CN111346099B - 一种内酯化合物用于制备食管癌放疗增敏药物的医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种内酯化合物用于制备食管癌放疗增敏药物的医药用途。在本发明的具体实施例中，与单放射组相比，药物+放射组细胞克隆数显著降低，说明药物3‑乙酰氧基‑11‑乌苏烯‑28,13‑内酯增强了放射对人食管癌EC‑109细胞、KYSE150细胞和EC‑1细胞的抑制作用，具有明显的放射增敏活性。因此，3‑乙酰氧基‑11‑乌苏烯‑28,13‑内酯具有开发成食管癌放疗增敏药物的前景；同时，3‑乙酰氧基‑11‑乌苏烯‑28,13‑内酯对人食管癌细胞也具有增殖抑制作用，也具有开发成抗食管癌药物的前景。

Description

一种内酯化合物用于制备食管癌放疗增敏药物的医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及抗食管癌药物的研究发现，具体涉及一种内酯化合物用于制备食管癌放疗增敏药物的医药用途。
背景技术
食管癌是发生于食管上的恶性肿瘤，是世界上最常见的六大恶性肿瘤之一。食管癌的病因不明，一般认为与食物粗糙、饮酒、吸烟、遗传以及食管炎等因素有关。慢性刺激食管黏膜所致炎症可能导致上皮增生和癌变，如反流性食管炎、食管憩室等。早期食管癌可以通过手术对肿瘤进行切除；中晚期已经出现癌细胞转移，可以以切除手术为主，行新辅助化疗，高剂量的化疗药物对癌细胞能起到杀伤的作用，可以缩小肿瘤的体积。
5-氟尿嘧啶、卡培他滨被认为是治疗食管癌的重要化疗药物。给予患者5-氟尿嘧啶小剂量且长时间的持续灌注，并且选择在5-氟尿嘧啶对人体细胞伤害最小的时间内进行灌注，能确保在最大限度内减少药物副作用对人体的伤害，提高了5-氟尿嘧啶对食管癌化疗的疗效。卡培他滨具有靶向作用，抗肿瘤活性强，对人体的不良反应少，对治疗食管癌的疗效显著。
近年来采用术后精确放疗配合化疗，食管癌5年生存率显著提高(Multicenterprospective randomized trial comparing standard esophagectomywith chemoradiotherapy for treatment of squamous esophageal cancer：earlyresults from the Chinese University Research Group for Esophageal Cancer.JGastrointest Surg,2005)。
放疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一，但由于肿瘤不同的生物特性及个体差异，肿瘤放射敏感性差异很大，故临床疗效令人不满意。从20世纪60年代始，高效低毒的放疗增敏剂成为研究热点。但是，由于放疗增敏机理极其复杂，不同增敏剂对不同肿瘤的放疗增敏机理差异较大，缺乏系统的理论指导，这给肿瘤放疗增敏药物的开发带来了挑战。
3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯(CAS No.35959-08-1)是一种内酯类化合物，其化学分子式为C32H49O4，目前没有其用于食管癌放疗增敏的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种内酯化合物用于制备食管癌放疗增敏药物的医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种内酯化合物用于制备食管癌放疗增敏药物的医药用途，所述内酯化合物为3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯。在本发明的具体实施例中，与单放射组相比，药物+放射组细胞克隆数显著降低，说明药物3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯增强了放射对人食管癌EC-109细胞、KYSE150细胞和EC-1细胞的抑制作用，具有明显的放射增敏活性。
一种内酯化合物用于制备抗食管癌药物的医药用途，所述内酯化合物为3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯。在本发明的具体实施例中，3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯对人食管癌EC-109细胞、KYSE150细胞和EC-1细胞具有增殖抑制作用。
一种用于食管癌放疗增敏或抗食管癌的药物制剂，药效成分为3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯。
优选地，还含有药学上可以接受的辅料，制成药学上可以接受的剂型。
优选地，所述辅料为液体、固体或半固体辅料。
优选地，所述剂型包括片剂、胶囊、注射剂。
有益效果：
本发明实施例的实验结果说明，3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯可以有效增强放射对人食管癌细胞的抑制作用，具有开发成食管癌放疗增敏药物的前景；同时，3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯对人食管癌细胞也具有增殖抑制作用，也具有开发成抗食管癌药物的前景。
附图说明
图1为实验组相对克隆率；与单放射组相比，药物+放射组细胞克隆数显著降低，说明药物3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯增强了放射对人食管癌细胞的抑制作用。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：人食管癌EC-109细胞
一、实验材料
人食管癌EC-109细胞为实验室冻存，按常规方法复苏后使用。
胎牛血清、RPMI 1640培养基、胰蛋白酶购自美国Gibco公司。
青霉素、链霉素购自Sigma公司，PBS溶液按照配方自制。
3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯，HPLC纯度≥95％。
细胞培养板购自Thermo Scientific公司。
CCK-8试剂盒购自日本同仁。
二、实验方法
1、细胞复苏和传代培养
将人食管癌EC-109细胞从液氮罐中取出，置于37℃水浴锅中轻轻振荡融化，融化后用移液枪吹打混匀，转移至15mL离心管中，加入适量完全培养液(含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基)悬浮细胞，离心，弃上清液，加入适量完全培养液重悬细胞，转移至细胞培养瓶中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，待细胞长满细胞瓶时，弃去培养液，PBS洗涤，0.25％胰蛋白酶消化细胞，待细胞间隙变大时，离心，弃上清液，PBS洗涤，加入完全培养液接种于新的细胞瓶中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，传代。收集生长良好的对数生长期细胞用于实验。
2、细胞分组和给药培养
实验分组包括：
(1)阴性对照组：用不含药物的完全培养基培养；
(2)药物处理组(低浓度组、中浓度组、高浓度组)：用分别含有5、10、20μM 3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯的完全培养基培养。
3、CCK-8法测定细胞增殖活性
取对数生长期的人食管癌EC-109细胞，0.25％胰蛋白酶消化后制成细胞悬液，调整细胞密度至5×104/mL，细胞悬液移至96孔板，每孔200μL，预培养24h待细胞贴壁良好。按照“2、细胞分组和给药培养”进行分组，每组6个复孔，培养48h后，吸弃原培养液，每孔加入新鲜培养基100μL和CCK-8反应液10μL，孵育4h，酶标仪测定各组在450nm处吸光度值(OD)，并按照如下公式计算不同浓度药物对人食管癌细胞的抑制率。
抑制率＝(1-OD药物处理组/OD阴性对照组)×100％
4、集落形成法测定放射增敏作用
取对数生长期的人食管癌EC-109细胞，0.25％胰蛋白酶消化后制成细胞悬液，移至6孔板，每孔1000个细胞，预培养24h待细胞贴壁良好。按照阴性对照组(不加药、不放射)、单药物组(含5μM药物、不放射)、单放射组(不加药、仅放射)和药物+放射组(加5μM药物+放射)进行分组，更换为对应培养基培养24h后，将单放射组和药物+放射组的培养板置于6MVX射线下以4Gy剂量照射(吸收剂量率400cGy/min，SSD 100cm)。照射后各组均立即更换不含药物的培养基继续培养，2～3d换液一次，继续培养10d后终止培养，吸弃培养液，PBS洗涤，无水甲醇固定10min，GIMSA染液染色10min，吸弃染液，PBS洗涤，自然晾干后于倒置显微镜下计数大于50个细胞的克隆数，并按照公式计算各实验组相对克隆率。每组3块6孔板平行操作。
相对克隆率(％)＝实验组克隆数/阴性对照组克隆数×100％
5、统计学处理
采用SPSS 17.0版软件进行处理。数据以均值±标准差表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
三、实验结果
1、药物对细胞增殖活性的影响
结果如表1所示。从该结果可以看出，中浓度和高浓度3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯对人食管癌EC-109细胞的增殖活性具有显著的抑制作用，低浓度抑制不明显。
表1不同浓度3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯对人食管癌EC-109细胞的抑制率
Figure BDA0002408212160000041
故采用低浓度5μM 3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯进行后续放射增敏实验。
2、药物对细胞的放射增敏作用
结果如表2和图1所示，与单放射组相比，药物+放射组细胞克隆数显著降低，说明药物3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯增强了放射对人食管癌EC-109细胞的抑制作用。
表2实验组相对克隆率
Figure BDA0002408212160000042
实施例2：人食管癌KYSE150细胞
一、实验材料
人食管癌KYSE150细胞为实验室冻存，按常规方法复苏后使用。
胎牛血清、RPMI 1640培养基、胰蛋白酶购自美国Gibco公司。
青霉素、链霉素购自Sigma公司，PBS溶液按照配方自制。
3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯，HPLC纯度≥95％。
细胞培养板购自Thermo Scientific公司。
CCK-8试剂盒购自日本同仁。
二、实验方法
1、细胞复苏和传代培养
将人食管癌KYSE150细胞从液氮罐中取出，置于37℃水浴锅中轻轻振荡融化，融化后用移液枪吹打混匀，转移至15mL离心管中，加入适量完全培养液(含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基)悬浮细胞，离心，弃上清液，加入适量完全培养液重悬细胞，转移至细胞培养瓶中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，待细胞长满细胞瓶时，弃去培养液，PBS洗涤，0.25％胰蛋白酶消化细胞，待细胞间隙变大时，离心，弃上清液，PBS洗涤，加入完全培养液接种于新的细胞瓶中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，传代。收集生长良好的对数生长期细胞用于实验。
2、细胞分组和给药培养
实验分组包括：
(1)阴性对照组：用不含药物的完全培养基培养；
(2)药物处理组(低浓度组、中浓度组、高浓度组)：用分别含有5、10、20μM 3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯的完全培养基培养。
3、CCK-8法测定细胞增殖活性
取对数生长期的人食管癌KYSE150细胞，0.25％胰蛋白酶消化后制成细胞悬液，调整细胞密度至5×104/mL，细胞悬液移至96孔板，每孔200μL，预培养24h待细胞贴壁良好。按照“2、细胞分组和给药培养”进行分组，每组6个复孔，培养48h后，吸弃原培养液，每孔加入新鲜培养基100μL和CCK-8反应液10μL，孵育4h，酶标仪测定各组在450nm处吸光度值(OD)，并按照如下公式计算不同浓度药物对人食管癌细胞的抑制率。
抑制率＝(1-OD药物处理组/OD阴性对照组)×100％
4、集落形成法测定放射增敏作用
取对数生长期的人食管癌KYSE150细胞，0.25％胰蛋白酶消化后制成细胞悬液，移至6孔板，每孔1000个细胞，预培养24h待细胞贴壁良好。按照阴性对照组(不加药、不放射)、单药物组(含5μM药物、不放射)、单放射组(不加药、仅放射)和药物+放射组(加5μM药物+放射)进行分组，更换为对应培养基培养24h后，将单放射组和药物+放射组的培养板置于6MVX射线下以4Gy剂量照射(吸收剂量率400cGy/min，SSD 100cm)。照射后各组均立即更换不含药物的培养基继续培养，2～3d换液一次，继续培养10d后终止培养，吸弃培养液，PBS洗涤，无水甲醇固定10min，GIMSA染液染色10min，吸弃染液，PBS洗涤，自然晾干后于倒置显微镜下计数大于50个细胞的克隆数，并按照公式计算各实验组相对克隆率。每组3块6孔板平行操作。
相对克隆率(％)＝实验组克隆数/阴性对照组克隆数×100％
5、统计学处理
采用SPSS 17.0版软件进行处理。数据以均值±标准差表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
三、实验结果
1、药物对细胞增殖活性的影响
结果如表3所示。从该结果可以看出，中浓度和高浓度3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯对人食管癌KYSE150细胞的增殖活性具有显著的抑制作用，低浓度抑制不明显。
表3不同浓度3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯对人食管癌KYSE150细胞的抑制率
Figure BDA0002408212160000061
故采用低浓度5μM 3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯进行后续放射增敏实验。
2、药物对细胞的放射增敏作用
结果如表4和图1所示，与单放射组相比，药物+放射组细胞克隆数显著降低，说明药物3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯增强了放射对人食管癌KYSE150细胞的抑制作用。
表4实验组相对克隆率
Figure BDA0002408212160000062
实施例3：人食管癌EC-1细胞
一、实验材料
人食管癌EC-1细胞为实验室冻存，按常规方法复苏后使用。
胎牛血清、RPMI 1640培养基、胰蛋白酶购自美国Gibco公司。
青霉素、链霉素购自Sigma公司，PBS溶液按照配方自制。
3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯，HPLC纯度≥95％。
细胞培养板购自Thermo Scientific公司。
CCK-8试剂盒购自日本同仁。
二、实验方法
1、细胞复苏和传代培养
将人食管癌EC-1细胞从液氮罐中取出，置于37℃水浴锅中轻轻振荡融化，融化后用移液枪吹打混匀，转移至15mL离心管中，加入适量完全培养液(含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基)悬浮细胞，离心，弃上清液，加入适量完全培养液重悬细胞，转移至细胞培养瓶中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，待细胞长满细胞瓶时，弃去培养液，PBS洗涤，0.25％胰蛋白酶消化细胞，待细胞间隙变大时，离心，弃上清液，PBS洗涤，加入完全培养液接种于新的细胞瓶中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，传代。收集生长良好的对数生长期细胞用于实验。
2、细胞分组和给药培养
实验分组包括：
(1)阴性对照组：用不含药物的完全培养基培养；
(2)药物处理组(低浓度组、中浓度组、高浓度组)：用分别含有5、10、20μM 3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯的完全培养基培养。
3、CCK-8法测定细胞增殖活性
取对数生长期的人食管癌EC-1细胞，0.25％胰蛋白酶消化后制成细胞悬液，调整细胞密度至5×104/mL，细胞悬液移至96孔板，每孔200μL，预培养24h待细胞贴壁良好。按照“2、细胞分组和给药培养”进行分组，每组6个复孔，培养48h后，吸弃原培养液，每孔加入新鲜培养基100μL和CCK-8反应液10μL，孵育4h，酶标仪测定各组在450nm处吸光度值(OD)，并按照如下公式计算不同浓度药物对人食管癌细胞的抑制率。
抑制率＝(1-OD药物处理组/OD阴性对照组)×100％
4、集落形成法测定放射增敏作用
取对数生长期的人食管癌EC-1细胞，0.25％胰蛋白酶消化后制成细胞悬液，移至6孔板，每孔1000个细胞，预培养24h待细胞贴壁良好。按照阴性对照组(不加药、不放射)、单药物组(含5μM药物、不放射)、单放射组(不加药、仅放射)和药物+放射组(加5μM药物+放射)进行分组，更换为对应培养基培养24h后，将单放射组和药物+放射组的培养板置于6MV X射线下以4Gy剂量照射(吸收剂量率400cGy/min，SSD 100cm)。照射后各组均立即更换不含药物的培养基继续培养，2～3d换液一次，继续培养10d后终止培养，吸弃培养液，PBS洗涤，无水甲醇固定10min，GIMSA染液染色10min，吸弃染液，PBS洗涤，自然晾干后于倒置显微镜下计数大于50个细胞的克隆数，并按照公式计算各实验组相对克隆率。
相对克隆率(％)＝实验组克隆数/阴性对照组克隆数×100％
每组3块6孔板平行操作。
5、统计学处理
采用SPSS 17.0版软件进行处理。数据以均值±标准差表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
三、实验结果
1、药物对细胞增殖活性的影响
结果如表5所示。从该结果可以看出，中浓度和高浓度3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯对人食管癌EC-1细胞的增殖活性具有显著的抑制作用，低浓度抑制不明显。
表5不同浓度3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯对人食管癌EC-1细胞的抑制率
Figure BDA0002408212160000071
故采用低浓度5μM 3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯进行后续放射增敏实验。
2、药物对细胞的放射增敏作用
结果如表6和图1所示，与单放射组相比，药物+放射组细胞克隆数显著降低，说明药物3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯增强了放射对人食管癌EC-1细胞的抑制作用。
表6实验组相对克隆率
Figure BDA0002408212160000081
上述实施例的实验结果说明，3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯可以有效增强放射对人食管癌细胞的抑制作用，具有开发成食管癌放疗增敏药物的前景；同时，3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯对人食管癌细胞也具有增殖抑制作用，也具有开发成抗食管癌药物的前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (1)

1.一种内酯化合物用于制备提高X射线对食管癌治疗效果的药物的医药用途，所述内酯化合物为3-乙酰氧基-11-乌苏烯-28,13-内酯。
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