CN111349108B - 一种阿司匹林类衍生物及其制备方法、药物、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿司匹林类衍生物，所述阿司匹林类衍生物具有式(I)所示的结构。该结构的阿司匹林前药具有在活性氧或紫外光刺激下敏感释放阿司匹林或水杨酸的能力，更通过将该结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，得到的键合药可以富集到肿瘤组织并快速释放药物，从而在降低肿瘤组织的炎症，改善肿瘤免疫抑制微环境，发挥抑制肿瘤生长的作用，在肿瘤治疗领域具有广阔的发展前景。本发明提供的阿司匹林高分子前药可以在肿瘤或炎性部位富集，改善阿司匹林的体内代谢路径，可以有效地解决小分子阿司匹林作用时间短而疗效欠佳的问题。而且，本发明提供的制备方法简单，原料来源广泛，可以实现批量生产，可以实现产业化。

Description

一种阿司匹林类衍生物及其制备方法、药物、应用
技术领域
本发明属于阿司匹林衍生物制备技术领域，具体涉及一种阿司匹林类衍生物及其制备方法、药物、应用，尤其涉及一种敏感型阿司匹林前药及其制备方法、一种阿司匹林高分子前药及其制备方法、药物、抗肿瘤或炎性疾病方面的应用。
背景技术
肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。癌症的种类有很多，严重威胁人类的健康，其性质类型各异、累及的组织和器官不同、病期不同、对各种治疗的反应也不同，因此治疗难度大，也一直是领域内研究人员持续关注和研究的课题之一。
阿司匹林(乙酰水杨酸，2-(乙酰氧基)苯甲酸，Aspirin)是一种非甾体抗炎药，白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸性其结构式如下：
Figure BDA0002404474160000011
阿司匹林作为水杨酸的衍生物，是一种历史悠久的解热镇痛药。由于口服后易吸收，在全身组织分布广，作用强，经近百年的临床应用，证明对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热，治疗风湿痛等。阿司匹林具有非特异性抑制环氧合酶活性的能力，常用于快速解热镇痛和风湿病的治疗。近年来发现阿司匹林具有抑制血小板聚集和缓解血栓形成的能力，能阻止血栓形成，临床上也常被用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成等心脏疾病和中风的预防以及治疗。更特别的是，研究还发现，阿司匹林对多种肿瘤的预防和治疗都显示出了临床应用的前景，如结肠癌，肺癌，乳腺癌和白血病，其在抗肿瘤方面的价值引起了人们的极大兴趣。
随着阿司匹林的广泛应用，对其进一步的开发也逐渐得到了业内更多的重视，由于阿司匹林水溶性差，胃肠道吸收困难，从而造成生物利用度低；并且阿司匹林极易水解为水杨酸，大量服用会造成胃肠道毒副作用，因此难以在病灶处达到其发挥治疗效果所需浓度。制备前药是一种重要的改善药物代谢行为的手段，可以有效地降低药物活性代谢产物在非病灶处的生成。
因此，如何能够得到一种更加适宜的阿司匹林前药，解决上述阿司匹林应用中存在的问题，已成为诸多具有前瞻性的研究人员广为关注的焦点之一。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种阿司匹林类衍生物及其制备方法、药物、应用，特别是一种敏感型阿司匹林类前药和阿司匹林类高分子前药。本发明提供的阿司匹林前药具有在活性氧或紫外光刺激下敏感释放阿司匹林或水杨酸的能力，可以在肿瘤或炎性部位富集，改善阿司匹林的体内代谢路径，从而有效的解决阿司匹林疗效欠佳的问题。还可以以静脉注射或口服形式用于肿瘤或炎性疾病的治疗或联合治疗。而且，本发明提供的制备方法简单，条件温和，原料来源广泛，可以实现批量生产，适合产业化和规模化应用和后续扩展。
本发明提供了一种阿司匹林类衍生物，所述阿司匹林类衍生物具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0002404474160000021
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基。
本发明提供了一种阿司匹林类衍生物，所述阿司匹林类衍生物具有式(II)所示的结构：
Figure BDA0002404474160000022
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R5选自C1～C5的直链烷基；
R6选自亚胺基或氧原子；
R7选自C1～C5的直链烷基；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0。
本发明提供了一种阿司匹林类衍生物，所述阿司匹林类衍生物具有式(III)所示的结构：
Figure BDA0002404474160000031
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R7选自C1～C5的直链烷基；
R8选自C1～C5的直链烷基；
R9选自亚胺基或氧原子；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0。
优选的，所述式(II)所示的结构中，x，y，z的取值范围为30≤x+y+z≤1000；
上述技术方案所述的阿司匹林类衍生物为阿司匹林前药；
上述技术方案所述的阿司匹林类衍生物为阿司匹林键合药；
所述具有式(II)所示结构的阿司匹林类衍生物由具有式(I)所示结构的阿司匹林类衍生物与式具有式(VII)所示结构的共聚物键合后得到；
Figure BDA0002404474160000032
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基；
上述技术方案所述的阿司匹林类衍生物为阿司匹林键合药。
优选的，所述式(III)所示的结构中，x，y，z的取值范围为30≤x+y+z≤1000；
上述技术方案所述的阿司匹林类衍生物为敏感型阿司匹林小分子前药；
上述技术方案所述的阿司匹林类衍生物为敏感型阿司匹林高分子键合药；
上述技术方案所述的阿司匹林类衍生物为敏感型阿司匹林高分子键合药；
所述具有式(III)所示结构的阿司匹林类衍生物由具有式(I)所示结构的阿司匹林类衍生物与式具有式(VIII)所示结构的共聚物键合后得到；
Figure BDA0002404474160000041
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基。
本发明提供看一种阿司匹林类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将具有式(IV)结构的化合物、具有(V)结构的化合物、具有(VI)结构的阿司匹林和第一有机溶剂混合反应后，得到具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物；
Figure BDA0002404474160000042
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基；
或者，
A)在保护性气体的条件下，将具有式(VII)结构的共聚物、具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物、催化剂和第二有机溶剂进行反应后，得到具有式(II)结构的阿司匹林类衍生物；
Figure BDA0002404474160000051
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基；
R5选自C1～C5的直链烷基；
R6选自亚胺基或氧原子；
R7选自C1～C5的直链烷基；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0；
或者，
a)在自由基光引发剂的作用下，将具有式(VIII)结构的共聚物、具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物和第二有机溶剂进行紫外光照射反应后，得到具有式(III)结构的阿司匹林类衍生物；
Figure BDA0002404474160000052
Figure BDA0002404474160000061
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基；
R7选自C1～C5的直链烷基；
R8选自C1～C5的直链烷基；
R9选自亚胺基或氧原子；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0。
优选的，所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
所述具有式(IV)结构的化合物和具有(VI)结构的阿司匹林的摩尔比为(0.5～5)：1；
所述具有式(V)结构的化合物和具有(VI)结构的阿司匹林的摩尔比为(0.5～5)：1；
所述混合反应的温度为10～60℃；
所述混合反应的时间为2～60小时；
所述第二有机溶剂包括二甲基亚砜和/或N，N-二甲基甲酰胺；
所述具有式(VII)结构的共聚物和具有(I)结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比为1：(5～500)；
所述催化剂和具有(I)结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比为(0.02～2)：1；
所述催化剂包括溴化亚铜和N,N,N’,N’,N’-五甲基二乙烯三胺的催化体系，和/或五水硫酸铜和抗坏血酸钠的催化体系；
所述反应的温度为10～60℃；
所述反应的时间为2～60小时；
所述具有式(VIII)结构的共聚物和具有(I)结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比为1：(5～500)；
所述自由基光引发剂和具有(I)结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比为(0.5～5)：1；
所述自由基光引发剂包括溴2,2-二羟甲基丙酸和/或2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；
所述紫外光照射的时间为0.5～12小时；
所述紫外光的波长为245nm～365nm；
所述紫外光照射反应的温度为10～60℃；
所述紫外光照射反应的时间为2～60小时。
本发明提供了一种药物，所述药物包括上述技术方案任意一项所述的阿司匹林类衍生物或上述技术方案任意一项所述的制备方法所制备的阿司匹林类衍生物，和药学上可接受的辅料。
优选的，所述药物的剂型包括口服制剂、注射剂、栓剂、吸入剂或可直接应用于肿瘤或炎症治疗的剂型；
所述阿司匹林类衍生物的剂量为5～50mg/kg；
所述药物中，所述阿司匹林类衍生物的质量含量为1％～100％。
本发明还提供了上述技术方案任意一项所述的阿司匹林类衍生物、上述技术方案任意一项所述的制备方法所制备的阿司匹林类衍生物或上述技术方案任意一项所述的药物在肿瘤治疗和/或炎性疾病治疗领域中的应用。
本发明提供了一种阿司匹林类衍生物，所述阿司匹林类衍生物具有式(I)所示的结构。与现有技术相比，本发明针对阿司匹林水溶性差，胃肠道吸收困难，从而造成生物利用度低；并且阿司匹林极易水解，大量服用会造成胃肠道毒副作用，难以在病灶处达到其发挥治疗效果所需浓度的问题。本发明采用制备前药，作为改善药物代谢行为的手段，更基于高分子药物具有优良的可调控性、优异的水溶性以及肿瘤富集能力的特点。
本发明创造性的设计了一种阿司匹林类衍生物，即阿司匹林前药或阿司匹林高分子前药。本发明提供的阿司匹林前药具有在活性氧或紫外光刺激下敏感释放阿司匹林或水杨酸的能力。更进一步通过将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得得到的键合药可以富集到肿瘤组织并快速释放药物，从而在降低肿瘤组织的炎症，改善肿瘤免疫抑制微环境，发挥抑制肿瘤生长的作用，有效地解决了小分子阿司匹林作用时间短而疗效欠佳的问题，在肿瘤治疗领域具有广阔的发展前景。本发明所提供的阿司匹林前药可以以静脉注射或口服形式用于肿瘤或炎性疾病的治疗或联合治疗。由于该阿司匹林高分子前药可以在肿瘤或炎性部位富集，改善阿司匹林的体内代谢路径，可以有效解决阿司匹林疗效欠佳的问题。而且，本发明提供的制备方法简单，原料来源广泛，可以实现批量生产，可以实现产业化。
实验结果表明，本发明制备了敏感阿司匹林前药，并且将改敏感阿司匹林前药结合到改性的葡聚糖载体上。在细胞层面上，该阿司匹林键合药可以有效地内吞进入肿瘤细胞内，且内吞量随时间延长而增加。在动物层面上，我们比较了该阿司匹林键合药与小分子的阿司匹林生物分布，阿司匹林键合药静脉给药24小时后，在小鼠结肠癌CT26肿瘤组织的药物浓度是腹腔给药小分子阿司匹林的6倍；并且该阿司匹林键合药展示出比小分子阿司匹林更为优异的肿瘤抑制能力。重要的是，该阿司匹林前药与免疫检查点抑制剂PD-1单抗联合运用时，可以大大提升PD-1单抗的作用效果。此外，该阿司匹林高分子前药在口服给药时，可以明显抑制小鼠原位肠癌的生长。具有非常重要的临床意义。
附图说明
图1为实施例1制备得到的敏感阿司匹林前药的1H NMR谱图；
图2为实施例4制备得到的高分子阿司匹林键合药的1H NMR谱图；
图3为实施例4制备的键合药在模拟体液中的释放结果；
图4为实施例4制备的键合药在模拟体液中的释放结果；
图5为本发明实施例13所测得的流式结果对比图；
图6为本发明实施例14所测得的生物分布结果对比图；
图7为本发明实施例16所测得的肿瘤生长曲线图；
图8为本发明实施例17所测得的肿瘤生长曲线图；
图9为本发明实施例18在治疗结束后小鼠胃的幽门至直肠图片。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用分析纯或满足医药纯度标准。
本发明所有原料，其牌号或简称均属于本领域常规牌号或简称，每个牌号或简称在其相关用途的领域内均是清楚明确的，本领域技术人员根据牌号、简称以及相应的用途，能够从市售中购买得到或常规方法制备得到。
在本发明中，本领域技术人员能够正确理解式(*)和式*两种表述方式所代表的涵义等同，有无括号并不影响其实际意义。
本发明提供了一种阿司匹林类衍生物，所述阿司匹林类衍生物具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0002404474160000091
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基。
本发明所述阿司匹林类衍生物优选是一种阿司匹林前药，更优选为敏感型阿司匹林小分子前药，具有式(I)结构。
在本发明中，所述R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子，更优选为硼酸频哪醇酯基团。
在本发明中，所述R2选自氢原子或硝基，更优选为硝基。
在本发明中，所述R3选自C1～C5的直链烷基，更优选为C2～C4的直链烷基，更优选为C1～C3的直链烷基，具体优选为甲基、乙基或正丙基。
在本发明中，所述R4选自乙炔基或乙烯基，更优选为乙炔基。
本发明提供了一种阿司匹林类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将具有式(IV)结构的化合物、具有(V)结构的化合物、具有(VI)结构的阿司匹林和第一有机溶剂混合反应后，得到具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物；
Figure BDA0002404474160000092
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基。
本发明对上述制备方法中具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与前述具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。同时，具有式(IV)、(V)和(VI)结构的化合物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与前述具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明原则上对所述第一有机溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为保证产物的敏感释放能力，后续过程中能够更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述第一有机溶剂优选包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，更优选为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明原则上对所述原料的具体比例没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为保证产物的敏感释放能力，后续过程中能够更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述具有式(IV)结构的化合物和具有(VI)结构的阿司匹林的摩尔比优选为(0.5～5)：1，更优选为(1.5～4)：1，更优选为(2.5～3)：1。所述具有式(V)结构的化合物和具有(VI)结构的阿司匹林的摩尔比优选为(0.5～5)：1，更优选为(1.5～4)：1，更优选为(2.5～3)：1。
本发明原则上对所述混合反应的具体参数和方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为保证产物的敏感释放能力，后续过程中能够更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述混合反应的温度优选为10～60℃，更优选为15～50℃，更优选为20～40℃，更优选为25～35℃。所述混合反应的时间优选为2～60小时，更优选为5～50小时，更优选为8～40小时，更优选为10～30小时，更优选为15～25小时。本发明所述混合反应的方式优选为搅拌混合反应。
本发明为完整和细化制备过程，更好的保证产物的敏感释放能力，后续过程中能够更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，上述制备方法具体包含为以下步骤：
将阿司匹林与4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯和5-异腈-1-戊炔溶于第一有机溶剂中，在一定温度常压的条件下进行搅拌反应。反应结束后，向反应体系加入第一有机溶剂，依次用饱和食盐水和去离子水清洗，有机相干燥后，过滤，将得到的滤液旋干，所得油状物与等质量硅胶共混后通过柱层析色谱分离纯化，得到敏感阿司匹林前药。
本发明提供了一种阿司匹林类衍生物，所述阿司匹林类衍生物具有式(II)所示的结构：
Figure BDA0002404474160000111
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R5选自C1～C5的直链烷基；
R6选自亚胺基或氧原子；
R7选自C1～C5的直链烷基；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0。
本发明所述阿司匹林类衍生物优选是一种阿司匹林前药，更优选为阿司匹林高分子键合药，更优选为敏感型阿司匹林高分子键合药，具有式(II)结构。
在本发明中，所述R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子，更优选为硼酸频哪醇酯基团。
在本发明中，所述R2选自氢原子或硝基，更优选为硝基。
在本发明中，所述R3选自C1～C5的直链烷基，更优选为C2～C4的直链烷基，更优选为C1～C3的直链烷基，具体优选为甲基、乙基或正丙基。
在本发明中，所述R5选自C1～C5的直链烷基，更优选为C2～C4的直链烷基，更优选为C1～C3的直链烷基，具体优选为甲基、乙基或正丙基。
在本发明中，所述R6选自亚胺基或氧原子，更优选为亚胺基。
在本发明中，所述R7选自C1～C5的直链烷基，更优选为C2～C4的直链烷基，更优选为C1～C3的直链烷基，具体优选为甲基、乙基或正丙基。
在本发明中，所述x，y，z为聚合度，即为整数，x，y，z之间为无规形式；其中，y>0，z≥0，x≥0，优选的，y>0，z>0，x≥0，更优选的，x>10；y>20；z>4，更优选的，x>30；y>40；z>24。其中，所述x，y和z之和为10≤x+y+z≤1000，优选为30≤x+y+z≤600，更优选为50≤x+y+z≤350，最优选为100≤x+y+z≤250。
本发明原则上对所述具有式(II)所示结构的阿司匹林类衍生物的来源没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述具有式(II)所示结构的阿司匹林类衍生物由具有式(I)所示结构的阿司匹林类衍生物与式具有式(VII)所示结构的共聚物键合后得到。
Figure BDA0002404474160000121
本发明对上述方案中具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与前述具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。同时，具有式(VII)结构的化合物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与上述具有式(II)结构的阿司匹林类衍生物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明提供了一种阿司匹林类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
A)在保护性气体的条件下，将具有式(VII)结构的共聚物、具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物、催化剂和第二有机溶剂进行反应后，得到具有式(II)结构的阿司匹林类衍生物；
Figure BDA0002404474160000122
Figure BDA0002404474160000131
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基；
R5选自C1～C5的直链烷基；
R6选自亚胺基或氧原子；
R7选自C1～C5的直链烷基；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0。
本发明对上述制备方法中具有式(I)和(II)结构的阿司匹林类衍生物的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与前述具有式(I)和(II)结构的阿司匹林类衍生物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。同时，具有式(VII)结构的化合物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与前述具有式(II)结构的阿司匹林类衍生物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明原则上对所述保护性气体的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述保护性气体优选包括氮气和/或惰性气体，更优选为氮气或惰性气体。
本发明原则上对所述第二有机溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述第二有机溶剂优选包括二甲基亚砜和/或N，N-二甲基甲酰胺，更优选为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，更优选为二甲基亚砜。
本发明原则上对所述催化剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述催化剂优选包括溴化亚铜和N,N,N’,N’,N’-五甲基二乙烯三胺的催化体系，和/或五水硫酸铜和抗坏血酸钠的催化体系，更优选为溴化亚铜和N,N,N’,N’,N’-五甲基二乙烯三胺的催化体系，或，五水硫酸铜和抗坏血酸钠的催化体系。
本发明原则上对所述原料的具体比例没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述具有式(VII)结构的共聚物和具有(I)结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比优选为1：(5～500)，更优选为1：(55～450)，更优选为1：(105～400)，更优选为1：(205～300)。所述催化剂和具有(I)结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比优选为(0.02～2)：1，更优选为(0.27～1.75)：1，更优选为(0.52～1.5)：1，更优选为(0.77～1.25)：1。
本发明原则上对所述反应的具体参数和方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述反应的温度优选为10～60℃，更优选为15～50℃，更优选为20～40℃，更优选为25～35℃。所述反应的时间优选为2～60小时，更优选为12～55小时，更优选为20～50小时，更优选为30～40小时。本发明所述反应的方式优选为密闭反应。
本发明为完整和细化制备过程，更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，上述制备方法具体可以为以下步骤：
向干燥的反应瓶中，加入叠氮改性葡聚糖、具有式(I)结构的敏感阿司匹林前药以及五甲基二乙烯三胺，再加入第二有机溶剂溶解，氮气鼓吹后，加入溴化亚铜，在氮气保护下，在一定温度的条件下密封反应，反应结束后，将得到的反应液直接用去离子水透析，经冻干，得到具有式(II)结构的阿司匹林高分子键合药。
本发明提供了一种阿司匹林类衍生物，所述阿司匹林类衍生物具有式(III)所示的结构：
Figure BDA0002404474160000151
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R7选自C1～C5的直链烷基；
R8选自C1～C5的直链烷基；
R9选自亚胺基或氧原子；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0。
本发明所述阿司匹林类衍生物优选是一种阿司匹林前药，更优选为阿司匹林高分子键合药，更优选为敏感型阿司匹林高分子键合药，具有式(III)结构。
在本发明中，所述R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子，更优选为硼酸频哪醇酯基团。
在本发明中，所述R2选自氢原子或硝基，更优选为硝基。
在本发明中，所述R3选自C1～C5的直链烷基，更优选为C2～C4的直链烷基，更优选为C1～C3的直链烷基，具体优选为甲基、乙基或正丙基。
在本发明中，所述R7选自C1～C5的直链烷基，更优选为C2～C4的直链烷基，更优选为C1～C3的直链烷基，具体优选为甲基、乙基或正丙基。
在本发明中，所述R8选自C1～C5的直链烷基，更优选为C2～C4的直链烷基，更优选为C1～C3的直链烷基，具体优选为甲基、乙基或正丙基。
在本发明中，所述R9选自亚胺基或氧原子，更优选为亚胺基。
在本发明中，所述x，y，z为聚合度，即为整数，x，y，z之间为无规形式；其中，y>0，z≥0，x≥0，优选的，y>0，z>0，x≥0，更优选的，x>10；y>20；z>4，更优选的，x>30；y>40；z>24。其中，所述x，y和z之和为10≤x+y+z≤1000，优选为30≤x+y+z≤600，更优选为50≤x+y+z≤350，最优选为100≤x+y+z≤250。
本发明原则上对所述具有式(III)所示结构的阿司匹林类衍生物的来源没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述具有式(III)所示结构的阿司匹林类衍生物由具有式(I)所示结构的阿司匹林类衍生物与式具有式(VIII)所示结构的共聚物键合后得到。
Figure BDA0002404474160000161
本发明对上述方案中具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与前述具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。同时，具有式(VIII)结构的化合物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与上述具有式(III)结构的阿司匹林类衍生物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明提供了一种阿司匹林类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
a)在自由基光引发剂的作用下，将具有式(VIII)结构的共聚物、具有式(I)结构的阿司匹林类衍生物和第二有机溶剂进行紫外光照射反应后，得到具有式(III)结构的阿司匹林类衍生物；
Figure BDA0002404474160000162
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1～C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基；
R7选自C1～C5的直链烷基；
R8选自C1～C5的直链烷基；
R9选自亚胺基或氧原子；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0。
本发明对上述制备方法中具有式(I)和(III)结构的阿司匹林类衍生物的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与前述具有式(I)和(III)结构的阿司匹林类衍生物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。同时，具有式(VIII)结构的化合物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与前述具有式(III)结构的阿司匹林类衍生物中的基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明原则上对所述第二有机溶剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述第二有机溶剂优选包括二甲基亚砜和/或N，N-二甲基甲酰胺，更优选为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，更优选为二甲基亚砜。
本发明原则上对所述自由基光引发剂的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述自由基光引发剂优选包括溴2,2-二羟甲基丙酸和/或2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，更优选为溴2,2-二羟甲基丙酸(DMPA)或2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)，更优选为溴2,2-二羟甲基丙酸。
本发明原则上对所述原料的具体比例没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述具有式(VIII)结构的共聚物和具有(I)结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比优选为1：(5～500)，更优选为1：(55～450)，更优选为1：(105～400)，更优选为1：(205～300)。所述自由基光引发剂和具有(I)结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比优选为(0.5～5)：1，更优选为(1.5～4)：1，更优选为(2.5～3)：1。
本发明原则上对所述紫外光照射的具体参数没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述紫外光照射的时间优选为0.5～12小时，更优选为2.5～10小时，更优选为4.5～8小时。所述紫外光的波长优选为245nm～365nm，更优选为265nm～345nm，更优选为285nm～325nm，具体可以为365nm。
本发明原则上对所述紫外光照射反应的具体参数和方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据生产情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述紫外光照射反应的温度优选为10～60℃，更优选为15～50℃，更优选为20～40℃，更优选为25～35℃。所述紫外光照射反应的时间优选为2～60小时，更优选为12～55小时，更优选为20～50小时，更优选为30～40小时。本发明所述紫外光照射反应的方式优选为密闭反应。
本发明为完整和细化制备过程，更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，上述制备方法具体可以为以下步骤：
向干燥的反应瓶中，加入巯基改性葡聚糖、具有式(I)结构的敏感阿司匹林前药以及DMPA，再加入第二有机溶剂溶解，密封，在紫外灯照射一段时间后，在一定温度的条件下继续反应。反应结束后，将得到的反应液直接用去离子水透析，经冻干，得到具有式(III)结构的高分子阿司匹林键合药。
本发明提供了一种药物，所述药物包括上述技术方案任意一项所述的阿司匹林类衍生物或上述技术方案任意一项所述的制备方法所制备的阿司匹林类衍生物，和药学上可接受的辅料。
本发明对所述药物中阿司匹林类衍生物的结构、基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与前述阿司匹林类衍生物及其制备方法中的结构、基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明原则上对所述药物的剂型没有特别限制，本领域技术人员可以根据应用情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的保证具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药的敏感释放能力，更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述药物的剂型优选包括口服制剂、注射剂、栓剂、吸入剂或可直接应用于肿瘤或炎症治疗的剂型，具体可以为胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、丸剂、分散粉末、液体制剂、煎膏剂、悬浮剂、糖浆剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂、脂质体、口服液、静脉注射液或肌肉注射液。其中，具有式(I)所示结构的阿司匹林前药，优选以该前药为基础的静脉注射形式。具有式(II)和(III)所示结构的阿司匹林高分子前药，优选以该高分子前药为基础的静脉注射形式和/或口服制剂形式。
本发明原则上对所述药物中，阿司匹林类衍生物的含量没有特别限制，本领域技术人员可以根据应用情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的保证具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药的敏感释放能力，更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述药物中，所述阿司匹林类衍生物的质量含量优选为1％～100％，更优选为5％～100％，更优选为10％～100％，更优选为15％～100％。具体的，所述具有式(I)所示结构的阿司匹林类衍生物的载药量可以优选为100％；所述具有式(II)或(III)所示结构的阿司匹林类衍生物的载药量优选为1％～20％，更优选为3％～18％，更优选为6％～15％，更优选为8％～12％。
本发明原则上对所述药物中，阿司匹林类衍生物的剂量没有特别限制，本领域技术人员可以根据应用情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的保证具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药的敏感释放能力，更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述阿司匹林类衍生物的剂量优选为5～50mg/kg，更优选为10～45mg/kg，更优选为15～40mg/kg，更优选为20～35mg/kg，更优选为25～30mg/kg。
本发明还提供了上述技术方案任意一项所述的阿司匹林类衍生物、上述技术方案任意一项所述的制备方法所制备的阿司匹林类衍生物或上述技术方案任意一项所述的药物在肿瘤治疗和/或炎性疾病治疗领域中的应用。
本发明对所述应用中阿司匹林类衍生物或药物的结构、基团和具体的选择，以及相应的优选原则，与前述阿司匹林类衍生物及其制备方法或药物中的结构、基团和具体的选择，以及相应的优选原则，优选可以进行对应，在此不再一一赘述。
本发明对所述肿瘤的种类没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规肿瘤的种类即可，本领域技术人员可以根据实际情况、效果数据以及具体病因进行选择和调整，本发明所述肿瘤可以包括肠胃道癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、食管癌、头颈部癌、肾癌、前列腺癌和卵巢癌中的一种或多种，也可以为宫颈癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、食管癌、头颈部癌、肾癌、前列腺癌或卵巢癌。
本发明原则上对所述应用的具体方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据应用情况、产品结构和产品性能要求进行选择和调整，本发明为更好的保证具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药的敏感释放能力，更好的将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得键合药更好的富集到肿瘤组织并更加快速释放，更好的降低肿瘤组织的炎症和改善免疫抑制微环境，加强抑制肿瘤生长的作用，所述的阿司匹林前药的应用方式优选为与其他药物的联合治疗，具体的，优选与免疫检查点抑制剂联合用于肿瘤的治疗。
本发明上述步骤提供了一种敏感型阿司匹林前药及其制备方法、一种阿司匹林高分子前药及其制备方法、药物、抗肿瘤或炎性疾病方面的应用。本发明提供的敏感阿司匹林前药具有式(I)所示结构，所提供的高分子阿司匹林键合药具有式(II)和式(III)所示结构。本发明提供的具有式(I)所示结构的阿司匹林前药具有在活性氧或紫外光刺激下敏感释放阿司匹林或水杨酸的能力。更进一步通过将具有式(I)所示结构的敏感阿司匹林前药结合到特定的聚合物载体上，使得得到的键合药可以富集到肿瘤组织并快速释放药物，从而在降低肿瘤组织的炎症，改善肿瘤免疫抑制微环境，发挥抑制肿瘤生长的作用，有效地解决了小分子阿司匹林作用时间短而疗效欠佳的问题，在肿瘤治疗领域具有广阔的发展前景。本发明所提供的阿司匹林前药可以以静脉注射或口服形式用于肿瘤或炎性疾病的治疗或联合治疗。由于该阿司匹林高分子前药可以在肿瘤或炎性部位富集，改善阿司匹林的体内代谢路径，可以有效解决阿司匹林疗效欠佳的问题。而且，本发明提供的制备方法简单，原料来源广泛，可以实现批量生产，可以实现产业化。
实验结果表明，本发明制备了敏感阿司匹林前药，并且将改敏感阿司匹林前药结合到改性的葡聚糖载体上。在细胞层面上，该阿司匹林键合药可以有效地内吞进入肿瘤细胞内，且内吞量随时间延长而增加。在动物层面上，我们比较了该阿司匹林键合药与小分子的阿司匹林生物分布，阿司匹林键合药静脉给药24小时后，在小鼠结肠癌CT26肿瘤组织的药物浓度是腹腔给药小分子阿司匹林的6倍；并且该阿司匹林键合药展示出比小分子阿司匹林更为优异的肿瘤抑制能力。重要的是，该阿司匹林前药与免疫检查点抑制剂PD-1单抗联合运用时，可以大大提升PD-1单抗的作用效果。此外，该阿司匹林高分子前药在口服给药时，可以明显抑制小鼠原位肠癌的生长。具有非常重要的临床意义。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种阿司匹林类衍生物及其制备方法、药物、应用进行详细描述，但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
Figure BDA0002404474160000201
将2.0g(11.2mmol)的阿司匹林与2.4g(11.2mmol)的4-甲酰基苯硼酸频哪醇酯和1.2g(12.9mmol)5-异腈-1-戊炔溶于1mL三氯甲烷，在温度为35℃的条件下，搅拌反应72小时。反应结束后，向反应体系加入50mL二氯甲烷，依次用饱和食盐水和去离子水清洗，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤，将得到的滤液旋干，所得油状物与等质量硅胶共混后通过柱层析色谱分离纯化(二氯：乙酸乙酯＝10：1到二氯：甲醇＝15：1)得到敏感阿司匹林前药。以氘代氯仿为溶剂，对得到的敏感阿司匹林前药进行核磁共振分析。
结果参见图1，图1为实施例1制备得到的敏感阿司匹林前药的1H NMR谱图。
从图1中可以看出，峰位置包括：δ8.08-8.05ppm(d,-CH-),7.85-7.83ppm(d,-CH-,-CH-),7.63-7.58ppm(t,-CH-),7.52-7.50ppm(d,-CH-,-CH-),7.38-7.33ppm(t,-CH-),7.14-7.11ppm(d,-CH-),6.28ppm(s,-CH-),3.45-3.38ppm(m,-CH2-),2.34(s,-CH-),2.24-2.18ppm(m,-CH-,-CH3),1.38ppm(s,-CH3-,-CH3-,-CH3-,-CH3-)。可见，所述敏感阿司匹林前药具有式(I)结构。
实施例2
Figure BDA0002404474160000211
将2g(12.3mmol重复单元)的葡聚糖溶于40mL无水二甲基亚砜(DMSO)，搅拌溶解后加入0.75g(15.4mmol)4-二甲氨基吡啶和0.37g(15.4mmol)二氢-2,5-呋喃二酮，密封，在温度为30℃的条件下，搅拌反应48小时。反应结束后，将得到的反应液沉降到400mL的冰乙醇中，过滤后，在室温下真空干燥4小时，水复溶后，pH 7.4的磷酸盐缓冲液透析72小时后，冷冻干燥得到中间产物羧基葡聚糖。
实施例3
Figure BDA0002404474160000212
将2.0g(含3.0mmol羧基)上实施例2的羧基葡聚糖与0.4g(3.0mmol)1-羟基苯并三唑和0.4g(3.0mmol)N,N-二异丙基乙胺溶于50mL无水DMSO，室温搅拌30分钟后，加入0.4g(4.5mmol)3-叠氮基丙胺，密封，在温度为25℃的条件下，搅拌反应72小时。反应结束后，将反应液直接用去离子水透析48小时，经冻干得到叠氮改性葡聚糖。
实施例4～6
向干燥的反应瓶中，加入实施例3制备的叠氮改性葡聚糖(1.0g，1.5mmol叠氮单元)、1.2g(2.3mmol)实施例1制备的敏感阿司匹林前药以及38.5mg(0.2mmol)五甲基二乙烯三胺，再加入50mL的DMSO溶解，氮气鼓吹30分钟后，加入6.5mg(0.045mmol)的溴化亚铜，在氮气保护下，温度为25℃的条件下密封反应，24小时后，将得到的反应液直接用去离子水透析96小时，经冻干，得到具有式(II)结构的高分子阿司匹林键合药。
以氘代DMSO为溶剂，对得到的高分子阿司匹林键合药进行核磁共振分析。
结果参见图2，图2为实施例4制备得到的高分子阿司匹林键合药的1H NMR谱图。
由图2可以发现明显的敏感阿司匹林前药的特征峰(8.08-8.05ppm,7.99-7.86ppm,7.76-7.69ppm,7.57-7.54ppm,7.27-7.23ppm,6.01ppm)，表明敏感阿司匹林前药成功地键合到高分子上。
向干燥的反应瓶中，加入实施例3制备的叠氮改性葡聚糖(1.0g，1.5mmol叠氮单元)、1.5g(2.9mmol)实施例1制备的敏感阿司匹林前药以及38.5mg(0.2mmol)五甲基二乙烯三胺，再加入50mL的DMSO溶解，氮气鼓吹30分钟后，加入6.5mg(0.045mmol)的溴化亚铜，在氮气保护下，温度为25℃的条件下密封反应，24小时后，将得到的反应液直接用去离子水透析96小时，经冻干，得到具有式(II)结构的高分子阿司匹林键合药。
向干燥的反应瓶中，加入实施例3制备的叠氮改性葡聚糖(1.0g，1.5mmol叠氮单元)、2.0g(3.8mmol)实施例1制备的敏感阿司匹林前药以及38.5mg(0.2mmol)五甲基二乙烯三胺，再加入50mL的DMSO溶解，氮气鼓吹30分钟后，加入6.5mg(0.045mmol)的溴化亚铜，在氮气保护下，温度为25℃的条件下密封反应，24小时后，将得到的反应液直接用去离子水透析96小时，经冻干，得到具有式(II)结构的高分子阿司匹林键合药。
实施例7
Figure BDA0002404474160000221
将2.0g(含3.0mmol羧基)上实施例2的羧基葡聚糖与0.4g(3.0mmol)1-羟基苯并三唑和0.4g(3.0mmol)N,N-二异丙基乙胺溶于50mL无水DMSO，室温搅拌30分钟后，加入0.4g(5.2mmol)巯基乙胺，密封，在温度为25℃的条件下，搅拌反应72小时。反应结束后，将反应液直接用去离子水透析48小时，经冻干得到巯基改性葡聚糖。
实施例8～10
向干燥的反应瓶中，加入实施例7制备的巯基改性葡聚糖(0.5g，0.6mmol巯基单元)、0.3g(0.6mmol)实施例1制备的敏感阿司匹林前药以及134.0mg(1.0mmol)DMPA，再加入10mL的DMSO溶解，密封，在365nm波长的紫外灯照射1h后，温度为25℃的条件下继续反应24小时。反应结束后，将得到的反应液直接用去离子水透析48小时，经冻干，得到具有式(III)结构的高分子阿司匹林键合药。
向干燥的反应瓶中，加入实施例7制备的巯基改性葡聚糖(0.5g，0.6mmol巯基单元)、0.5g(1.0mmol)实施例1制备的敏感阿司匹林前药以及134.0mg(1.0mmol)DMPA，再加入10mL的DMSO溶解，密封，在365nm波长的紫外灯照射1h后，温度为25℃的条件下继续反应24小时。反应结束后，将得到的反应液直接用去离子水透析48小时，经冻干，得到具有式(III)结构的高分子阿司匹林键合药。
向干燥的反应瓶中，加入实施例7制备的巯基改性葡聚糖(0.5g，0.6mmol巯基单元)、0.75g(1.5mmol)实施例1制备的敏感阿司匹林前药以及134.0mg(1.0mmol)DMPA，再加入10mL的DMSO溶解，密封，在365nm波长的紫外灯照射1h后，温度为25℃的条件下继续反应24小时。反应结束后，将得到的反应液直接用去离子水透析48小时，经冻干，得到具有式(III)结构的高分子阿司匹林键合药。
实施例11
高分子阿司匹林键合药的体外模拟体液和肿瘤微环境的释放
准确称取四份5mg实施例4制备的高分子阿司匹林键合药，分别溶于5mL的pH7.4磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液，含有100μM过氧化氢(H2O2)的pH6.8磷酸盐缓冲液和含有100mM过氧化氢(H2O2)的pH6.8磷酸盐缓冲液，装于透析袋后置于45mL的相对应的磷酸盐释放液中，于37℃恒温振荡箱中振摇。在第1，2，4，8，12，24，48h时间点，取出3mL释放液，紫外测定HPLC测定药物含量。最后计算阿司匹林在48小时内的累积释放量。
结果参见图3，图3为实施例4制备的键合药在模拟体液中的释放结果。
从图3可以看出，CA4的高分子键合药在pH7.4和pH6.8的磷酸盐缓冲液释放很慢，H2O2存在条件下释放速度增加，在较高浓度的H2O2(10mM)存在条件下48小时可以完全释放。
实施例12
高分子阿司匹林键合药的体外模拟体液、胃液和肠液释放
准确称取三份5mg实施例4制备的高分子阿司匹林键合药，分别溶于5mL的pH7.4磷酸盐缓冲液、pH1.2盐酸/氯化钠水溶液，和含有100mM过氧化氢(H2O2)的pH7.4磷酸盐缓冲液，装于透析袋后置于45mL的相对应的磷酸盐释放液中，于37℃恒温振荡箱中振摇。在第1，2，4，8，12，24，48h时间点，取出3mL释放液，紫外测定HPLC测定药物含量。最后计算阿司匹林在48小时内的累积释放量。
结果参见图4，图4为实施例4制备的键合药在模拟体液中的释放结果。
从图4可以看出，CA4的高分子键合药在pH7.4的磷酸盐缓冲液和pH1.2盐酸/氯化钠水溶液释放很慢，在较高浓度的H2O2(10mM)存在条件下48小时可以基本完全释放。
实施例13
通过流式分析来检测被高分子阿司匹林键合药被细胞内吞的能力。六孔板中每孔铺30万处于对数生长期的CT26细胞，在细胞贴壁后，培养基被替换为含有高分子阿司匹林键合药的全新培养基。在细胞内吞1小时或者3小时之后，细胞先用1mL的PBS溶液清洗3遍，然后用不含有EDTA的胰酶消化1分钟后，吹打收集细胞。在1000转/分钟的转速下离心5分钟后，弃去上清保留细胞沉淀，用1mL的水反复洗三遍后，用0.3mL的PBS使细胞重悬。GuavaEasyCyteTM12(Millipore,Billerica,MA,USA)流式仪检测样品。
参见图5，图5为本发明实施例13所测得的流式结果对比图。
从图5中可以看出，高分子阿司匹林键合药可以有效地内吞进入细胞内，并且随着时间的延长，内吞的高分子阿司匹林键合药逐渐增多。
实施例14
高分子阿司匹林键合药和小分子阿司匹林的生物分布对比。
将6～8周龄雌性BALB/c小鼠腹部皮下植入2×106CT26细胞。当肿瘤体积达到约300mm3时，随机分成4组，分别是小分子阿司匹林6小时组、小分子阿司匹林24小时组、高分子阿司匹林键合药6小时组和高分子阿司匹林键合药24小时组，每组3只小鼠。小分子阿司匹林组接受腹腔注射小分子阿司匹林(10mg/kg)。高分子阿司匹林键合药组接受静脉注射高分子阿司匹林键合药(以阿司匹林计10mg/kg)。在预定时间点(6小时，24小时)取出肿瘤组织和主要器官(心、肝、脾、肺、肾)，精确称重。每100mg组织溶解于200μL PBS中并匀浆。向组织匀浆液中加入100μL 1M氢氧化钠(NaOH)并保持室温24小时，然后加入100μL 1.2M磷酸，混合均匀。取出200μL混合液，加入400μL乙腈来沉淀蛋白质。2000转/分钟离心10分钟，取出500μL上清，用氮气吹仪吹干。吹干后的样品加入100μL乙腈。最后，用小时PLC-MS检测所获得的上清液。组织中的药物浓度利用如下公式计算：ctissues＝[(ctest×6)/5]×0.5×0.4×10，ctissues为每克组织中的药物含量，ctest为HPLC-MS测定样品中的药物浓度。
参见图6，图6为本发明实施例14所测得的生物分布结果对比图。
从图6中可以看出，注射6小时后，高分子阿司匹林键合药在肿瘤组织的浓度是小分子阿司匹林的3.3倍，随着时间延长到注射后24小时，高分子阿司匹林键合药在肿瘤组织的浓度增加为小分子阿司匹林的6.0倍，表明高分子阿司匹林键合药相对于小分子阿司匹林具有强的肿瘤富集能力。
实施例16
尾静脉注射高分子阿司匹林键合药和小分子阿司匹林的治疗效果的对比。
将15只6～8周龄雌性BALB/c小鼠腹部皮下植入2×106CT26细胞。待肿瘤长至80mm3时，均分为3组(pH7.4的磷酸盐缓冲液组，小分子阿司匹林组，实施例4所制备的高分子阿司匹林键合药组)，记为第0天，之后分别于第0,3,6天给药3次。给药剂量为：20mg阿司匹林/kg体重。每两天量瘤一次，记录小鼠体重，直至第16天结束观察。
参见图7，图7为本发明实施例16所测得的肿瘤生长曲线图。
肿瘤生长曲线图如图7所示，图7为实施例16高分子阿司匹林键合药和小分子阿司匹林对肿瘤的治疗效果，从结果可见，到结束观察时，高分子阿司匹林键合药组取得了60.1％的出色肿瘤抑制率，而小分子阿司匹林组的肿瘤抑制率为25.5％。这一结果表明，本发明所提供的高分子阿司匹林键合药安全有效，并且优于同剂量下小分子阿司匹林的治疗效果，在用于实体肿瘤治疗方面具备巨大潜力。
实施例17
高分子阿司匹林键合药和小分子阿司匹林与免疫检查点抑制剂PD-1单抗联合的治疗效果对比。
将15只6～8周龄雌性BALB/c小鼠腹部皮下植入2×106CT26细胞。待肿瘤长至80mm3时，均分为6组(pH7.4的磷酸盐缓冲液组，小分子阿司匹林组，PD-1单抗组，小分子阿司匹林联合PD-1单抗组，实施例4所制备的高分子阿司匹林键合药组，实施例4所制备的高分子阿司匹林键合药联合PD-1单抗组)，记为第0天，之后分别于第0，3，6天给药小分子阿司匹林(腹腔注射)或实施例4所制备的高分子阿司匹林键合药(尾静脉注射)3次。给药剂量为：20mg阿司匹林/kg体重。分别于第1，4，7天给药PD-1单抗3次，给药剂量为：100μgPD-1单抗/小鼠。分别于第0，2，4，6，8，10，12，13，15，16天记录小鼠体重和量瘤。
参见图8，图8为本发明实施例17所测得的肿瘤生长曲线图。
肿瘤生长曲线图如图8所示，图8为实施例17测定的高分子阿司匹林键合药(图中简称高分子阿司匹林)和小分子阿司匹林与免疫检查点抑制剂PD-1单抗对肿瘤的治疗效果，从结果可见，到结束观察时，高分子阿司匹林键合药联合PD-1抗体组取得了100％的肿瘤抑制率，治疗结束时，本组小鼠肿瘤完全消除。小分子阿司匹林联合PD-1抗体的仅仅延缓了肿瘤生长，且与单独PD-1抗体治疗组或单独阿司匹林组没有显著性差异。这一结果表明，本发明所提供的高分子阿司匹林键合药相较于小分子阿司匹林可以显著地增效免疫检查点PD-1的治疗效果，在用于实体肿瘤治疗方面具备巨大潜力。
实施例18
口服高分子阿司匹林键合药和小分子阿司匹林的治疗效果的对比。
通过手术在12只6～8周龄雌性BALB/c小鼠盲肠黏膜下层植入2×106CT26细胞，术后14天，随机分为3组(pH7.4的磷酸盐缓冲液组，小分子阿司匹林组，实施例4所制备的高分子阿司匹林键合药组)，记为第0天，之后每2天给药小分子阿司匹林(灌喂)或实施例4所制备的高分子阿司匹林键合药(灌喂)8次。给药剂量为：35mg阿司匹林/kg体重。每两天记录一次小鼠体重，直至第16天结束观察。
参见图9，图9为本发明实施例18在治疗结束后小鼠胃的幽门至直肠图片。
小鼠胃的幽门至直肠图片如图9所示，图9为实施例18口服的高分子阿司匹林键合药(图中简称高分子阿司匹林)和小分子阿司匹林对原位结肠肿瘤治疗结束后胃的幽门至直肠，从结果可见，到结束观察时，口服高分子阿司匹林键合药组肠壁几乎没有肿瘤，而口服阿司匹林组和磷酸盐缓冲液组肠壁上有明显的肿瘤存在。这一结果表明，本发明所提供的高分子阿司匹林键合药通过口服的方式对消化道原位肿瘤具有比小分子阿司匹林更为优异的肿瘤抑制能力，在用于实体肿瘤治疗方面具备巨大潜力。
以上对本发明提供的一种敏感型阿司匹林前药及其制备方法、一种阿司匹林高分子前药及其制备方法、药物、抗肿瘤或炎性疾病方面的应用。进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (14)

1.一种阿司匹林类衍生物，其特征在于，所述阿司匹林类衍生物具有式（I）所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（I）；
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1~C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基。
2.根据权利要求1所述的阿司匹林类衍生物，其特征在于，所述阿司匹林类衍生物为阿司匹林前药。
3.根据权利要求1所述的阿司匹林类衍生物，其特征在于，所述阿司匹林类衍生物为敏感型阿司匹林小分子前药。
4.一种阿司匹林类衍生物，其特征在于，所述阿司匹林类衍生物具有式（II）所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（II）；
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1~C5的直链烷基；
R5选自C1~C5的直链烷基；
R6选自亚胺基或氧原子；
R7选自C1~C5的直链烷基；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0。
5.根据权利要求4所述的阿司匹林类衍生物，其特征在于，所述式（II）所示的结构中，x，y，z的取值范围为30≤x+y+z≤1000；
所述阿司匹林类衍生物为阿司匹林键合药；
所述具有式（II）所示结构的阿司匹林类衍生物由具有式（I）所示结构的阿司匹林类衍生物与式具有式（VII）所示结构的共聚物键合后得到；
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
（I）
Figure DEST_PATH_IMAGE007
（VII）；
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1~C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基。
6.根据权利要求4所述的阿司匹林类衍生物，其特征在于，所述阿司匹林类衍生物为敏感型阿司匹林高分子键合药。
7.一种阿司匹林类衍生物，其特征在于，所述阿司匹林类衍生物具有式（III）所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
（III）；
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1~C5的直链烷基；
R7选自C1~C5的直链烷基；
R8选自C1~C5的直链烷基；
R9选自亚胺基或氧原子；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0。
8.根据权利要求7所述的阿司匹林类衍生物，其特征在于，所述阿司匹林类衍生物为阿司匹林键合药。
9.根据权利要求7所述的阿司匹林类衍生物，其特征在于，所述式（III）所示的结构中，x，y，z的取值范围为30≤x+y+z≤1000；
所述阿司匹林类衍生物为敏感型阿司匹林高分子键合药；
所述具有式（III）所示结构的阿司匹林类衍生物由具有式（I）所示结构的阿司匹林类衍生物与式具有式（VIII）所示结构的共聚物键合后得到；
Figure DEST_PATH_IMAGE002AA
（I）
Figure DEST_PATH_IMAGE012
（VIII）；
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1~C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基。
10.一种阿司匹林类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将具有式（IV）结构的化合物、具有（V）结构的化合物、具有（VI）结构的阿司匹林和第一有机溶剂混合反应后，得到具有式（I）结构的阿司匹林类衍生物；
Figure DEST_PATH_IMAGE014
（IV），
Figure DEST_PATH_IMAGE016
（V），
Figure DEST_PATH_IMAGE018
（VI），
Figure DEST_PATH_IMAGE020
（I）；
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1~C5的直链烷基;
R4选自乙炔基或乙烯基；
或者，
A）在保护性气体的条件下，将具有式（VII）结构的共聚物、具有式（I）结构的阿司匹林类衍生物、催化剂和第二有机溶剂进行反应后，得到具有式（II）结构的阿司匹林类衍生物；
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAA
（I）
Figure DEST_PATH_IMAGE007A
（VII）；
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
（II）；
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1~C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基；
R5选自C1~C5的直链烷基；
R6选自亚胺基或氧原子；
R7选自C1~C5的直链烷基；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0；
或者，
a）在自由基光引发剂的作用下，将具有式（VIII）结构的共聚物、具有式（I）结构的阿司匹林类衍生物和第二有机溶剂进行紫外光照射反应后，得到具有式（III）结构的阿司匹林类衍生物；
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAA
（I）
Figure DEST_PATH_IMAGE012A
（VIII）；
Figure DEST_PATH_IMAGE027
（III）；
其中，
R1选自硼酸频哪醇酯基团或氢原子；
R2选自氢原子或硝基；
R3选自C1~C5的直链烷基；
R4选自乙炔基或乙烯基；
R7选自C1~C5的直链烷基；
R8选自C1~C5的直链烷基；
R9选自亚胺基或氧原子；
x，y，z为聚合度，10≤x+y+z≤1000，x≥0，z≥0。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
所述具有式（IV）结构的化合物和具有（VI）结构的阿司匹林的摩尔比为（0.5~5）：1；
所述具有式（V）结构的化合物和具有（VI）结构的阿司匹林的摩尔比为（0.5~5）：1；
所述混合反应的温度为10~60℃；
所述混合反应的时间为2~60小时；
所述第二有机溶剂包括二甲基亚砜和/或N，N-二甲基甲酰胺；
所述具有式（VII）结构的共聚物和具有（I）结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比为1：（5~500）；
所述催化剂和具有（I）结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比为（0.02~2）：1；
所述催化剂包括溴化亚铜和N,N,N’,N’,N’-五甲基二乙烯三胺的催化体系，和/或五水硫酸铜和抗坏血酸钠的催化体系；
所述反应的温度为10~60℃；
所述反应的时间为2~60小时；
所述具有式（VIII）结构的共聚物和具有（I）结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比为1：（5~500）；
所述自由基光引发剂和具有（I）结构的阿司匹林类衍生物的摩尔比为（0.5~5）：1；
所述自由基光引发剂包括溴2,2-二羟甲基丙酸和/或2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；
所述紫外光照射的时间为0.5~12小时；
所述紫外光的波长为 245nm~365nm；
所述紫外光照射反应的温度为10~60℃；
所述紫外光照射反应的时间为2~60小时。
12.一种药物，其特征在于，所述药物包括权利要求1~9任意一项所述的阿司匹林类衍生物或权利要求10~11任意一项所述的制备方法所制备的阿司匹林类衍生物，和药学上可接受的辅料。
13.根据权利要求12所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括口服制剂、注射剂、栓剂或吸入剂；
所述阿司匹林类衍生物的剂量为5~50 mg/kg；
所述药物中，所述阿司匹林类衍生物的质量含量为1%~100% 。
14.权利要求1~9任意一项所述的阿司匹林类衍生物、权利要求10~11任意一项所述的制备方法所制备的阿司匹林类衍生物或权利要求12~13任意一项所述的药物在制备肿瘤治疗药物和/或制备炎性疾病治疗药物领域中的应用。
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