CN1112180C - 含有一种药物／β－环糊精配合物并且结合一种酸碱对的药物组合物 - Google Patents
含有一种药物／β－环糊精配合物并且结合一种酸碱对的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1112180C CN1112180C CN94193729A CN94193729A CN1112180C CN 1112180 C CN1112180 C CN 1112180C CN 94193729 A CN94193729 A CN 94193729A CN 94193729 A CN94193729 A CN 94193729A CN 1112180 C CN1112180 C CN 1112180C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- pharmaceutical composition
- beta
- water
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 28
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 title claims abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 50
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims abstract description 45
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 37
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 22
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 40
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L sodium;oxido carbonate Chemical compound [Na+].[O-]OC([O-])=O MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 12
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 12
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical compound [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 9
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 5
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- AWWVPHMZTNDWRV-UHFFFAOYSA-N [Na].OCC1=CC=CC=C1C(O)=O Chemical compound [Na].OCC1=CC=CC=C1C(O)=O AWWVPHMZTNDWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound [Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NKKMNXJABOFKGE-UHFFFAOYSA-L C([O-])([O-])=O.[K+].NCC(=O)O.[K+] Chemical compound C([O-])([O-])=O.[K+].NCC(=O)O.[K+] NKKMNXJABOFKGE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- RNDFFWOGLCYENW-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na].C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O Chemical compound [Na].[Na].[Na].C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O RNDFFWOGLCYENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940084866 genpril Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003476 methylparaben sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 description 1
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种适合于以水溶液形式口服的药物组合物，它含有一种药物/β-环糊精配合物，其特征在于该组合物还含有一种药学上可接受的酸碱对，优选是一种泡腾酸碱对，其含量要足以使得该药物/β-环糊精配合物在用冷水与组合物混合时能够溶解，并提供一种酸性或中性pH溶液。优选的酸碱对是一种含有柠檬酸和/或酒石酸与碳酸氢钠和/或碳酸钠的泡腾对。用于该组合物的优选药物包括亲脂性非甾族抗炎剂，例如，布洛芬，奈普生和酮洛芬。
Description
本发明涉及一种药物组合物，它含有一种亲脂性药物，并且该药物是一种水溶性较差的笼形配合物，还涉及该组合物的制备方法，及其适合于口服的可口制剂。特别是，本发明涉及一种适合于口服的水溶液形式的组合物，它含有一种非甾族抗炎(NSAID)药物如环糊精的笼形配合物。
非甾族抗炎剂(NSAIDS)这类药物包括象布洛芬、奈普生、酮洛芬之类的药物，它们可用于缓解与很多疾病有关的疼痛和炎症，这些疾病包括例如，慢性病象关节炎。布洛芬也可以被广泛用于治疗普通感冒和流感的相关症状。将这些和其他水难溶性药物制成适合于口服给药的制剂，特别是适于液体制剂的水溶性形式，常常因为该药物的物理特征包括水不溶性，刺激味道和不适的口感而变得相当复杂。本发明目的之一就是提供一种可口性的药物组合物，它含有一种亲脂性的较差水溶性药物，例如一种NSAID药物，如布洛芬、奈普生或酮洛芬，将其制成一种口服剂量的水溶液。
药物环糊精配合物能增加水溶性和遮盖不适的口感和味道许多年来已为公众所知。在这方面，NSAID药物如布洛芬已被证明非常适合于制成与环糊精的配合物。
日本专利JP 56-46837(Kowa Yakwhin Kogyo)公开了一种制备布洛芬-β-环糊精笼形配合物的方法，包括在水中以升高的温度使布洛芬与β-环糊精结合，并通过喷雾干燥分离笼形配合物。据报道这种方法生产出一种含有高百分比含量布洛芬的产物，其中布洛芬与β-环糊精的摩尔比超过0.7。药物水溶性的增加是可观的，增加了8倍，在27℃下由每100ml 10.44毫克增加至每100ml 89.38毫克。
尽管与β-环糊精形成配合物达到的水溶解度是很大的，但是还不足以提供一种适合于口服给药的液体形式的布洛芬可溶性剂型，其中布洛芬应达到在合适体积的水(50-250ml)中的治疗剂量含量(200-600mg)。
欧洲专利公开说明书274444(Bristol Myers)描述了使用α-环糊精、γ-环糊精或甲基化的β-环糊精取代β-环糊精制备布洛芬环糊精配合物的方法。使用这些形式的环糊精使布洛芬-环糊精配合物的水溶解度进一步增加到可实际应用水平，但是由于这些原料的价格太高，反映在含有该原料的医药产品价格方面，使其不可能促进在止痛药品方面的广泛应用，特别是在那些能够适用于对轻微疼痛的自我医疗和感冒及流感症状缓解的产品中的应用。
英国专利公开说明书GB 2,189,994(Zambon)公开了一种泡腾水溶性布洛芬制剂，含有布洛芬加精氨酸或精氨酸和赖氨酸的混合物，以及碳酸氢钠或钾和酒石酸氢钠形式的泡腾对(couple)。
美国专利No.4,762,702(Gergely)公开了一种药物制剂，其中用一种水胶体和富马酸包层包裹布洛芬颗粒，这样可以减小口服布洛芬的刺激性。还公开了一种结合有枸橼酸和碳酸钙的泡腾制剂。
英国专利公开说明书GB 2,219,585(Reckitt&Colman)公开了一种β-环糊精与布洛芬的钠、钾、铵、镁、钙、精氨酸、甘氨酸或赖氨酸的盐的配合物，布洛芬与β-环糊精的摩尔比在1∶0.2至1∶0.75范围内。这种配合物可以与缓冲系统或结合有一种药学上可接受的酸盐的泡腾对一起形成制剂，在用水重新配制时可得到6至8范围的PH值。
欧洲专利说明书0490193(Medica Chem-Pharm)公开了布洛芬的活性对映体和/或其生理上可耐受的盐与环糊精和/或一种环糊精衍生物形成的配合物。尽管公开了一种布洛芬的泡腾片剂，但是它在形成治疗上可接受的组合物所需量的水中是不溶的。
国际专利申请PCT/GB 93/00702(SmithKline Beecham)通过在热水中再形成一种布洛芬/β-环糊精配合物克服了布洛芬难溶性的问题，得到一种口感良好的可溶性液体制剂。发现在升高的温度下将布洛芬-β-环糊精配合物制成水溶液剂型所获得的溶解度大约增加了30倍，从而可以获得单剂量液体制剂形式的布洛芬水溶液治疗剂量含量。
本发明还提供了一种适合于以水溶液形式给药的药物-环糊精配合物制剂，该制剂是可口的，并且生产价格低廉。本发明提供了一种治疗活性剂量的药物与β-环糊精形成的配合物。该制剂适合于用冷水再配制，并且在酸性或中性PH下可获得一种口感良好的溶液。
发现当在酸碱对，尤其是一种泡腾酸碱对存在下，将单独存在时只能在升高温度下才可溶解于水的药物/β-环糊精配合物制成一种试剂，其溶解度增加，并且该制剂可以溶于冷水中，获得一种单剂量，液体制剂形式的治疗药物剂量。
根据本发明提供了一种适用于口服的药物组合物水溶液，含有一种药物/β-环糊精配合物，其特征在于该组合物还含有一种药学上可接受的酸碱对，特别是一种泡腾酸碱对，该酸碱对的含量要足以使得在将组合物与冷水混合时该药物/β-环糊精配合物能溶解，并且提供一种酸性或中性PH的溶液。
适用于本发明的非泡腾酸碱对是本领域中公知的那些产品，例如，一种水溶性酸和一种钠盐或钾盐形式的共轭碱的组合。适用于本发明的泡腾对也是本领域中公知的，例如，一种或几种水溶性酸性物质与一种或几种在酸中和时能释放二氧化碳的碱性化合物。
适用于本发明的酸的例子包括，酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸和其他可食用的有机酸。合适的有机酸的盐包括单-、双-和三-元酸盐，例如，柠檬酸一钠、柠檬酸三钠、酒石酸一钠、酒石酸三钠和可食有机酸的其他盐。无机酸性物质如磷酸二氢钠也是合适的酸碱对成分。适用于本发明的碱的例子包括碳酸钠、过碳酸钠、碳酸氢钠，和其他的碱金属和碱土金属碳酸盐，过碳酸盐和碳酸氢盐，以及混合碳酸盐，如甘氨酸碳酸钠和甘氨酸碳酸钾。
用于本发明的优选酸碱对是含有柠檬酸和/或酒石酸和碳酸氢钠和/或碳酸钠的泡腾对。
用于溶解药物/β-环糊精配合物所需酸碱对的量取决于所用药物的量和类型。尽管如此，本发明组合物中被认为可接受的酸碱对最低含量是其重量大于再配制时水重量的1％或大于将其溶解时水重量的1％，也即用水再配制时酸碱对的最终浓度(在不损失泡腾对的二氧化碳情况下)应当是大于1％重量比。低于此含量一般被认为是不适用的，因为用水再配制时，会出现药物/β-环糊精的不完全溶解。本发明组合物中被认为可接受的酸碱对最大含量是再配制时水重量的15％。对泡腾组合物来说，超过此含量会导致过多的泡腾现象，导致液体从玻璃杯或烧杯中溢出，损失一些制剂。另外，高含量的酸碱对会使腭部产生一种盐味感觉。本发明组合物作为良好口感溶液的合适给药PH范围是4.0至7.0。
可以按照药物制剂领域中公知的原则选择适用于本发明组合物中的酸碱对组成及其相关含量。对于用于本发明组合物的酸碱对的设计要使得用水再配制后的制剂最终PH范围是4.0-7.0，优选在5.0至6.5。可以通过改变酸碱对中碱与酸成份的比率来调整用水再配制该酸碱对所得溶液的PH。如果对酸碱对的设计使得用水再配制后的制剂最终PH低于所定义的范围，该药物/β-环糊精笼形物可能倾向于沉淀，这损害了该产品的外观和味性。如果对酸碱对的设计使得再配制后的最终PH大于该定义范围，那么该溶液会产生一种碱性/皂性味道。
适用于本发明组合物的优选药物包括亲脂性NSAID，例如，丙酸衍生物，如布洛芬，奈普生和酮洛芬。
因此，适用于本发明的药物/β-环糊精笼形物包括布洛芬/β-环糊精笼形物，奈普生/β-环糊精笼形物，酮洛芬/β-环糊精笼形物和β-环糊精与其他丙酸类的非甾族抗炎剂的笼形物。另外，本发明可以使用β-环糊精与布洛芬、奈普生和其他丙酸类的非甾族抗炎剂的盐形成的笼形物，例如金属盐，如钠、钾、镁和钙盐，氨基酸盐如精氨酸、鸟氨酸或赖氨酸的盐。
根据本发明的药物可以是外消旋物或对映体。任何涉及该药物的引用倾向于覆盖所有活性形式，可以是R或S对映体或外消旋物形式。
β-环糊精与药物(或药物盐)的摩尔比可以在0.8∶1到10∶1的范围内，合适的是在1∶1至10∶1的范围内，更合适的范围是1∶1至5∶1，优选范围在1∶1至3∶1。如果该比例低于此范围，那么配合物中药物含量不足，导致最终产品的味道特性变坏，用水再配制时出现药物不溶。如果环糊精含量过多，那么对于泡腾制剂来说，当将该制剂与水混合时倾向于形成过多的泡沫，导致部分制剂的损失。而且，出于经济原因考虑，希望尽可能减少组合物中所用环糊精的用量。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的一种方法，该方法包括将一种药物/β-环糊精笼形配合物与一种酸碱对混合。
可以通过将药物和β-环糊精在水中或在缓冲水溶液中加热至100℃的合适温度，然后从如此形成的溶液中结晶该药物/β-环糊精配合物，合适的方法是将该溶液保持在-5至20℃的温度范围内进行结晶，来制备一种药物/β-环糊精配合物。或者，也可以通过本领域中已知的任何其他方法，例如，通过共沉淀或捏和方法，或通过将一种药物和β-环糊精的溶液进行喷雾干燥的方法，来制备药物/β-环糊精配合物。
可以通过本领域已知的任何方法制备酸碱对，例如，通过在合适的搅拌器内将酸碱对成份干燥混合，或通过旋转造粒机，流化床造粒机或其他合适的造粒机制粒，然后干燥除去残余水份来制备。如果选择造粒方法作为制备方法，在造粒过程中可以加入其他的制剂成份，例如，部分或全部的药物/β-环糊精笼形物、调味剂、甜味剂和色素。
本发明组合物可以制备成任何方便的剂型，例如，制成一种配制溶液用的片剂，或者适合于用水进行再配制的粉末或颗粒剂形式，或者是一种准备饮用的制剂。
本发明组合物可以与适合于所选剂型的任何合适载体或佐剂一起制成制剂。因此，本发明组合物可以包括，例如，适合于其剂型的防腐剂、悬浮剂、湿润剂、调味剂、填充剂、粘合剂、胶粘剂、润滑剂、崩解剂、调色剂、甜味剂、吸收剂、增稠剂和稀释剂。
本发明组合物除含有一种药物/β-环糊精配合物和酸碱对之外，还可以包括适合于一起给药的其他未与/β-环糊精配合的药剂，包括，例如，止痛剂、抗炎剂和退热药，还有祛痰剂、抗组织胺药、减充血剂和镇咳药，例如，苯丙醇胺、苯福林、假麻黄碱、右甲吗喃、咖啡因、可待因和抗坏血酸。
下列实施例(1至18)是对本发明的解释，实施例(A至G)是本发明范围之外的，但也包括在本说明书中以进一步阐述本发明的某些方面。
在实施例中，除非另有说明，缩略词βCD是指β-环糊精十一水合物(β-环糊精·11H2O)。
实施例1
制备βCD/布洛芬笼形物(1.1∶1)
将βCD(146.6克，110mM)在100℃下溶于水中(1000ml)，加入布洛芬(20.6克，100mM)，然后将所得溶液冷却至1℃，得到一种白色晶体沉淀，用冷水冲洗，并在对流干燥箱内于50℃下干燥4小时。将白色固体产品过500μm的筛得到125克的βCD/布洛芬笼形物，含有大约14％布洛芬。(每2857毫克笼形物含400毫克布洛芬)。
实施例2
制备适合于用冷水再配制的含有布洛芬/βCD笼形物的泡腾药物组合物
将试剂2和3通过500μm筛，并在一种合适的混合器中混合5分钟。加入少量水，再将产品进一步混合5分钟，然后置于不锈钢托盘中，在60℃干燥2小时。将所得颗粒通过500μm的筛，与试剂1混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量10.85克)，每个小袋中含有等量的400毫克布洛芬。
1、来源于实施例1的布洛芬/βCD笼形物 57.14克
2、碳酸氢钠 100.00克
3、柠檬酸(无水) 60.00克
将一袋中的粉末加入到200毫升冷水中(15℃)，得到一种泡腾的、良好味道的澄清溶液，它在大约6.3 PH下200毫升水中含有400毫克布洛芬。
实施例3
制备适合于用冷水再配制的含有布洛芬/βCD笼形物的泡腾药物组合物
将试剂2和3过500μm的筛，并在一种合适的混合器中混合5分钟。加入少量的水，所得产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，在60℃下干燥2小时。使所得颗粒过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量6.428克)，每袋含有等份的200毫克布洛芬。
1、来自实施例1的布洛芬/βCD笼形物 71.4克
2、碳酸氢钠 116.0克
3、柠檬酸(无水) 109.0克
4、碳酸钠(无水) 25.0克
将一袋粉末加入150毫升冷水(16℃)中得到一种泡腾的、良好味道的澄清溶液，在大约6.0 PH下每150毫升水中含有200毫克布洛芬。
实施例4
制备βCD/奈普生笼形物(1.8∶1)
在100℃下将β-环糊精(120.3克，90mM)溶于水中(500ml)。加入奈普生(11.5克，50mM)，使所得溶液冷却至1℃，得到一种白色沉淀，在一种对流干燥箱内于60℃下干燥16小时。将白色固体产品通过一种500μm筛，得到110克βCD/奈普生笼形物，含有大约9.4％奈普生。
实施例5
制备βCD/奈普生笼形物(1.1∶1)
将β-环糊精(294克，220mM)溶于100℃水中(1500ml)。加入奈普生(46克，200mM)，在95℃下将所得产物搅拌1小时，然后搅拌冷却至1℃，得到白色沉淀物，将该沉淀物在对流干燥箱内于60℃下干燥16小时。使白色固体产物通过250μM筛，得到250克的βCD/奈普生笼形物，含有大约15.3％奈普生。
实施例6
制备适合于用冷水再配制的含有奈普生/βCD笼形物的泡腾药物组合物
将试剂2和3通过500μm筛，并在一种合适的搅拌器中混合5分钟。加入少量的水，将所得产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，在60℃下干燥2小时。使得到的颗粒通过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量7.38克)，每袋含有等份的200毫克奈普生。
1、来源于实施例4的萘普生/βCD笼形物 106.0克
2、碳酸氢钠 116.0克
3、柠檬酸(无水) 109.0克
4、碳酸钠(无水) 25.0克
将一袋粉末加入150毫升冷水中(15℃)，得到一种泡腾的、良好味道的澄清溶液，在大约6.0 PH下每150毫升水含有200毫克奈普生。
实施例7
制备一种适合于用冷水再配制的含有奈普生/βCD笼形物的泡腾药物组合物
将试剂2和3通过500μm筛，并在一种合适的搅拌器中混合5分钟。加入少量的水，将所得产物再混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，在60℃下干燥2小时。使所得颗粒通过500μm的筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋，(计划填充重量6.307克)，每袋含有等份的200毫克奈普生。
1、来自实施例5的奈普生/βCD笼形物 65.5克
2、碳酸氢钠 116.0克
3、柠檬酸(无水) 109.0克
4、碳酸钠(无水) 25.0克
将一袋中的粉末加入150毫升的冷水中(15℃)，得到一种泡腾的、良好味道的澄清溶液，在大约6.0 PH下每150毫升水含有200毫克奈普生。
实施例8
制备适合于用冷水再配制的含有奈普生/βCD笼形物的泡腾药物组合物
使试剂2和3通过500μm的筛，并在一种合适的搅拌器中混合5分钟。加入少量的水，将所得产物再混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，在60℃下干燥2小时。使所得颗粒通过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量7.614克)，每袋含有等份的400毫克奈普生。
1、来源于实施例5的奈普生/βCD笼形物 130.7克
2、碳酸氢钠 116.0克
3、柠檬酸(无水) 109.0克
4、碳酸钠(无水) 25.0克
将一袋的粉末加入到200毫升的冷水(15℃)中，得到一种泡腾的、口感良好的澄清溶液，在大约6.0 PH下每200毫升水含400毫克奈普生。
实施例9
制备βCD/奈普生钠笼形物(1.1∶1)
在100℃将β-环糊精(147克，110mM)溶于水中(500毫升)。加入奈普生钠(25.2克，100mM)，在95℃下搅拌所得溶液1小时，然后倒入盘中，于60℃下在一种对流干燥箱内蒸发至干燥。使白色非晶形固体产物通过250μm筛，得到123克βCD/奈普生笼形物，含有大约15.1％奈普生。
实施例10
制备适合于用冷水再配制的含有奈普生钠/βCD笼形物的泡腾药物组合物
将试剂2和3通过500μm筛，并在一种合适的搅拌器中混合5分钟。加入少量的水，将产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，在60℃下干燥2小时。将所得颗粒通过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量6.325克)，每袋含有等份的200毫克奈普生。
1、来自实施例9的奈普生钠/βCD笼形物 66.3克
2、碳酸氢钠 116.0克
3、柠檬酸(无水) 109.0克
4、碳酸钠(无水) 25.0克
将1袋的粉末加入到150毫升的冷水(15℃)中，得到一种泡腾的、口感良好的澄清溶液，在6.0 PH下的含量是每150毫升水含200毫克的奈普生。
实施例11
制备适合于用冷水再配制的含有奈普生/βCD笼形物的非泡腾药物组合物
将试剂2和3在一种合适的搅拌器中一起混合5分钟，并将所得粉末装入小袋中，(计划重量5510毫克)，每袋含有等份的200毫克奈普生。
1、奈普生/βCD笼形物 13.1克
2、柠檬酸三钠 40.0克
3、柠檬酸(无水) 2.0克
将1袋的粉末加入250毫升冷水(15℃)中，并搅拌1分钟，得到一种非泡腾的澄清溶液，在大约6.2 PH下其含量是每150毫升水含有200毫克奈普生。
实施例12
制备βCD/酮洛芬笼形物(5∶1)
在100℃将β-环糊精(53.3克，40mM)溶于水(200毫升)中。加入酮洛芬(2.05克，8mM)，在95℃下搅拌所得混合物1小时，并在搅拌下冷却至1℃，得到一种白色沉淀物，在一种对流干燥箱内于60℃下干燥16小时。使白色固体产物通过一种250μm筛，得到50.4克的βCD/酮洛芬笼形物，含有大约3.8％的酮洛芬。
实施例13
制备一种适合于用冷水再配制的含有酮洛芬/βCD笼形物的泡腾药物组合物
将试剂2和3通过500μm筛，并在一种合适的混合器中混合5分钟。加入少量的水，将产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，于60℃下干燥2小时。使所得颗粒通过500μm的筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋，(计划填充重量6.316克)，每小袋含有等份的50毫克酮洛芬。
1、来自实施例12的酮洛芬/βCD笼形物 26.3克
2、碳酸氢钠 116.0克
3、柠檬酸(无水) 109.0克
4、碳酸钠(无水) 25.0克
将1袋粉末加入到150毫升的冷水(15℃)中，得到一种泡腾的、口感良好的澄清溶液，含量是每150毫升水中含50毫克酮洛芬，PH值大约是6.0。
实施例14
制备一种含有β-环糊精/奈普生笼形物(1.1∶1)的现成泡腾药物组合物
1、β-环糊精/奈普生笼形物 13.3克
2、柠檬酸三钠 29.0克
3、碳酸钠 3.0克
4、对羟甲基苯甲酸钠(Methyl Paraben Sodium) 3.0克
5、去离子水 加至200毫升
将试剂1、2、3和4溶于第5项成份中。将20毫升体积的溶液分散于含有130毫升充碳酸气的水的250毫升瓶子中，混合，然后装上不漏气的密闭盖。每瓶含有等份的大约200毫克奈普生的溶液，PH大约6.0。
实施例15
制备βCD/奈普生笼形物(0.9∶1)
将β-环糊精(48.0克，36毫摩尔)和奈普生(9.2克，40毫摩尔)加入到300毫升去离子水中。在95-100℃下搅拌混合物1小时，然后冷却至1℃，得到一种白色沉淀物，将其在对流干燥箱中于60℃下干燥16小时。使白色固体产物通过500μm筛，得到37.6克的βCD/奈普生笼形物，含有大约19％奈普生。
实施例16
制备含有β-环糊精/奈普生笼形物(0.9∶1)的现成泡腾药物组合物
1、β-环糊精/奈普生笼形物 10.52克
2、柠檬酸三钠 29.0克
3、碳酸钠 3.0克
4、对羟甲基苯甲酸钠 3.0克
5、去离子水 加至200ml
将试剂1、2、3和4溶于第5项水中。取20毫升该溶液分散于含有130毫升充碳酸气的水的250毫升瓶子中，混合，并加盖密封盖。每瓶含有等份大约200毫克奈普生的溶液，其PH值大约6.0。
实施例17
制备一种含有未经预先配合的β-环糊精/奈普生笼形物(1.1∶1)的泡腾药物组合物
1、β-环糊精 12.8克
2、奈普生 2.0克
3、柠檬酸三钠 29.0克
4、碳酸钠 3.0克
5、对羟甲基苯甲酸钠 3.0克
6、去离子水 加至200毫升
将试剂1、2、3、4和5溶于第6项水中。取20毫升的该溶液分散于含有130毫升充碳酸气的水的250毫升瓶中，混合，并加盖密封盖。每瓶含有等份大约200毫克奈普生的溶液，其PH值大约6.0。
实施例18
制备一种含有未经预先配合的β-环糊精/奈普生笼形物(0.9∶1)的现成泡腾药物组合物
1、β-环糊精 10.4克
2、奈普生 2.0克
3、柠檬酸三钠 29.0克
4、碳酸钠 3.0克
5、对羟甲基苯甲酸钠 3.0克
6、去离子水 加至200毫升
将试剂1、2、3、4和5溶解于第6项水中，取20毫升该溶液分散于含有130毫升充碳酸气的水的250毫升瓶子中，混合，并加盖密封盖。每瓶含有等份大约200毫克奈普生的溶液，其PH大约6.0。
实施例A
用水再配制商业购得的布洛芬片剂
将含有布洛芬(200毫克)的Nurofen Soluble(商标)片剂加至150毫升冷水中。该片剂不能完全溶解，得到一种白色混悬液。
实施例B
用水再配制商业上可购得的可分散的奈普生粉剂
将含有奈普生(500毫克)的Naproxsyn(商标)小袋内容物加至150毫升冷水中。该粉剂不能完全溶解，得到一种白色混悬液。
实施例C
制备适合于用冷水再配制的含有布洛芬/βCD笼形物的泡腾药物组合物
将试剂2和3过500μm筛，并在一种合适的混合器中混合5分钟。加入少量水，将产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，于60℃下干燥2小时。使得到的颗粒过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋，(计划填充重量1.928克)，每袋含有等份的200毫克布洛芬。
1、来自实施例1的布洛芬/βCD笼形物 171.4克
2、碳酸氢钠 11.6克
3、柠檬酸(无水) 10.9克
4、碳酸钠(无水) 2.5克
将1袋的粉末加入150毫升冷水(16℃)中，得到一种悬浮液，其中部分布洛芬/β-环糊精笼形物保持不溶状态。
实施例D
制备一种适合于用冷水再配制的含有奈普生/βCD笼形物的泡腾药物组合物
将试剂2和3过500μm筛，并在一种合适的混合器中混合5分钟。加入少量的水，将产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，于60℃下干燥2小时。使所得颗粒过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋中，(计划填充重量2.62克)，每袋含等份的200毫克奈普生。
1、来自实施例4的奈普生/βCD笼形物 106.0克
2、碳酸氢钠 11.6克
3、柠檬酸(无水) 10.9克
4、碳酸钠(无水) 2.5克
将1袋的粉末加至150毫升冷水(16℃)中，得到一种悬浮液，其中部分奈普生/β-环糊精笼形物保持不溶状态。
实施例E
重复实施例8所述的造粒和混合步骤，只是用等摩尔量的奈普生钠(10.95克)替代奈普生β-环糊精。将所得粉末装入小袋(计划填充重量5.219克)，每袋含有奈普生(200毫克)。将一袋中的粉末加至150毫升冷水(16℃)中，得到一种悬浮液，其中部分药物保持不溶状态。
实施例F
重复实施例8中所述的造粒和混合步骤，不同的只是用等摩尔量的布洛芬钠(11.1克)替代布洛芬β-环糊精。将所得粉末装入小袋(计划填充重量5.221克)，每袋含有布洛芬(200毫克)。
将1袋的粉末加至150毫升冷水(16℃)中，得到一种溶液，该溶液开始在表面上漂浮有油状小滴。静置后，该小滴形成一种白色透明固体，含有不溶的布洛芬。
实施例G
制备一种适合于用冷水再配制的含有布洛芬/βCD笼形物的泡腾药物组合物
按照GB 2,219,585(Reckitt&Colman)实施例1中所述制备布洛芬钠β-环糊精配合物(1∶0.37)。将试剂2和3过500μm筛，并在一种合适的搅拌器中混合5分钟。加入少量的水，将产物再进一步混合5分钟，然后置于不锈钢盘中，并在60℃下干燥2小时。使得到的颗粒过500μm筛，再与试剂1和4混合5分钟，然后装入小袋(计划填充重量5.6克)，每袋含有等份的200毫克布洛芬。
1、布洛芬/βCD笼形物(1∶0.347) 30.0克
2、碳酸氢钠 116.0克
3、柠檬酸(无水) 109.0克
4、碳酸钠(无水) 25.0克
将1袋中的粉末加至150毫升冷水(16℃)中，得到一种溶液，该溶液开始在表面上漂浮有油状小滴。静置后，该小滴形成一种白色粘性固体，含有不溶的布洛芬。该混合物的PH大约是6.1。
Claims (13)
1、一种适合于以水溶液形式口服的药物组合物，含有一种药物/β-环糊精配合物，其特征在于β-环糊精与药物的比率是0.8∶1至10∶1，该组合物还含有一种药学上可接受的酸碱对，其含量要足以使得该药物/β-环糊精配合物在与冷水混合时能够溶解，并且得到一种酸性或中性pH溶液，其中该组合物中酸碱对的重量大于用水再配制或溶解时水重量的1％。
2、根据权利要求1的药物组合物，其中的药物是一种亲脂性非甾族抗炎剂。
3、根据权利要求2的药物组合物，其中的药物是布洛芬、奈普生或酮洛芬。
4、根据权利要求1的药物组合物，其中该酸碱对是一种泡腾对，其可以是一种或几种水溶性酸性物质与一种或几种在用酸中和时释放出二氧化碳的碱性化合物的组合物。
5、根据权利要求4的药物组合物，其中的水溶性酸性物质是酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸或其他可食用的有机酸的盐。
6、根据权利要求5的药物组合物，其中的有机酸的盐是单-、双-和三元酸盐。
7、根据权利要求1的药物组合物，其中的碱包括碱金属和碱土金属的碳酸盐，过碳酸盐和碳酸氢盐以及混合的碳酸盐。
8、根据权利要求1的药物组合物，其中的酸碱对是一种泡腾对，它含有柠檬酸和/或酒石酸与碳酸氢钠和/或碳酸钠。
9、根据权利要求1的药物组合物，其中的酸碱对是一种非泡腾对，并且是一种水溶性酸和一种钠盐或钾盐形式的共轭碱的组合。
10、根据权利要求1的药物组合物，它是以pH范围4.0至7.0的溶液形式给药。
11、根据权利要求1的药物组合物，其中β-环糊精与药物的比例是1∶1至5∶1。
12、根据权利要求1的药物组合物，制成适合于配制溶液的片剂，适合于用水再配制的粉剂或颗粒剂，或作为一种准备饮用的制剂。
13、一种制备权利要求1的药物组合物的方法，其中该方法包括将一种药物/β-环糊精笼形物配合物与一种酸碱对混合。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9316580.1 | 1993-08-10 | ||
| GB939316580A GB9316580D0 (en) | 1993-08-10 | 1993-08-10 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1133006A CN1133006A (zh) | 1996-10-09 |
| CN1112180C true CN1112180C (zh) | 2003-06-25 |
Family
ID=10740244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN94193729A Expired - Fee Related CN1112180C (zh) | 1993-08-10 | 1994-07-29 | 含有一种药物／β－环糊精配合物并且结合一种酸碱对的药物组合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0720476A1 (zh) |
| JP (1) | JPH09501421A (zh) |
| CN (1) | CN1112180C (zh) |
| AU (1) | AU688789B2 (zh) |
| CA (1) | CA2169159C (zh) |
| GB (1) | GB9316580D0 (zh) |
| TW (1) | TW354256B (zh) |
| WO (1) | WO1995004528A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA945930B (zh) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| ES2171110B1 (es) * | 2000-03-03 | 2003-06-16 | Aplicaciones Farmacodinamicas | Composicion farmaceutica a base de ibuprofeno y procedimiento para su preparacion. |
| ES2189682B1 (es) * | 2001-12-11 | 2004-04-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Preparacion bebible que comprende ketoprofeno y su empleo en el tratamiento de procesos que cursan con fiebre, inflamacion y/o dolor, en un colectivo de animales, de forma simultanea. |
| CZ2004262A3 (cs) * | 2004-02-20 | 2005-06-15 | I. Q. A., A. S. | Stabilní, chuťově přijatelné sirupy obsahující ibuprofen a způsob jejich přípravy |
| PL1998762T3 (pl) | 2006-03-16 | 2011-04-29 | Novartis Ag | Stałe postacie dawkowania zawierające składnik czynny o zamaskowanym smaku |
| CN102846585A (zh) | 2006-03-28 | 2013-01-02 | 杰佛林制药公司 | 低剂量的双氯芬酸和β-环糊精的制剂 |
| US20120101159A1 (en) * | 2009-04-27 | 2012-04-26 | Laboratorio De Aplicaciones Farmacodinamicas, S.A. | Ibuprofen lysinate oral suspension |
| DK2253329T3 (en) * | 2009-04-27 | 2017-01-16 | Laboratorio De Aplicaciones Farm S A | Oral ibuprofen lysinate suspension. |
| JP5853430B2 (ja) * | 2010-06-21 | 2016-02-09 | 大正製薬株式会社 | 内服液剤 |
| CN101987089B (zh) * | 2010-11-10 | 2012-07-04 | 天大药业（珠海）有限公司 | 泡腾药物制剂 |
| GB201021267D0 (en) | 2010-12-15 | 2011-01-26 | Reckitt Benckiser Healthcare Int Ltd | Novel pharmaceutical formulation |
| PT2866802T (pt) * | 2012-06-28 | 2016-09-05 | Johnson & Johnson Consumer Inc | Composições líquidas racecadotril |
| US9114171B2 (en) * | 2012-06-28 | 2015-08-25 | Mcneil-Ppc, Inc. | Racecadotril liquid compositions |
| EP2897646A1 (en) * | 2012-09-18 | 2015-07-29 | McNeil-PPC, Inc. | Sustained release oral dosage forms comprising low melting propionic acid derivative particles |
| CN111116794A (zh) * | 2019-12-20 | 2020-05-08 | 蚌埠市鑫晟新材料科技有限公司 | 一种中性造纸用聚合材料的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4762702A (en) * | 1984-11-05 | 1988-08-09 | Gerhard Gergely | Pharmaceutical preparation containing ibuprofen and a process for its preparation |
| US5019663A (en) * | 1989-04-03 | 1991-05-28 | Mobil Oil Corp. | Heat balanced paraffin upgrading with co-fed oxygenate |
| US5055306A (en) * | 1987-10-22 | 1991-10-08 | Aps Research Limited | Sustained-release formulations |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| CA1298290C (en) * | 1987-01-09 | 1992-03-31 | Herand M. Markarian | Solution ibuprofen complexes, compositions and processes for preparing the same |
| GB8813682D0 (en) * | 1988-06-09 | 1988-07-13 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
| CH677606A5 (zh) * | 1988-07-12 | 1991-06-14 | Aesculapius Pharma Sa | |
| DE3838431A1 (de) * | 1988-11-12 | 1990-05-17 | Bayer Ag | Ibuprofen-brausezubereitungen |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
| JPH02279631A (ja) * | 1989-04-18 | 1990-11-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法 |
| CA2009326C (en) * | 1989-05-09 | 1998-01-27 | Lawrence J. Daher | Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation |
| CA2021548A1 (en) * | 1989-09-01 | 1991-03-02 | Ronald Nash Duvall | Effervescent cold or sinus allergy medicine composition having reduced sodium content |
| US5024997A (en) * | 1990-06-22 | 1991-06-18 | American Home Products Corporation | Palatable ibuprofen solutions |
| DE4027927A1 (de) * | 1990-09-04 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Brausekomponente und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4038314A1 (de) * | 1990-11-30 | 1992-06-04 | Puetter Medice Chem Pharm | Komplexe des aktiven enantiomers des ibuprofens mit cyclodextrin |
| JP2579251B2 (ja) * | 1991-03-12 | 1997-02-05 | ロシェ・コンシューマー・ヘルス・（ワールドワイド）・リミテッド | 非発泡性イブプロフェン組成物 |
-
1993
- 1993-08-10 GB GB939316580A patent/GB9316580D0/en active Pending
-
1994
- 1994-07-29 AU AU76099/94A patent/AU688789B2/en not_active Ceased
- 1994-07-29 EP EP94926129A patent/EP0720476A1/en not_active Withdrawn
- 1994-07-29 WO PCT/EP1994/002515 patent/WO1995004528A2/en not_active Application Discontinuation
- 1994-07-29 CN CN94193729A patent/CN1112180C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-29 JP JP7506202A patent/JPH09501421A/ja active Pending
- 1994-07-29 CA CA002169159A patent/CA2169159C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-08 ZA ZA945930A patent/ZA945930B/xx unknown
- 1994-08-11 TW TW083107332A patent/TW354256B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4762702A (en) * | 1984-11-05 | 1988-08-09 | Gerhard Gergely | Pharmaceutical preparation containing ibuprofen and a process for its preparation |
| US5055306A (en) * | 1987-10-22 | 1991-10-08 | Aps Research Limited | Sustained-release formulations |
| US5019663A (en) * | 1989-04-03 | 1991-05-28 | Mobil Oil Corp. | Heat balanced paraffin upgrading with co-fed oxygenate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09501421A (ja) | 1997-02-10 |
| GB9316580D0 (en) | 1993-09-29 |
| WO1995004528A3 (en) | 1995-03-16 |
| AU688789B2 (en) | 1998-03-19 |
| TW354256B (en) | 1999-03-11 |
| CN1133006A (zh) | 1996-10-09 |
| CA2169159A1 (en) | 1995-02-16 |
| EP0720476A1 (en) | 1996-07-10 |
| CA2169159C (en) | 2005-01-25 |
| ZA945930B (en) | 1995-04-05 |
| AU7609994A (en) | 1995-02-28 |
| WO1995004528A2 (en) | 1995-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1112180C (zh) | 含有一种药物／β－环糊精配合物并且结合一种酸碱对的药物组合物 | |
| CN1163231C (zh) | 用于口服的美洛西肯的盖伦制剂 | |
| RU2222323C2 (ru) | Композиция для орального введения, способ снижения обжигающего послевкусия композиций пропионовой кислоты | |
| CN1121219C (zh) | 生产氟苯哌苯醚固体分散体的新方法 | |
| CN1027133C (zh) | 药物的树脂吸附物制备方法 | |
| CN1024497C (zh) | 一种制备西美娣定的稳定药物悬浮液的方法 | |
| CN100337687C (zh) | 含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法 | |
| CN1684665A (zh) | 包含替米沙坦的固体药用制剂 | |
| JP6239579B2 (ja) | カルニチン顆粒およびその製造方法 | |
| CN1300213A (zh) | 含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法 | |
| CN1329487A (zh) | 包含l－多巴乙酯的可分散组合物 | |
| CN1093901A (zh) | 烟霉醇衍生物的稳定药物组合物 | |
| CN1109328A (zh) | 24小时释放甲氧乙心安的持续释放制剂 | |
| CN1494419A (zh) | 口腔内快速崩解制剂 | |
| CN88101104A (zh) | 药物片剂、药物粒剂及其制备方法 | |
| CN1486177A (zh) | 用于结合唾液、胃和大肠中乙醛的方法与制剂 | |
| EP0614362B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a base d'ebastine ou de ses analogues | |
| CN1213739C (zh) | 含有一种泡滕系统和一种活性药用物质的粒状产品或片剂以及一种用于其制备的方法 | |
| CN106659693A (zh) | 包含酸部分的共晶的泡腾组合物 | |
| CN1887882A (zh) | 右旋硫辛酸氨基酸盐及其制备方法 | |
| CN1527700A (zh) | 制备苯妥英钠剂型的压缩方法 | |
| CN1903182A (zh) | 小型化盐酸沙格雷酯经口给药制剂 | |
| CN1115150C (zh) | 用于治疗偏头痛的含有布洛芬和多潘立酮的药用组合物 | |
| CN1145485C (zh) | 8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚三烯并[1,2-b]吡啶口服组合物 | |
| CN1298314C (zh) | 含有碱性氨基酸ⅱ的o－乙酰水杨酸的稳定盐 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20030625 Termination date: 20130729 |