CN111321147A - 一种基因抑制剂在制备抗胃癌转移制剂中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种基因抑制剂在制备抗胃癌转移制剂中的用途，属于生物医药技术领域。本发明通过实验证明长链非编码RNA LINC02033在胃癌组织中高表达，同时，本发明证明通过siRNA抑制剂抑制LINC02033表达能够显著的抑制胃癌细胞的迁移和侵袭，因此，LINC02033 siRNA能够用于制备抗胃癌转移制剂。

Description

一种基因抑制剂在制备抗胃癌转移制剂中的用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种基因抑制剂及其应用。
背景技术
胃癌是消化系统常见的一种恶性肿瘤，由于胃癌的发病机制十分复杂，且患者的早期症状不明显，导致胃癌患者的早期诊断率较低。胃癌是全球第四大恶性肿瘤，虽然，最近几年胃癌的发病率有所下降，但是患者的死亡率仍然没有有效的降低，在中国胃癌患者的死亡率仍然在所有肿瘤中位列第二。胃癌分为早期胃癌和进展性胃癌，大部分胃癌患者诊断时就已处于进展期。很多的早期胃癌患者都缺乏特异性的临床症状，患者通常并不会重视，从而致使胃癌被忽视。临床数据表明，晚期胃癌患者的术后5年生存率只有30％-40％，而早期胃癌患者的术后生存率则可以达到70-80％。
长链非编码RNA是一类大约200个核苷酸，缺少完整特异性阅读框的非编码能力的RNA分子。长链非编码RNA在细胞和组织中具有较强的特异性，且具有广泛的生物学功能，并且多数的长链非编码RNA在疾病中呈现为异常表达。现有的研究显示，长链非编码RNA在染色质水平、转录水平、转录后水平、翻译水平等均具有着重要的作用。按照长链非编码RNA在基因组内与相邻蛋白编码基因的相对位置差异，将长链非编码RNA分为5类，分别是：同义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、内含子lncRNA和基因间lncRNA。位置上的不同，将会使lncRNA发挥不同的作用。
目前的研究表明，长链非编码RNA在肿瘤的发生发展中扮演着重要的作用，因此，寻找新的与胃癌发生发展有关的长链非编码RNA，并设计相应的分子靶向药物对于胃癌的治疗具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种特异性抑制LINC02033的siRNA，用于制备抗胃癌制剂。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种基因抑制剂，所述基因抑制剂为siRNA，所述siRNA抑制长链非编码 RNALINC02033的表达，所述siRNA用于制备抗胃癌制剂。
优选地，所述siRNA的正义链为GGAGCAAGAUCUAAGAUUAAA，siRNA的反义链为UAAUCUUAGAUCUUGCUCCAA。
此外，本发明提供了LINC02033基因抑制剂在制备抗胃癌药物中的用途。
优选地，所述用途包括LINC02033在制备抗胃癌转移制剂中的用途。
除此之外，本发明提供了一种抗胃癌转移的制剂，所述制剂包括LINC02033 的基因抑制剂。
优选地，所述基因抑制剂为LINC02033的siRNA。
优选地，所述siRNA的正义链为GGAGCAAGAUCUAAGAUUAAA，所述siRNA的反义链为UAAUCUUAGAUCUUGCUCCAA。
优选地，所述制剂还包括其他药学上可接受的药物载体。
本发明的有益效果在于：
本发明通过实验证明长链非编码RNA LINC02033在胃癌组织中高表达，同时，本发明证明通过siRNA抑制剂抑制LINC02033表达能够显著的抑制胃癌细胞的迁移和侵袭，因此，LINC02033 siRNA能够用于制备抗胃癌转移制剂，从而为开发新的胃癌药物提供了可能。
附图说明
图1 LINC02033在胃癌组织和癌旁组织中的表达差异
图2 si-LINC02033基因抑制剂对于LINC02033的抑制效果
图3细胞划痕实验检测抑制LINC02033对于胃癌细胞迁移的影响
图4 Transwell实验检测抑制LINC02033对于胃癌细胞迁移和侵袭的影响
图5 Western Blot实验检测抑制LINC02033对于胃癌细胞EMT相关蛋白的影响
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
检测LINC02033在胃癌组织和癌旁组织表达差异
1.研究对象
20例胃癌组织和20例相应的癌旁组织，组织来源于青岛市肿瘤医院，所有组织标本均通过医院伦理委员会审查和批准，所有组织标本来源患者均签署知情同意书。胃癌组织经病理检测证实为胃癌(胃癌组织切除时，患者尚未进行化疗，放疗等治疗)。
具体组织情况如下
Figure RE-GDA0002491749770000031
Figure RE-GDA0002491749770000041
2.组织RNA提取
(1)将50mg胃癌组织或癌旁组织放入到研钵中，加入少量的液氮，进行迅速的研磨，组织变软后，再次加入少量液氮进行研磨，重复三次；
(2)加入1mL Trizol，使用电动匀浆器匀浆2分钟，之后，将组织转移至离心管中，室温放置5分钟；
(3)离心机12000r/min离心5分钟，保留上清，去除沉淀；
(4)在离心管中加入200μl氯仿，震荡混匀后，室温放置5分钟；
(5)离心机12000r/min，4℃，离心15min；
(6)吸取上清转移至另一离心管中，加入500μl预冷的异丙醇混匀，混匀之后冰上静置10分钟；
(7)离心机12000r/min，4℃，离心10min，去除上清，保留沉淀；
(8)在沉淀中加入1ml 75％乙醇，温和的震荡离心管，悬浮沉淀；
(9)离心机8000r/min，4℃，离心5min，小心去除上清；
(10)室温静置10分钟，待RNA干燥后，使用50μl DEPC水溶解RNA，并使用微量紫外分光光度计测定RNA的纯度和浓度。
3.荧光定量PCR检测
(1)去除基因组DNA
反应试剂：
Figure RE-GDA0002491749770000051
反应条件：42℃2分钟，4℃。
(2)逆转录反应
反应试剂：
Figure RE-GDA0002491749770000052
反应条件：37℃15分钟，85℃5秒，4℃。
4.荧光定量PCR检测
反应试剂:
Figure RE-GDA0002491749770000053
反应条件：95℃5min；95℃60s，62℃40s 40个循环；72℃5min。
LINC02033引物序列为
Forward 5’-GGCCTTCTCCAGCAGCCTAA-3’(SEQ NO:1)
Reverse 5’-TCTGCAGCACCAGGAGGAAG-3’(SEQ NO:2)
GAPDH引物序列为
Forward 5’-GAAGGTGAAGGTCGGAGTC-3’(SEQ NO:3)
Reverse 5’-GAAGATGGTGATGGGATTTC-3’(SEQ NO:4)
采用2-△△ct方法处理实时定量PCR数据，计算LINC02033的表达变化。
实验结果
实验结果如图1所示，从图中可以看出，胃癌组织中LINC02033的相对表达量(2.394±0.168)明显高于癌旁组织中，且差异具有统计学意义，说明相较于癌旁组织，LINC02033在胃癌组织中高表达，因此，LINC02033可以作为胃癌治疗的靶点。
实施例2
荧光定量PCR检测LINC02033基因抑制剂的效果
1.细胞培养
人胃癌细胞MKN-45采用高糖DMEM培养液培养(10％胎牛血清)，置于37℃， 5％CO2恒温细胞培养箱培养。
2.si-RNA转染
(1)转染前一天将2×105的MKN-45细胞接种于6孔板中，37℃，5％CO2 恒温细胞培养箱培养24h，参照Lipofectamine2000说明书进行转染；
(2)实验分组为对照组(空转)，si-NC组，si-LINC02033组。
(3)荧光PCR检测步骤同实施例1。
si-LINC02033的序列为
正义链为5’-GGAGCAAGAUCUAAGAUUAAA-3’(SEQ ID NO.5)
反义链为5’-UAAUCUUAGAUCUUGCUCCAA-3’(SEQ ID NO.6)
实验结果
实验结果如图2所示，从图中可以看出si-LINC02033组的LINC02033相对表达量显著降低，说明si-LINC02033基因抑制剂能够有效的抑制LINC02033 的表达，抑制率为81.7％。
实施例3
细胞划痕实验
(1)将转染si-NC和si-LINC02033的MKN-45细胞接种至6孔板中；
(2)当细胞密度达到85％时，使用200μL枪头在培养孔的垂直方向轻轻滑过贴壁细胞层，并且使用PBS洗去脱落下来的细胞；
(3)分别于0h和24h在倒置显微镜下拍摄划痕。
实验结果
实验结果如图3所示，从图中可以看出，si-LINC02033组细胞发生迁移的距离要显著的小于si-NC组，说明si-LINC02033基因抑制剂能够有效的抑制胃癌细胞MKN-45的细胞迁移能力。
实施例4
细胞侵袭实验
(1)将固体Matrigel胶置于4℃过夜融化为液态；
(2)用移液器吸取200μL无血清培养基，加入40μL Matrigel胶，冰上混匀，在Transwell小室的上室加入100μL混匀后的Matrigel胶，放入培养箱中孵育4小时，至Matrigel胶完全变为固态；
(3)将转染si-NC和si-LINC02033的MKN-45细胞消化，并且使用PBS 洗涤细胞，之后使用无血清培养基悬浮细胞，并进行细胞计数；
(4)在Transwll下室中加入600μL含10％血清的培养基，上室加入100 μL包含2.5×104个细胞的细胞悬液，继续在细胞培养箱中培养24小时；
(5)用镊子小心的将Transwell小室取出，吸干上室液体，之后将 Transwell小室转移到加入800μL甲醇的培养板中，室温固定30分钟；
(6)将Transwell小室取出，吸干上室固定液，转移到预先加入800μL Giemsa染液的孔中，室温染色20分钟；
(7)用清水冲洗浸泡3次，取出Transwell小室，吸去上室液体，用棉棒小心擦去上室底部膜表面上的细胞，置于显微镜下进行拍照。
实验结果
实验结果如图4所示，从图中可以看出，si-LINC02033组通过Transwell 小室的细胞数量少于si-NC组，说明si-LIN02033能够抑制胃癌细胞MKN-45 的细胞侵袭。
实施例5
Western Blot实验
(1)转染前一天将2×105的MKN-45细胞接种到6孔培养板上，37℃， 5％CO2细胞培养箱中培养24h后，参照Lipofectamine 2000说明书对细胞进行转染，实验分组为si-NC组，si-LINC02033组，每组重复3次；
(2)转染48h后，PBS洗涤细胞，每孔加入100μl RIPA细胞裂解液，裂解30分钟；
(3)充分裂解后，将裂解液转移至离心管中，10000g/min，4℃离心10 分钟，取上清至新的离心管；
(4)吸取2μl，使用BCA法进行蛋白定量，加入5×上样缓冲液调整蛋白样品为2μg/μl，沸水水浴煮5分钟；
(5)12000rpm/min离心5分钟，得到制备好的蛋白样品；
(6)组装好电泳槽，配置5％上层胶和12％下层胶；
(7)每孔加入20μg蛋白样品和蛋白Marker指示剂；
(8)电泳槽加入新配置的电泳缓冲液，按照上层胶电压80v，下层胶120v 条件下开始电泳，待溴酚蓝指示剂移至胶底时，结束电泳；
(9)组装转膜夹子，装入倒满转移液的转移槽中，250mA，转膜1.5h；
(10)将转膜后的PVDF膜转移至5％的脱脂奶粉中，室温，封闭1h；
(11)TBST洗膜3次，每次5min，孵育β-actin，E-cadherin，N-cadherin 和Vimentin一抗稀释液，4℃摇床孵育过夜；
(12)TBST洗膜3次，每次5min，孵育二抗，室温，摇床孵育1h；
(13)暗室中，快速将发光液滴加至PVDF膜上，进行显像。
实验结果
实验结果如图5所示，从图中可以看出，转染si-LINC02033之后，促EMT 转化的N-cadherin，Vimentin的表达量下调，而抑制EMT转化的E-cadherin 的表达上调，说明抑制LINC02033能够通过抑制EMT来促进胃癌细胞的转移和侵袭。
序列表
<110> 青岛思拓新源细胞医学有限公司
<120> 一种基因抑制剂在制备抗胃癌转移制剂中的用途
<130> 2020.3.20
<160> 6
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
ggccttctcc agcagcctaa 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
tctgcagcac caggaggaag 20
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
gaaggtgaag gtcggagtc 19
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
gaagatggtg atgggatttc 20
<210> 5
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
ggagcaagau cuaagauuaa a 21
<210> 6
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
uaaucuuaga ucuugcucca a 21

Claims (8)

1.一种基因抑制剂，其特征在于，所述基因抑制剂为siRNA，所述siRNA抑制长链非编码RNA LINC02033的表达，所述siRNA用于制备抗胃癌制剂。
2.根据权利要求1所述的基因抑制剂，其特征在于，所述siRNA的正义链为GGAGCAAGAUCUAAGAUUAAA，siRNA的反义链为UAAUCUUAGAUCUUGCUCCAA。
3.LINC02033基因抑制剂在制备抗胃癌药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述用途包括LINC02033在制备抗胃癌转移制剂中的用途。
5.一种抗胃癌转移的制剂，其特征在于，所述制剂包括LINC02033的基因抑制剂。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述基因抑制剂为LINC02033的siRNA。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述siRNA的正义链为GGAGCAAGAUCUAAGAUUAAA，所述siRNA的反义链为UAAUCUUAGAUCUUGCUCCAA。
8.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包括其他药学上可接受的药物载体。
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