (de) 1993-09-02 1995-03-09 Basf Ag 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
WO1999052878A1 (de) 1998-04-09 1999-10-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte phenylpyridazinone
US20040142932A1 (en) 2002-01-18 2004-07-22 Michael Hepperle Substituted pyridazinones
WO2008080056A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
WO2017178582A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Herbicidal pyridazinone compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0316491A1 (en) * 1987-11-19 1989-05-24 Stauffer Agricultural Chemicals Company, Inc. Herbicidal 2-pyridyl and 2-pyrimidine carbonyl 1,3-cyclohexanediones
WO2005007632A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
WO2012136703A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Syngenta Limited Herbicidal compounds
WO2013139760A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-26 Syngenta Limited Herbicidal compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP3697760A1 (en) 2020-08-26
KR20200073251A (ko) 2020-06-23
AU2018351470A1 (en) 2020-05-07
GB201717080D0 (en) 2017-11-29
UY37932A (es) 2019-05-31
US20210024470A1 (en) 2021-01-28
CA3079498A1 (en) 2019-04-25
IL274014B (en) 2022-06-01
AR113769A1 (es) 2020-06-10
PH12020550592A1 (en) 2021-03-08
WO2019076930A1 (en) 2019-04-25
AU2018351470B2 (en) 2022-10-27
US11254643B2 (en) 2022-02-22
BR112020007752A2 (pt) 2020-10-20
IL274014A (en) 2020-06-30
EA202090933A1 (ru) 2020-08-19
MX2020003921A (es) 2020-09-07
UA125542C2 (uk) 2022-04-13
JP7204749B2 (ja) 2023-01-16
EP3697760B1 (en) 2023-03-08
CL2020001049A1 (es) 2020-08-28
ZA202002530B (en) 2021-05-26
JP2020537679A (ja) 2020-12-24
CN111406045A (zh) 2020-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111406045B (zh) 用于生产除草哒嗪酮化合物的方法
JP6438551B2 (ja) 置換アントラニル酸誘導体を製造する方法
JP6732744B2 (ja) ルテニウム触媒作用によるアゾベンゾール類からのビフェニルアミン類の製造方法
KR100672865B1 (ko) 플로린 함유, 중합가능한 스타일렌 모노머의 제조방법 및그에 사용된 중간체
EA040702B1 (ru) Способ получения гербицидных соединений пиридазинона
CN111630034A (zh) 吡啶衍生物的溴化
KR101109942B1 (ko) 방향족 불포화 화합물의 제조 방법
BR112020007752B1 (pt) Processo para produção de compostos de piridazinona herbicidas
EP0391212B1 (de) Verfahren zur Herstellung von bifunktionellen Z-Stilbenverbindungen, neue bifunktionelle Z-Stilbenverbindungen sowie die Verwendung der Z-Stilbenverbindungen zur Herstellung von Polymeren
CN111825653A (zh) 取代吡唑类化合物的制备及其作为邻氨基苯甲酰胺前体的用途
KR20060136357A (ko) 방향족 불포화 화합물의 제조 방법
JP2020537680A (ja) 除草性ピリダジノン化合物を製造するプロセス
JP4509327B2 (ja) Ｎ，ｎ−ジ置換−４−アミノクロトン酸エステルの製造方法
BR112020019277A2 (pt) Processo para a produção de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos
Kumar et al. Generation of e, e-Difluorinated Metal-Pentadienyl Species through Lanthanide-Mediated CÀF Activation
CN103864714A (zh) 一种2-(2,6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯类衍生物的制备方法
JPS63104942A (ja) 芳香族カルボン酸又はそのエステルの製法
Heller et al. One-step synthesis of esters of aliphatic. beta.-chloro sulfonic acids. Their sequential conversion to other sulfonic acid derivatives
Kesharwani et al. Based on a paper to be submitted to the Journal of Organic Chemistry
JP2003252831A (ja) 含フッ素乳酸誘導体の製造方法
JP2000212124A (ja) 含フッ素カルボン酸誘導体及びその製造方法
JPS60222435A (ja) α−アリ−ルアルカナ−ルの製造方法
JP2012062285A (ja) ３−ハロアルキル−２−ヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant