CN111393352A - 5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111393352A
CN111393352A CN202010319120.3A CN202010319120A CN111393352A CN 111393352 A CN111393352 A CN 111393352A CN 202010319120 A CN202010319120 A CN 202010319120A CN 111393352 A CN111393352 A CN 111393352A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
reaction
compound
carrying
contact reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010319120.3A
Other languages
English (en)
Inventor
俞初一
李意羡
范玉凯
吕大超
贾月梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING J&K SCIENTIFIC Ltd
Institute of Chemistry CAS
Original Assignee
BEIJING J&K SCIENTIFIC Ltd
Institute of Chemistry CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING J&K SCIENTIFIC Ltd, Institute of Chemistry CAS filed Critical BEIJING J&K SCIENTIFIC Ltd
Priority to CN202010319120.3A priority Critical patent/CN111393352A/zh
Publication of CN111393352A publication Critical patent/CN111393352A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了5‑溴‑6‑氯‑3‑羟基吲哚‑2‑甲酸甲酯化合物及其制备方法和应用。该吲哚类化合物具有式(I)所示的结构，其制备方法包括：由式(II)所示的化合物得到式(III)所示的化合物，再得到式(I)所示的化合物。本发明利用式(I)所示的吲哚类化合物合成吲哚酚类糖苷酶显色底物及其盐的新方法具有适用底物广、收率较高的优点。

Description

5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚酚，又称3-羟基吲哚，与3-吲哚酮为互变异构，在空气中自发二聚成靛蓝。由吲哚酚或其取代物衍生得到的吲哚酚显色底物是一类非常重要的显色底物，特别是在微生物检测方面有着广泛的应用。
它们是由作为产色原的吲哚酚或其取代物与酶底物间接缩合而成，当受到目标酶水解作用时会释放出吲哚酚或其取代物，并在空气中的氧气氧化下发生双分子偶合，形成不溶于水、热稳定性高、显色的二聚体染料，即靛蓝。不同的吲哚酚取代物产色原的显色结果不一样，常见的如吲哚酚产蓝色，5-溴-4-氯-3-吲哚酚产蓝至蓝绿色，5-溴-6-氯-3-吲哚酚产紫红色，6-氯-3-吲哚酚产橙红色，N-甲基吲哚酚产绿色和5-碘-3-吲哚酚产紫色。
由于吲哚酚取代物作为产色原具有高灵敏性、低毒、显色性能好等优点，它们被广泛用于合成各种显色底物，例如糖苷酶显色底物、羧酸酯酶显色底物、磷酸酯酶显色底物和硫酸酯酶显色底物等。
吲哚糖苷类化合物是一类广泛应用于组织染色、微生物检测等领域的糖苷酶显色底物，主要用于检测糖苷酶活性。β-葡萄糖醛酸苷酶是溶酶体中的一种水解酶，广泛存在于哺乳动物的组织和体液中。检测体液和组织中β-葡萄糖醛酸苷酶的活性可用于疾病的诊断、病情观察和预后评价。
(5-溴-6-氯-3-吲哚基)-β-D-葡糖苷酸环己基胺盐是一种检测β-葡萄糖醛酸苷酶活性的糖苷酶显色底物，1967年，Pearson等首次将该吲哚苷应用于大鼠体内β-D-葡糖苷醛酸酶的分析检测中，所使用的底物购自Cyclo Chemical Incorporated，但是其合成未曾报道。之后其应用越来越广泛(Lab.Invest.1967,17,217–224；Chem.Pharm.Bull.1975,32,1759–1763；US6656229B1；US2005/0124556A1；RSC Adv.2014,4,10856–10861；Eur.J.Org.Chem.2014,564–574)。
由于吲哚酚及其取代物不能稳定存在，因此在合成吲哚酚糖苷酶显色底物时是以它们的衍生物参与反应的，而这些衍生物普遍是环上含不同取代基X的如下式所示的乙酸1-乙酰基-吲哚-3-基酯类化合物Ia和化合物Ib。
Figure BDA0002460683250000021
其中，R1＝甲基、乙基或烯丙基。
以5-溴-6-氯-3-羟基吲哚为例，平衡倾向于酮式化合物Ia而非烯醇式化合物Ib(Chem.Commun.2017,53,103–106)，使得此类糖基受体的活性很低，导致糖苷化反应收率低(US2005/0124556A1；Org.Biomol.Chem.2008,6,1208–1214；Carbohydr.Res.2015,402,50-55；CN106432369A)。
相对于吲哚衍生物化合物Ia，2-位引入吸电子酯基的衍生物化合物Ic活性明显提高，通过相转移催化法(Org.Lett.2013,15,3766-3769；RSC Adv.2014,4,10856–10861；Eur.J.Org.Chem.2014,564–574)，能够实现相应糖苷的高收率制备。脱除2-位羧基(Org.Lett.2013,15,3766-3769)后，即完成吲哚糖苷合成的关键步骤。而对于葡萄糖醛酸吲哚苷来说，糖环5-位存在羧基，为糖苷化步骤和脱羧步骤带来诸多变数。到目前为止，该化合物的合成未见报道。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种合成吲哚酚类糖苷酶显色底物的新方法。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供式(I)所示的结构的5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物，
Figure BDA0002460683250000031
本发明的第二方面提供一种制备第一方面所述的化合物的方法，该方法包括：
(1)将式(II)所示的化合物与甲醇进行第一反应，得到式(III)所示的化合物；和
(2)在溶剂存在下，将所述式(III)所示的化合物与甲醇钠进行第二反应，
Figure BDA0002460683250000032
本发明的第三方面提供第一方面所述的化合物在合成吲哚酚类糖苷酶显色底物及其盐中的应用。
本发明提供了一种适用底物广、收率较高、可重复性好的合成吲哚酚类糖苷酶显色底物及其盐的新方法。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
需要说明的是，在没有特别说明的情况下，前述“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅仅是用于区分，这表示上述定义不是同一个事项(过程)，但是并不表示先后次序，本领域技术人员不应理解为这是对本发明的限制。
在没有特别说明的情况下，本发明所述的有机溶剂为有机合成领域中常用的有机溶剂，如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈等。
在没有特别说明的情况下，本发明对反应时间没有特别的限制，例如可以根据物料的用量而不同，并且能够根据本领域技术人员公知的技术(如通过薄层层析(TLC)法、HPLC等)监测反应进程。
在没有特别说明的情况下，本发明涉及的反应的后处理手段为有机合成领域技术人员通常使用的后处理手段，如溶解，过滤，重结晶，萃取，调节pH值，干燥，柱层析等。
如前所述，本发明的第一方面提供了式(I)所示的结构的5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物，
Figure BDA0002460683250000041
本发明提供的式(I)所示的吲哚类化合物制备成本低，能够用于合成吲哚酚类糖苷酶显色底物。
如前所述，本发明的第二方面提供了一种制备第一方面所述的化合物的方法，该方法包括：
(1)将式(II)所示的化合物与甲醇进行第一反应，得到式(III)所示的化合物；和
(2)在溶剂存在下，将所述式(III)所示的化合物与甲醇钠进行第二反应，
Figure BDA0002460683250000051
其中，在步骤(1)中，所述第一反应在选自氯化亚砜、乙酰氯、浓硫酸、氯化氢中的至少一种的酸性物质存在下进行。
优选地，所述第一反应和所述第二反应的温度各自独立地为20℃至80℃。
根据一种优选的具体实施方式，所述第一反应的条件包括：反应温度为20℃至80℃，反应时间为2-24h。更优选地，所述第一反应的条件包括：反应温度为30℃至70℃，反应时间为4-20h。
在一种优选的实施方式中，将式(II)所示的化合物与甲醇进行第一反应的操作包括：将式(II)所示的化合物与甲醇和二氯亚砜接触，以在40℃至60℃下反应6-16h。
根据另一种优选的具体实施方式，所述第二反应的条件包括：反应温度为20℃至80℃，反应时间为2-24h。更优选地，所述第二反应的条件包括：反应温度为30℃至70℃，反应时间为4-20h。
在一种优选的实施方式中，将式(III)所示的化合物与甲醇钠进行第二反应的操作包括：在有机溶剂存在下，将式(III)所示的化合物与甲醇钠在30℃至50℃下反应6-16h；并将所述第二反应后所得物料调节pH值至3-4。
本发明的方法对所述原料式(II)所示的化合物的获得方法没有特别的限制，可以根据结构式，采用本领域内常规的合成方法制备得到，也可以通过商购获得。示例性地，本发明提供如下所述的方法制备式(II)所示的化合物。
优选情况下，本发明的该方法还包括：将式(IX)所示的化合物与氯乙酸钠进行反应，以制备所述式(II)所示的化合物，
Figure BDA0002460683250000052
更优选情况下，前述制备所述式(II)所示的化合物的操作包括：将式(IX)所示的化合物溶于水中，在5℃至40℃下加入碱性物质(如氢氧化钠、氢氧化钾等)，固体部分溶解后，加入碘化钾和氯乙酸钠，升温至90℃至100℃反应，监测pH值，并调节pH值为弱碱性，反应24-36h，至pH值不再有明显变化时停止反应。降至5℃至40℃，调节pH值至4以下。
如前所述，本发明的第三方面提供了第一方面所述的化合物在合成吲哚酚类糖苷酶显色底物及其盐中的应用。
本发明所述吲哚酚类糖苷酶显色底物是一种能够在生物测试中广泛使用的显色底物。
优选地，制备所述吲哚酚类糖苷酶显色底物的方法包括：将第一方面所述的吲哚类化合物进行反应以得到式(V)所示的吲哚酚类糖苷酶显色底物；
其中，在式(V)中，W为式(IV)所示的糖基，
Figure BDA0002460683250000061
其中，在式(IV)中，
R选自H、CH2OH和COOH中的至少一种；
n为0或1。
需要说明的是，前述结构式中的
Figure BDA0002460683250000062
为连接位置。
优选情况下，所述式(IV)所示的糖基由选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖醛酸、核糖、木糖和阿拉伯糖中的至少一种物质提供。
优选情况下，所述吲哚酚类糖苷酶显色底物为式(Va)所示的化合物，
Figure BDA0002460683250000071
在式(V)中，当R为COOH；且n为1时，即为式(Va)所示的化合物。
优选地，制备式(Va)所示的化合物的方法包括：
(1)在相转移催化剂存在下，将式(I)所示的化合物与式(VI)所示的糖基给体在碱性条件下进行第一接触反应，得到式(VII)所示的糖苷；
(2)将所述式(VII)所示的糖苷与甲醇钠、第一碱性物质以及醋酸盐和醋酸酐进行第二接触反应，得到式(VIII)所示的内酯；
(3)将所述式(VIII)所示的内酯与甲醇钠进行第一混合，并将所述第一混合后所得物料与第二碱性物质进行第三接触反应，再将所述第三接触反应后所得物料调节pH值至4以下，得到式(Va)所示的化合物；
Figure BDA0002460683250000072
优选地，在步骤(1)中，所述相转移催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氢氧化铵中的至少一种。
优选地，在步骤(1)中，所述第一接触反应的碱性条件由选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸二氢钾中的至少一种提供。
优选地，在步骤(1)中，所述第一接触反应的温度为5℃至30℃。优选情况下，在步骤(1)中，所述第一接触反应的时间为2-24h。更优选地，在步骤(1)中，所述第一接触反应的温度为10℃至30℃，第一接触反应的时间为4-20h。
在一种优选的实施方式中，在步骤(1)中，将式(I)所示的化合物与式(VI)所示的糖基给体在碱性条件下进行第一接触反应的操作包括：在有机溶剂存在下，将式(I)所示的化合物、式(VI)所示的化合物和相转移催化剂在碱性条件下，在20℃至30℃下反应6-16h。
本发明的方法还可以包括：将进行所述第一接触反应后得到的物料中的式(I)所示的化合物进行回收，并将回收后得到的式(I)所示的化合物重新用于反应中。
优选地，在步骤(2)和在步骤(3)中，对所述第一碱性物质和第二碱性物质没有特别的限制，只要能达到pH值12以上就可以。优选地，所述第一碱性物质和第二碱性物质相同或不同，且各自独立地选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂中的至少一种。
优选地，在步骤(2)中，所述第二接触反应的操作包括：将所述式(VII)所示的糖苷与甲醇钠在5℃至40℃下反应2-24h，得到物料I；将所述物料I与第一碱性物质在30℃至60℃下反应2-24h，得到物料II；将所述物料II与醋酸盐和醋酸酐在50℃至80℃下反应0.5-3h，得到式(VIII)所示的内酯。
优选地，在步骤(2)中，在所述第二接触反应中，所述第一碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂中的至少一种。
根据一种特别优选的具体实施方式，在步骤(2)中，所述第二接触反应的操作包括：在溶剂(例如甲醇)存在下，将式(VII)所示的化合物与甲醇钠在5℃至40℃下反应6-16h，得到物料I；然后将所述物料I经过或者不经过除溶剂处理后与第一碱性物质在30℃至60℃下反应6-16h，得到物料II；将所述物料II经过或不经过除水相处理后与乙酸酐和醋酸银在5℃至40℃的引发温度下接触反应(为放热反应)0.5-1h，然后将所得物料在50℃至70℃反应0.5-2h。
在步骤(2)中，首先用催化量的甲醇钠脱除式(VII)所示的糖苷的全部乙酰基，但不会水解甲酯。然后用pH值12以上的第一碱性物质水解甲酯。如果只使用第一碱性物质，但反应完后体系中的盐将多4-5倍，不利于后续纯化。
优选地，在步骤(3)中，所述第一混合的温度为5℃至40℃。
根据一种优选的具体实施方式，在步骤(3)中，将式(VIII)所示的内酯与甲醇钠进行第一混合的条件包括：混合温度为5℃至40℃，混合时间为3-7h。
优选地，在步骤(3)中，所述第三接触反应的温度为30℃至70℃。
在一种优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述第一混合的操作包括：在溶剂存在下，将式(VIII)所示的化合物与甲醇钠在10℃至30℃下反应4-6h。
在一种优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述第三接触反应的条件包括：接触温度为30℃至70℃，接触时间为2-24h。
在另一种优选的实施方式中，在步骤(3)中，所述第三接触反应的操作包括：将所述第一混合后所得物料经过或者不经过除甲醇处理后与第二碱性物质在35℃至60℃下反应6-16h。
优选地，在步骤(3)中，所述第三接触反应中的第二碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂中的至少一种。
同样，在步骤(3)中，在所述第一混合中，甲醇钠用于脱除式(VIII)所示的内酯的全部乙酰基，但不会水解内酯。在所述第三接触反应中，第二碱性物质水解式(VIII)所示的内酯。如果只使用第二碱性物质，但反应完后体系中的盐将多4-5倍，不利于后续纯化。
优选地，将所述第三接触反应后所得物料调节pH值至3-4。
优选地，在步骤(3)中，将所述第三接触反应后所得物料调节pH值至4以下。例如，用2-4mol/L的HCl来调节pH值。
优选情况下，所述吲哚酚类糖苷酶显色底物的盐为式(Vb)所示的葡糖苷酸盐，制备所述式(Vb)所示的葡糖苷酸盐的方法包括：将式(Va)所示的化合物与环己基胺进行成盐反应，得到式(Vb)所示的葡糖苷酸盐；
Figure BDA0002460683250000101
优选地，所述成盐反应的条件包括：反应温度为5℃至40℃。
在一种优选的实施方式中，所述成盐反应的操作包括：在溶剂中，将式(Va)所示的化合物与环已胺在5℃至40℃反应0.5-2h。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，没有提及合成方法的各种原料均为市售品。
在没有特别说明的情况下，以下实例中的室温均表示25±3℃。
制备例1：式(II)所示的化合物的合成
Figure BDA0002460683250000102
将式(IX)所示的化合物(0.9mol)溶于水(1.6L)中，室温下加入氢氧化钠固体(0.8mol)，有明显放热后加入碘化钾(92.2mmol)和氯乙酸钠(1.6mol)，升温至100℃反应，监测pH值，并以碳酸钠溶液(2mol/L)调节pH值，使其保持在7.5±0.5，反应48h，至pH值不再有明显变化时停止反应。将反应液降至室温，调节pH值至4，有大量固体析出，过滤，水洗两次，所得粗产物在MeOH/EtOAc(体积比1:5)中重结晶，得到粗产物(即，式(II)所示的化合物)，为灰白色固体。以式(IX)所示的化合物为基准计算，收率为88％。
实施例1：式(III)所示的化合物的合成
Figure BDA0002460683250000111
将制备例1所得产物(即，式(II)所示的化合物)(1.0mol)悬浮于由甲醇(1.5L)和二氯亚砜(2.7mol)形成的溶液中，在50℃下反应过夜。待TLC监测反应完全后，降至室温，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(500mL)溶解，用碳酸氢钠溶液中和至pH值为4，分液，水相继续以乙酸乙酯萃取(2×300mL)，合并有机相，以无水硫酸镁干燥，浓缩，粗产物在EtOAc/PET(体积比1:5)中重结晶，得到目标产物(即，式(III)所示的化合物)，为灰白色固体。以式(II)所示的化合物为基准计算，收率为84％。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δH8.23(1H,s,br,NH),8.13(1H,s),6.63(1H,s),3.97(1H,d,J＝5.4Hz,NCH2),3.89(3H,s,OMe),3.81(3H,s,OMe)。
实施例2：式(I)所示的化合物的合成
Figure BDA0002460683250000112
将实施例1所得产物(即，式(III)所示的化合物)(0.35mol)溶于乙醚(1.2L)中，室温下加入甲醇钠(0.69mol)，氩气保护，在40℃下反应过夜。待TLC显示反应完全后，降至室温，倾入冰水中，调pH值至4，以乙酸乙酯萃取(3×300mL)，合并有机相，以无水硫酸镁干燥，浓缩，粗产物在EtOAc/PET(体积比1:5)中重结晶，得到目标产物(即，式(I)所示的化合物)，为灰白色固体。以式(III)所示的化合物为基准计算，收率为84％。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δH12.5(1H,s,br,OH),8.96(1H,s),8.33(1H,s),6.81(1H,s),3.88(3H,s,OMe)。
实施例3：式(VII)所示的化合物的合成
Figure BDA0002460683250000121
将式(I)所示的化合物(17.8mmol)、式(VI)所示的化合物(25.3mmol)和相转移催化剂四丁基硫酸氢铵(TBAHS)(16.8mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，搅拌下滴加碳酸钾溶液(1M，50mL)，滴毕室温反应过夜。分液，水相以二氯甲烷萃取(2×100mL)，合并有机相，以无水硫酸镁干燥，浓缩，层析柱分离，得到式(VII)所示的化合物，并回收部分式(I)所示的化合物。将回收的式(I)所示的化合物重新投入上述反应，共得到式(VII)所示的化合物，为白色固体。以式(I)所示的化合物为基准计算，总收率为66％。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δH8.49(1H,s,br),8.18(1H,s),7.45(1H,s),5.40-5.34(3H,m),5.10(1H,d,J＝6.9Hz),5.04(1H,d,J＝8.8Hz),3.94(3H,s,OMe),3.80(3H,s,OMe),2.16(3H,s,OAc),2.07(3H,s,OAc),2.04(3H,s,OAc)。
实施例4：式(VIII)所示的化合物的合成
Figure BDA0002460683250000131
将式(VII)所示的化合物(0.16mol)溶于甲醇(800mL)中，搅拌下加入甲醇钠(10.2g,0.19mol)，略有放热，加毕室温反应过夜。蒸除溶剂，在所得粗产物中加入氢氧化钠溶液(1.4M,600mL)，在45℃下反应过夜。待TLC显示反应完全后，蒸干水相得粗产物149g。将所得粗产物(11.8g)加入乙酸酐(50mL)中，然后加入碳酸钾(88.4mmol)和醋酸银(35.6mmol)，室温搅拌0.5h后开始有明显放热，待温度稍稍下降时，转至60℃反应1h，冷至室温，加入二氯甲烷(100mL)稀释，加水，滤除固体，滤饼以二氯甲烷(3×50mL)洗涤，分相，水相以二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并有机相，以无水硫酸镁干燥，层析柱分离，得到目标产物与消除副产物的混合物，在EtOAc/PET(体积比1:1)中重结晶，得到目标产物(即，式(VIII)所示的化合物)，为白色固体。以式(VII)所示的化合物为基准计算，三步总收率19％。1H NMR(300MHz；CDCl3)：δH8.45(1H,s,br),7.71(1H,s),7.03(1H,s),5.42(1H,s),5.35(1H,d,J＝2.7Hz),5.15(1H,d,J＝3.0Hz),4.91(1H,d,J＝3.0Hz),4.73(1H,s,br),4.30(1H,d,J＝2.4Hz),2.47(3H,s,OAc),2.15(3H,s,OAc),2.08(3H,s,OAc)。
实施例5：式(Vb)所示的化合物的合成
Figure BDA0002460683250000141
将式(VIII)所示的化合物(35.9mmol)溶于甲醇(100mL)中，搅拌下慢慢加入甲醇钠(35.2mmol)，略有放热，室温搅拌5h，反应完全。蒸除甲醇，在所得粗产物中加入氢氧化钠溶液(0.7M,120mL)，在45℃下反应过夜。待TLC显示反应完全后，降至室温，以3mol/L的HCl调pH值至4，蒸干水相，得到粗产物。将所得粗产物加入无水EtOH溶解，滤除固体，有机相蒸干，过酸性树脂柱(Amberlite 120IR H+)，得到式(Va)所示的化合物。
将所得式(Va)所示的化合物溶于无水乙醇(30mL)中，加入环已胺(4mL)，搅拌1h，过滤，固体以无水乙醇溶解，活性炭脱色，再次浓缩，过滤析出的固体，得到目标产物(即，式(Vb)所示的化合物)，为白色固体。以式(VIII)所示的化合物为基准计算，三步总收率25％。1HNMR(500MHz；d6-DMSO)：δH8.00(1H,s),7.59(1H,s),7.16(1H,s),4.58(1H,t,J＝5.0Hz),3.45-3.42(1H,m),3.28-3.22(3H,m),2.91(1H,s),1.88(2H,d,J＝10.0Hz),1.67(2H,d,J＝10.0Hz),1.54(1H,d,J＝10.0Hz),1.26-1.16(4H,m),1.07-1.05(1H,m)。
本发明提供的吲哚酚类糖苷酶显色底物及其盐的新方法具有适用底物广、收率较高的优点。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.式(I)所示的结构的5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物，
Figure FDA0002460683240000011
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)将式(II)所示的化合物与甲醇进行第一反应，得到式(III)所示的化合物；和
(2)在溶剂存在下，将所述式(III)所示的化合物与甲醇钠进行第二反应，
Figure FDA0002460683240000012
3.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述第一反应在选自氯化亚砜、乙酰氯、浓硫酸、氯化氢中的至少一种的酸性物质存在下进行；
优选地，所述第一反应和所述第二反应的温度各自独立地为20℃至80℃。
4.权利要求1所述的化合物在合成吲哚酚类糖苷酶显色底物及其盐中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，该应用包括：将权利要求1所述的化合物进行反应以得到式(V)所示的吲哚酚类糖苷酶显色底物；
其中，在式(V)中，W为式(IV)所示的糖基，
Figure FDA0002460683240000021
其中，在式(IV)中，
R选自H、CH2OH和COOH中的至少一种；
n为0或1。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述式(IV)所示的糖基由选自葡萄糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖醛酸、核糖、木糖和阿拉伯糖中的至少一种物质提供。
7.根据权利要求5所述的应用，其中，所述吲哚酚类糖苷酶显色底物为式(Va)所示的化合物，
Figure FDA0002460683240000022
8.根据权利要求7所述的应用，其中，制备所述式(Va)所示的化合物的方法包括：
(1)在相转移催化剂存在下，将式(I)所示的化合物与式(VI)所示的糖基给体在碱性条件下进行第一接触反应，得到式(VII)所示的糖苷；
(2)将所述式(VII)所示的糖苷与甲醇钠、第一碱性物质以及醋酸银和醋酸酐进行第二接触反应，得到式(VIII)所示的内酯；
(3)将所述式(VIII)所示的内酯与甲醇钠进行第一混合，并将所述第一混合后所得物料与第二碱性物质进行第三接触反应，再将所述第三接触反应后所得物料调节pH值至4以下，得到式(Va)所示的化合物；
Figure FDA0002460683240000031
9.根据权利要求8所述的应用，其中，在步骤(1)中，所述相转移催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氢氧化铵中的至少一种；
优选地，在步骤(1)中，所述第一接触反应的碱性条件由选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸二氢钾中的至少一种提供，所述第一接触反应的温度为5℃至30℃；
优选地，在步骤(2)和在步骤(3)中，所述第一碱性物质和第二碱性物质相同或不同，且各自独立地选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂中的至少一种；
优选地，在步骤(2)中，所述第二接触反应的操作包括：将所述式(VII)所示的糖苷与甲醇钠在5℃至40℃下反应2-24h，得到物料I；将所述物料I与第一碱性物质在30℃至60℃下反应2-24h，得到物料II；将所述物料II与醋酸盐和醋酸酐在50℃至80℃下反应0.5-3h，得到式(VIII)所示的内酯；
优选地，在步骤(3)中，所述第一混合的温度为5℃至40℃；
优选地，在步骤(3)中，所述第三接触反应的温度为30℃至70℃；
优选地，将所述第三接触反应后所得物料调节pH值至3-4。
10.根据权利要求5-9中任意一项所述的应用，其中，所述吲哚酚类糖苷酶显色底物的盐为式(Vb)所示的葡糖苷酸盐，制备所述式(Vb)所示的葡糖苷酸盐的方法包括：将式(Va)所示的化合物与环己基胺进行成盐反应，得到式(Vb)所示的葡糖苷酸盐；
Figure FDA0002460683240000041
优选地，所述成盐反应的条件包括：反应温度为5℃至40℃。
CN202010319120.3A 2020-04-21 2020-04-21 5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物及其制备方法和应用 Pending CN111393352A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010319120.3A CN111393352A (zh) 2020-04-21 2020-04-21 5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010319120.3A CN111393352A (zh) 2020-04-21 2020-04-21 5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111393352A true CN111393352A (zh) 2020-07-10

Family

ID=71426565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010319120.3A Pending CN111393352A (zh) 2020-04-21 2020-04-21 5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111393352A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0284725A2 (en) * 1987-02-03 1988-10-05 Queen's University At Kingston Indoxyl-beta-d-glucuronide and method for making
WO2003035896A2 (en) * 2001-10-24 2003-05-01 Michael Burton Chromogenic enzyme substrates and method for detecting beta-d-ribofuranosidase activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0284725A2 (en) * 1987-02-03 1988-10-05 Queen's University At Kingston Indoxyl-beta-d-glucuronide and method for making
WO2003035896A2 (en) * 2001-10-24 2003-05-01 Michael Burton Chromogenic enzyme substrates and method for detecting beta-d-ribofuranosidase activity

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NOVEL INDOLE-2-CARBOXYLATES AS LIGANDS FOR THE STRYCHNINE-INSENS: "Novel Indole-2-carboxylates as Ligands for the Strychnine-Insensitive N-Methyl-D-aspartate-Linked Glycine Receptor", 《J. MED. CHEM.》 *
STEPHAN BÖTTCHER ET AL.,: "Indoxylic Acid Esters as Convenient Intermediates Towards Indoxyl Glycosides", 《EUR. J. ORG. CHEM.》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3642576B2 (ja) モルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製法
RU2397981C2 (ru) Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида
AU2018383864A1 (en) Method for synthesis of Roxadustat and intermediate compounds thereof
WO2010054515A1 (zh) 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
CN106946972B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法
Haskins et al. The isomeric 1, 3-and 2, 3-benzylidene-D-arabitols
JP2619726B2 (ja) 新規中間体の合成方法、ならびに該中間体を用いる３′‐アジド‐３′‐デオキシチミジンおよび類似体の合成方法
CN109575017A (zh) 一种盐酸奥普力农化合物的制备方法
CN111393352A (zh) 5-溴-6-氯-3-羟基吲哚-2-甲酸甲酯化合物及其制备方法和应用
CN112300073B (zh) 一种异喹啉衍生物的制备方法
JPH0532399B2 (zh)
SU818487A3 (ru) Способ получени димерных 4-дезацетил-иНдОлдигидРОиНдОлОВ или иХ СОлЕй
JP2973143B2 (ja) ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法
CN111087324B (zh) 一种多拉米胺的合成方法
RU2204564C2 (ru) Способ получения производного дезоксиуридина
WO2021020998A1 (ru) Способ получения роксадустата
CN102603825B (zh) 5-硫代吡喃木糖的衍生物
CN111171091B (zh) 一种一锅法制备用于检测β-D-葡萄糖醛酸苷酶的底物的方法
JP3054006B2 (ja) セロビオース誘導体及びセロオリゴマー誘導体とそれらの製造方法
SU730303A3 (ru) Способ получени производных тиазолидинкарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
SU1192623A3 (ru) Способ получени сложных эфиров
HU196758B (en) Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them
SU567402A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их солей
PL165700B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu 32/2-amtnotiazoiilo-4/-2/1 -t-butoksykarbonylo- 1 -metyloetoksylmino/octowego
JP2869745B2 (ja) 光学活性ジクロルラクトン化合物及びその製造方法、並びにそれを用いた光学活性ジオール化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination