CN111253271B - 一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法 - Google Patents

一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备2‑氨基‑3‑硝基苯甲酸甲酯的方法，先将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液泵入微反应的混合、反应后与水进入管式反应器中反应得邻氨基苯甲酸甲酯，经过连续分离后得到粗品；将邻氨基苯甲酸甲酯粗品、乙酸酐溶液和发烟硝酸泵入微通道反应器内经混合、反应得到N‑硝基苯甲酸甲酯，经过连续分离后得到粗品；将N‑硝基苯甲酸甲酯溶液、浓硫酸和水泵入微通道反应器，经混合、反应得到2‑氨基‑3‑硝基苯甲酸甲酯粗品；粗品在甲醇中重结晶得到产物2‑氨基‑3‑硝基苯甲酸甲酯；这样的方法收率高，安全性好，适合工业生产。

Description

一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，特别是一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法。
背景技术
2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯是重要的有机合成中间体，是合成苯并咪唑类药物坎地沙坦、阿齐沙坦、ABT-472PAPR抑制剂的重要中间体，具有广泛的应用价值。
目前，合成2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法主要有以下两种：1、以3-硝基邻苯二甲酸为原料经过单酯化、酰氯化、Curtius重排得到；2、2-氨基-3-硝基苯甲酸酯化得到产物。专利CN201410181414A发布了一种在反应釜中制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，以3-硝基邻苯二甲酸和甲醇为原料在浓硫酸催化下合成单酯化物，单酯化物在氯仿中与氯化亚砜的作用，对另一个羧基进行酰氯化得到低碳酯酰氯，再使用DMF与叠氮化钠进行Curtius重排得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯，该工艺操作比较繁琐，而且使用叠氮化钠存在一定的危险性。专利EP1452528中报道，使用2-氨基-3-硝基苯甲酸为原料，使用甲醇和浓硫酸酯化得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯，该工艺反应时间较长且收率只有67％。
文献报道制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，要么反应时间长，要么操作繁琐，要么安全隐患大。
微通道反应器具有分子间扩散快、比表面积达、传热传质高、操作本质安全等优点。经过不断研究、设计，并反复试验及改进，提供一种适合工业化生产的方法。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，将微通道反应器应用到制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯，找到一种适合工业化生产的方法，提高了收率的同时提高安全性。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，包括如下步骤：
步骤一：将浓度范围为1.8～4.0mol/L的邻苯二甲酰亚胺溶液与浓度为5％～13％次氯酸钠溶液泵入微通道反应器中反应，反应温度为-5～15℃，反应停留时间为20～40s；
反应后的溶液流入管式反应器中进一步反应，反应温度为55℃～90℃,反应停留时间为180～300s；
反应完成后分离得到淡黄色油状物，得到邻氨基苯甲酸甲酯粗品，将邻氨基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液。
步骤二：将浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液、浓度范围为3.6～4.8mol/L乙酸酐溶液和发烟硝酸溶液泵入微通道反应器进行硝化反应，反应温度为18～35℃，反应停留时间为20～60s，反应液萃灭后析出固体，过滤即得N-硝基苯甲酸甲酯粗品，将N-硝基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液；
步骤三：将0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液、浓度为65％～98％的硫酸溶液泵入微通道反应器进行重排反应，反应温度为0～20℃，反应停留时间为20～40s，反应完成后通过分离得到淡黄色油状物，即2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。
步骤四：步骤三所得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品使用甲醇结晶得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。
前述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，步骤一中的邻苯二甲酰亚胺溶液由邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇混合成，邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按照质量比范围为1:1.05-2.05:0.15-0.35:0.9-1.35。
前述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，步骤一中的邻苯二甲酰亚胺溶液由邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇混合成，邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按照质量比为：1:1.12:0.28:1.006。
前述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，分离方法为环隙式连续离心分离。
前述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，包括如下步骤：
步骤一：将浓度为2.3mol/L的邻苯二甲酰亚胺溶液与浓度为13％次氯酸钠溶液泵入微通道反应器中反应，反应温度为-5～15℃，反反应停留时间为20～40s；
反应后的溶液流入管式反应器中进一步反应，反应温度为55℃～90℃,反应停留时间为180～300s；
反应完成后环隙式离心机连续分离得到淡黄色油状物，得到邻氨基苯甲酸甲酯粗品，将邻氨基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度为1.5mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；
步骤二：将1.5mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液、浓度为4.0mol/L乙酸酐溶液和发烟硝酸溶液泵入微通道反应器进行硝化反应，反应温度为18～35℃，反应停留时间为20～60s，反应液萃灭后析出固体，过滤即得N-硝基苯甲酸甲酯粗品，将N-硝基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度为1.1mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液；
步骤三：将1.1mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液、浓度为80％的硫酸溶液泵入微通道反应器进行重排反应，反应温度为0～20℃，反应停留时间为20～40s，反应完成后通过分离得到淡黄色固体，即2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。
步骤四：步骤三所得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品使用甲醇结晶得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。
前述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，包括如下步骤：
步骤一：将浓度范围为1.8～4.0mol/L的邻苯二甲酰亚胺溶液与浓度为5％～13％次氯酸钠溶液泵入微通道反应器中反应，反应温度为0℃，反应停留时间为20～40s；
反应后的溶液流入管式反应器中进一步反应，反应温度为80℃,反应停留时间为180～300s；
反应完成后分离得到淡黄色油状物，得到邻氨基苯甲酸甲酯粗品，将邻氨基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液。
步骤二：将浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液、浓度范围为3.6～4.8mol/L乙酸酐溶液和发烟硝酸溶液泵入微通道反应器进行硝化反应，反应温度为20℃，反应停留时间为20～60s，反应液萃灭后析出固体，过滤即得N-硝基苯甲酸甲酯粗品，将N-硝基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液；
步骤三：将0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液、浓度为65％～98％的硫酸溶液泵入微通道反应器进行重排反应，反应温度为5℃，反应停留时间为20～40s，反应完成后通过分离得到淡黄色固体，即2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。
步骤四：步骤三所得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品使用甲醇结晶得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。
前述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，包括如下步骤：
步骤一：将浓度范围为1.8～4.0mol/L的邻苯二甲酰亚胺溶液与浓度为5％～13％次氯酸钠溶液泵入微通道反应器中反应，反应温度为-5～15℃，停留时间为35s；
反应后的溶液流入管式反应器中进一步反应，反应温度为55℃～90℃,停留时间为240s；
反应完成后分离得到淡黄色油状物，得到邻氨基苯甲酸甲酯粗品，将邻氨基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；
步骤二：将浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液、浓度范围为3.6～4.8mol/L乙酸酐溶液和发烟硝酸溶液泵入微通道反应器进行硝化反应，反应温度为18～35℃，反应停留时间为30s，反应液萃灭后析出固体，过滤即得N-硝基苯甲酸甲酯粗品，将N-硝基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液；
步骤三：将0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液、浓度为65％～98％的硫酸溶液泵入微通道反应器进行重排反应，反应温度为0～20℃，反应停留时间为25s，反应完成后通过分离得到淡黄色固体，即2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品；
步骤四：步骤三所得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品使用甲醇结晶得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。
本发明的有益之处在于：
本发明提供的2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的连续制备方法，找寻到配合使用的两步连续流微反应技术，能够缩短反应时间，大大提高生产效率，且在反应后反应液迅速流出及时淬灭和分离，减少了相关杂质的产生，提高了收率；
本制备方法的安全可靠，重现性优，放大效应不明显，节能减排和绿色环保上具有很大的优势；
产量随泵流通量、微反应器的增大而增大，实验过程中使用的Chemtrix PlantrixMR 260系列微反应器的年产量可达百吨级，具有非常高价值。
附图说明
图1为本发明Planrix MR 260系列微通道反应器反应路线图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
如图1所述，一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，包括如下步骤：
步骤一：将浓度范围为1.8～4.0mol/L的邻苯二甲酰亚胺溶液与浓度为5％～13％次氯酸钠溶液泵入微通道反应器中反应，反应温度为-5～15℃，反应停留时间为20～40s；邻苯二甲酰亚胺溶液由邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇混合成，邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按照质量比范围为1:1.05-2.05:0.15-0.35:0.9-1.35；
反应后的溶液流入管式反应器中进一步反应，反应温度为55℃～90℃,反应停留时间为180～300s；
反应完成后分离得到淡黄色固体，得到邻氨基苯甲酸甲酯粗品，将邻氨基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液。
步骤二：将浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液、浓度范围为3.6～4.8mol/L乙酸酐溶液和发烟硝酸溶液泵入微通道反应器进行硝化反应，反应温度为18～35℃，反应停留时间为20～60s，反应液萃灭后析出固体，过滤即得N-硝基苯甲酸甲酯粗品，将N-硝基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液；
步骤三：将0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液、浓度为65％～98％的硫酸溶液泵入微通道反应器进行重排反应，反应温度为0～20℃，反应停留时间为20～40s，反应完成后通过分离得到淡黄色油状物，即2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品；
步骤四：步骤三所得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品使用甲醇结晶得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。
2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成路线如下所示：
Figure BDA0002382487340000051
实施例1：
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.05:0.15:0.9配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以26.84ml/min、32.81ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为-5℃，反应液保留时间为20s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速32.81ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为55℃，反应液保留时间300s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。通过液相色谱测定纯度大于97.8％，收率不少于95.0％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.2M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得3.6M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以20.00ml/min、12.07ml/min、4.13ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度18℃，反应液保留时间60s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于96.72％，收率不少于92.0％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以26.08ml/min、28.52ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度0℃，反应液保留时间40s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于90.4％，收率不少于99.0％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.06％，收率不少于74.88％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
实施例2：
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.55:0.25:1.125配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以15.50ml/min、24.03ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为5℃，反应液保留时间为30s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速24.03ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为72.5℃，反应液保留时间180s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。不同批次流出液取样，通过液相色谱测定纯度大于98.2％，收率不少于94.6％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.6M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得4.2M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以27.60ml/min、19.03ml/min、7.60ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度20℃，反应液保留时间40s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于99.0％，收率不少于91.2％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以34.50ml/min、37.72ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度10℃，反应液保留时间30s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于91.6％，收率不少于98.3％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.32％，收率不少于76.32％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
实施例3：
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:2.05:0.35:1.35配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以10.50ml/min、18.90ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为15℃，反应液保留时间为40s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速18.90ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为80℃，反应液保留时间200s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。不同批次流出液取样，通过液相色谱测定纯度大于99.4％，收率不少于95.6％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得2.0M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得4.8M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以51.60ml/min、38.92ml/min、17.75ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度30℃，反应液保留时间20s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于99.5％，收率不少于89.2％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以52.00ml/min、56.75ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度20℃，反应液保留时间20s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于85.6％，收率不少于96.3％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.41％，收率不少于64.98％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
对比例1：
取邻苯二甲酰亚胺50g，加入氢氧化钠14g、甲醇50ml、水56g搅拌溶解，5℃下，将13％次氯酸钠溶液150ml滴入，半小时后，加水100ml，70℃下搅拌半小时，萃取得邻氨基苯甲酸甲酯35.5g。取发烟硝酸40ml，在20℃下加入冰乙酸40ml制得混酸溶液，将邻氨基苯甲酸甲酯35.5g滴入混酸中，滴加乙酸酐，反应半小时后，将反应液滴入80ml冰水中得固体，过滤得N-硝基苯甲酸甲酯。使用丙酮溶解，5℃下，滴入到80％的浓硫酸溶液中，反应一小时后，将反应液滴入冰水中得固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。粗品使用甲醇结晶后的2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。纯度98.48％，收率37.02％。
由实施例1-3与对比例1对比可知，采用本发明的方法配合两步连续流微反应技术能够提高收率；由实施例1-3可知，本发明要求的范围均能够实现高收率的效果。
实验一，微反应器反应温度范围验证实验；
实施例4：
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.12:0.28:1.006配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以15.50ml/min、24.03ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为10℃，反应液保留时间为30s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速24.03ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为90℃，反应液保留时间180s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。不同批次流出液取样，通过液相色谱测定纯度大于99.5％，收率不少于91.8％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.6M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得4.2M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以27.60ml/min、19.03ml/min、7.60ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度25℃，反应液保留时间40s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于99.10％，收率不少于90.3％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以34.50ml/min、37.72ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度15℃，反应液保留时间30s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于89.9％，收率不少于99.4％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.04％，收率不少于73.32％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
实施例5：(只有反应温度不同，其他参数都与实施例4一样)
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.12:0.28:1.006配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以15.50ml/min、24.03ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为0℃，反应液保留时间为30s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速24.03ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为80℃，反应液保留时间180s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。不同批次流出液取样，通过液相色谱测定纯度大于99.2％，收率不少于96.8％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.6M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得4.2M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以27.60ml/min、19.03ml/min、7.60ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度20℃，反应液保留时间40s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于99.4％，收率不少于92.6％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以34.50ml/min、37.72ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度5℃，反应液保留时间30s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于91.7％，收率不少于99.5％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.2％，收率不少于76.38％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
实施例6：(只有反应温度不同，其他参数都与实施例4一样)
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.12:0.28:1.006配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以15.50ml/min、24.03ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为-5℃，反应液保留时间为30s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速24.03ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为70℃，反应液保留时间180s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。不同批次流出液取样，通过液相色谱测定纯度大于99.24％，收率不少于94.6％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.6M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得4.2M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以27.60ml/min、19.03ml/min、7.60ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度18℃，反应液保留时间40s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于99.2％，收率不少于91.9％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以34.50ml/min、37.72ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度0℃，反应液保留时间30s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于90.71％，收率不少于98.9％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.1％，收率不少于72.54％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
对比实施例2：(只有反应温度不同，其他参数都与实施例4一样)
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.12:0.28:1.006配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以15.50ml/min、24.03ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为20℃，反应液保留时间为30s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速24.03ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为95℃，反应液保留时间180s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。不同批次流出液取样，通过液相色谱测定纯度大于99.5％，收率不少于83.4％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.6M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得4.2M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以27.60ml/min、19.03ml/min、7.60ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度40℃，反应液保留时间40s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于87.0％，收率不少于88.3％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以34.50ml/min、37.72ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度25℃，反应液保留时间30s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于83.3％，收率不少于99.4％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.16％，收率不少于48.32％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
实验结果分析：由实施例4-6与对比例2对比可知，在物料配比一定情况下，最优温度为第一次微通道反应器的反应温度为0℃；管式反应器的反应温度为80℃；第二次微通道反应器的反应温度为20℃；第三次微通道反应器-重排反应的反应温度为5℃。当温度超出反应温度范围后，产物收率明显下降。
实验二，微反应器反应停留时间范围验证实验；
实施例7：
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.12:0.28:1.006配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以26.84ml/min、32.81ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为0℃，反应液保留时间为20s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速32.81ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为80℃，反应液保留时间180s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。通过液相色谱测定纯度大于99.62％，收率不少于94.25％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.6M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得4.2M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以51.60ml/min、38.92ml/min、17.75ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度20℃，反应液保留时间20s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于98.54％，收率不少于92.2％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以52.00ml/min、56.75ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度5℃，反应液保留时间20s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于89.6％，收率不少于97.35％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.19％，收率不少于67.54％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
实施例8：
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.12:0.28:1.006配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以10.50ml/min、18.90ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为0℃，反应液保留时间为40s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速18.90ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为80℃，反应液保留时间300s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。不同批次流出液取样，通过液相色谱测定纯度大于99.46％，收率不少于95.34％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.2M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得3.6M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以20.00ml/min、12.07ml/min、4.13ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度20℃，反应液保留时间60s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于98.94％，收率不少于91.35％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以26.08ml/min、28.52ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度5℃，反应液保留时间40s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于90.12％，收率不少于98.65％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.06％，收率不少于66.78％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
实施例9：
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.12:0.28:1.006配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以13.00ml/min、20.15ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为0℃，反应液保留时间为35s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速20.15ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为80℃，反应液保留时间240s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。不同批次流出液取样，通过液相色谱测定纯度大于99.64％，收率不少于96.67％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.6M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得4.2M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以34.70ml/min、26.17ml/min、11.94ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度20℃，反应液保留时间30s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于99.85％，收率不少于95.42％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以41.75ml/min、45.65ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度5℃，反应液保留时间25s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于91.76％，收率不少于99.34％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.52％，收率不少于75.26％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
对比实施例3：
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.12:0.28:1.006配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以10.30ml/min、15.96ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为0℃，反应液保留时间为45s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速15.96ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为80℃，反应液保留时间330s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。不同批次流出液取样，通过液相色谱测定纯度大于97.26％，收率不少于94.36％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.6M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得4.2M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以14.85ml/min、11.20ml/min、5.11ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度20℃，反应液保留时间70s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于86.79％，收率不少于92.75％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以23.18ml/min、25.34ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度5℃，反应液保留时间45s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于90.26％，收率不少于99.18％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.62％，收率不少于58.25％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
对比实施例4：
(1)将邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按质量比为1:1.12:0.28:1.006配制成邻苯二甲酰亚胺溶液。将邻苯二甲酰亚胺溶液和次氯酸钠溶液经计量泵分别以30.90ml/min、47.90ml/min的流速，泵入微通道反应器中，反应温度为0℃，反应液保留时间为15s，微反应器与管道反应串联；同时将水预热，开启水泵，流速47.90ml/min，将反应液与预热的水经微混合器混合后进入管道中反应，反应温度为80℃，反应液保留时间150s，反应液流出，经环隙式连续离心分离得邻氨基苯甲酸甲酯溶液备用。不同批次流出液取样，通过液相色谱测定纯度大于98.65％，收率不少于84.6％。
(2)步骤一所得邻氨基苯甲酸甲酯溶液，使用冰乙酸稀释得1.6M的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；乙酸酐使用冰乙酸稀释得4.2M的乙酸酐溶液，常温搅拌使其溶解均匀。将邻氨基苯甲酸甲酯溶液、乙酸酐溶液和发烟硝酸三种溶液分别以69.40ml/min、52.34ml/min、23.87ml/min的流速，泵入微反应器中反应温度20℃，反应液保留时间15s，从出口流出，流入冰水中，析出N-硝基苯甲酸甲酯固体。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于98.36％，收率不少于84.26％。
(3)步骤二所得N-硝基苯甲酸甲酯，使用5倍丙酮溶剂溶解制得N-硝基苯甲酸甲酯溶液。将N-硝基苯甲酸甲酯溶液和80％浓硫酸分别以69.50ml/min、75.99ml/min的流速，注入微反应器中，反应温度5℃，反应液保留时间15s，从出口流出，流入冰水中，析出2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品。固体过滤、干燥，通过液相色谱测定纯度大于84.67％，收率不少于98.3％。
(4)2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品加入5倍的甲醇，加热溶解后，冷却析出固体，过滤得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品，纯度大于99.54％，收率不少于55.43％。(以邻苯二甲酰亚胺计)
实验结果分析：通过实施例7-9和对比例3-4对比可得，第一次微通道反应器的停留时间为20～40s，管式反应的停留时间为180～300s；第二次微通道反应器的停留时间为20～60s；第三次微通道反应器-重排反应的停留时间为20～40s；均能得到较好结果，最优条件为第一次微通道反应器的停留时间为35s，管式反应的停留时间为240s；第二次微通道反应器的停留时间为30s；第三次微通道反应器-重排反应的停留时间为25s。
本发明提供了一种通过连续流工艺生产2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，通过该方法缩短了反应时间，提高了生产效率，具有潜在的工业化价值。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将浓度范围为1.8～4.0mol/L的邻苯二甲酰亚胺溶液与浓度为5％～13％次氯酸钠溶液泵入微通道反应器中反应，反应温度为-5～15℃，停留时间为20～40s；
所述邻苯二甲酰亚胺溶液由邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇混合成，邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按照质量比范围为1:1.05-2.05:0.15-0.35:0.9-1.35；
反应后的溶液流入管式反应器中进一步反应，反应温度为55℃～90℃,停留时间为180s～300s；
反应完成后分离得到淡黄色油状物，得到邻氨基苯甲酸甲酯粗品，将邻氨基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；
步骤二：将浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液、浓度范围为3.6～4.8mol/L乙酸酐溶液和发烟硝酸溶液泵入微通道反应器进行硝化反应，反应温度为18～35℃，反应停留时间为20～60s，反应液萃灭后析出固体，过滤即得N-硝基苯甲酸甲酯粗品，将N-硝基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液；
步骤三：将0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液、浓度为65％～98％的硫酸溶液泵入微通道反应器进行重排反应，反应温度为0～20℃，反应停留时间为20～40s，反应完成后通过分离得到淡黄色固体，即2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品；
步骤四：步骤三所得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品使用甲醇结晶得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。
2.根据权利要求1所述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，步骤一中的邻苯二甲酰亚胺溶液由邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇混合成，邻苯二甲酰亚胺、水、氢氧化钠和甲醇按照质量比为1:1.12:0.28:1.006。
3.根据权利要求1所述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，分离方法为环隙式连续离心分离。
4.根据权利要求1所述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将浓度为2.3mol/L的邻苯二甲酰亚胺溶液与浓度为13％次氯酸钠溶液泵入微通道反应器中反应，反应温度为-5～15℃，停留时间为20～40s；
反应后的溶液流入管式反应器中进一步反应，反应温度为55℃～90℃,停留时间为180s～300s；
反应完成后环隙式离心机连续分离得到淡黄色油状物，得到邻氨基苯甲酸甲酯粗品，将邻氨基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度为1.5mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；
步骤二：将1.5mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液、浓度为4.0mol/L乙酸酐溶液和发烟硝酸溶液泵入微通道反应器进行硝化反应，反应温度为18～35℃，反应停留时间为20～60s，反应液萃灭后析出固体，过滤即得N-硝基苯甲酸甲酯粗品，将N-硝基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度为1.1mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液；
步骤三：将1.1mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液、浓度为80％的硫酸溶液泵入微通道反应器进行重排反应，反应温度为0～20℃，反应停留时间为20～40s，反应完成后通过分离得到淡黄色固体，即2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品；
步骤四：步骤三所得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品使用甲醇结晶得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。
5.根据权利要求1所述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将浓度范围为1.8～4.0mol/L的邻苯二甲酰亚胺溶液与浓度为5％～13％次氯酸钠溶液泵入微通道反应器中反应，反应温度为0℃，反应停留时间为20～40s；
反应后的溶液流入管式反应器中进一步反应，反应温度为80℃,反应停留时间为180～300s；
反应完成后分离得到淡黄色油状物，得到邻氨基苯甲酸甲酯粗品，将邻氨基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；
步骤二：将浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液、浓度范围为3.6～4.8mol/L乙酸酐溶液和发烟硝酸溶液泵入微通道反应器进行硝化反应，反应温度为20℃，反应停留时间为20～60s，反应液萃灭后析出固体，过滤即得N-硝基苯甲酸甲酯粗品，将N-硝基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液；
步骤三：将0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液、浓度为65％～98％的硫酸溶液泵入微通道反应器进行重排反应，反应温度为5℃，反应停留时间为20～40s，反应完成后通过分离得到淡黄色固体，即2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品；
步骤四：步骤三所得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品使用甲醇结晶得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。
6.根据权利要求1所述的一种制备2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将浓度范围为1.8～4.0mol/L的邻苯二甲酰亚胺溶液与浓度为5％～13％次氯酸钠溶液泵入微通道反应器中反应，反应温度为-5～15℃，停留时间为35s；
反应后的溶液流入管式反应器中进一步反应，反应温度为55℃～90℃,停留时间为240s；
反应完成后分离得到淡黄色油状物，得到邻氨基苯甲酸甲酯粗品，将邻氨基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液；
步骤二：将浓度范围为1.2～2.0mol/L的邻氨基苯甲酸甲酯溶液、浓度范围为3.6～4.8mol/L乙酸酐溶液和发烟硝酸溶液泵入微通道反应器进行硝化反应，反应温度为18～35℃，反应停留时间为30s，反应液萃灭后析出固体，过滤即得N-硝基苯甲酸甲酯粗品，将N-硝基苯甲酸甲酯粗品配置成浓度范围为0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液；
步骤三：将0.8～1.6mol/L的N-硝基苯甲酸甲酯溶液、浓度为65％～98％的硫酸溶液泵入微通道反应器进行重排反应，反应温度为0～20℃，反应停留时间为25s，反应完成后通过分离得到淡黄色固体，即2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品；
步骤四：步骤三所得2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯粗品使用甲醇结晶得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯纯品。
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