CN111195346A - 一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中医药领域，具体涉及一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物。本发明所提供的药物组合物，按重量份计，其原料组成包括，炮姜6～12份、炒白术12～18份、炒白芍9～15份、防风3～9份、乌梅6～12份、蜘蛛香3～9份、黄连3～9份。其中，组方中君药白术、炮姜，臣药乌梅、白芍治疗本病痛、泻之本；佐药蜘蛛香、防风、黄连治其标，诸药相伍，标本兼治，是仿痛泻要方之义，使脾健肝舒，气机调畅，痛泻自止。

Description

一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物
技术领域
本发明属于中医药领域，具体涉及一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物。
背景技术
瞬时受体电位香草酸亚型-1(transient receptor potential vanilloid-l,TRPV1)是一种配体门控非选择性的阳离子通道蛋白，对Ca2+具有高度通透性，能对细胞内或细胞外的机械性、温度性和化学性刺激激活，产生痛觉过敏和病理性疼痛。作为痛觉感知传导所必需的一个伤害性感受分子，在肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)内脏高敏感性发生中具有关键作用。研究证实内脏敏感性增加是本病发病的关键因素。临床研究显示，TRPV1在IBS患者乙状结肠的表达较正常人更高，并与患者的腹痛严重程度呈正相关。实验研究也发现感觉神经元TRPV1表达上调与内脏高敏感性疼痛的发生密切相关，是启动并保持胃肠道高敏感性的重要分子。TRPV1基因敲除可以降低胃肠道传入神经在扩张刺激下的机械敏感性。正降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)作为感觉神经传递介质，广泛分布于外周以及中枢神经系统。SP能通过强烈刺激消化道平滑肌，增强胃肠蠕动，产生腹痛或腹部不适症状。有研究发现IBS大鼠血浆中SP含量明显升高，肠道痛阈降低从而出现肠道过敏。CGRP能够调节胃肠分泌和运动功能，加快结肠的蠕动，导致腹痛、肠鸣及腹泻等临床症状。有研究显示血浆CGRP水平在IBS发病中发挥着重要作用，提示CGRP的升高与内脏高敏感性密切相关。
反复的腹痛、腹泻是IBS-D患者的主要临床表现，而情绪的异常改变往往是其症状出现或加重的重要因素。由于IBS发病机制复杂，单一药物无法进行有效治疗，中医学从整体出发、辨证论治则对IBS有着良好的治疗前景。根据患者“痛”、“泻”等的临床表现，以及与情绪之间的密切联系，中医学将其归属于“泄泻”、“腹痛”、“郁证”等范畴，其病机关键在于脾虚肝旺，脾虚湿盛。现有技术中已有一些利用中药组合物进行腹泻治疗的报道。例如，中国专利文献CN102228550B公开了一种治疗肠易激综合征的药物组合物，其组成为柴胡2～30份、炒白芍2～30份、防风2～20份、炒枳实2～20份、炒陈皮2～20份、炒白术1～30份、乌梅2～20份、黄连1～10份、炙甘草1～10份。
然而，现有技术中并未开发出能够直接影响病患血浆中SP和CGRP水平，并且降低TRPV1表达的中医药组合物。所以，如何从根本上缓解和治疗IBS仍是中医药领域技术人员的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中没有能够直接影响病患血浆中SP和CGRP水平，并且降低TRPV1表达的中医药组合物的缺陷，进而提供一种新的药物组合物，从根本上缓解和治疗IBS病症。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物，按重量份计，其原料组成包括，炮姜6～12份、炒白术12～18份、炒白芍9～15份、防风3～9份、乌梅6～12份、蜘蛛香3～9份、黄连3～9份。
优选地，其原料组成包括，炮姜9～12份、炒白术12～15份、炒白芍10～13份、防风6～9份、乌梅6～9份、蜘蛛香5～7份、黄连6～9份。
更优选地，其原料组成包括，炮姜9份、炒白术15份、炒白芍12份、防风6份、乌梅9份、蜘蛛香6份、黄连6份。
加入药学上可接受的辅料或辅助成分制备成医学上可接受的剂型。
其是由炮姜、炒白术、炒白芍、防风、乌梅、蜘蛛香和黄连的粉末或水溶液提取物或有机溶剂提取物制备而成的制剂。
所述制剂为颗粒剂、汤剂、膏剂、口服液、胶囊剂、丸剂、片剂、散剂。
一种所述的药物组合物的制备方法，包括，将原料混合和粉碎的步骤。
还包括对所述原料药进行水提或有机溶剂提取得到提取物的步骤。
一种治疗腹泻型肠易激综合征的制剂，包括，所述的药物组合物或所述制备方法制备得到的药物组合物。
所述的药物组合物或所述的制备方法制备得到的药物组合物在制备具有治疗腹泻型肠易激综合征的药物中的用途。
本发明的技术方案具有以下有益效果：
1.本发明所提供的药物组合物，按重量份计，其原料组成包括，炮姜6～12份、炒白术12～18份、炒白芍9～15份、防风3～9份、乌梅6～12份、蜘蛛香3～9份、黄连3～9份。其方中白术苦甘而温，能补脾气、燥脾湿以治土虚，为君药；炮姜性温，善暖脾胃，能温脾阳以止泻，与白术共为君药。白芍酸寒，柔肝缓急止痛，与白术相配，于土中泻木；乌梅酸涩性平，既可酸收敛肝，亦可涩肠止泻；与白术相配以收健脾止泻之功；其味酸入肝，与白芍配伍则加强敛肝柔肝之力，与白芍共为臣药。蜘蛛香辛苦而温，祛湿止泻，理气止痛；黄连清热燥湿，厚肠止泻；防风性温，味辛、甘，能祛风胜湿，与白术配伍，可祛肠内“风”邪兼“湿滞”，与黄连相配，可防止湿邪入里化热，三者共为佐药，共同达到祛湿止泻，理气止痛的功效。其中，组方中君药白术、炮姜，臣药乌梅、白芍治疗本病痛、泻之本；佐药蜘蛛香、防风、黄连治其标，诸药相伍，标本兼治，是仿痛泻要方之义，使脾健肝舒，气机调畅，痛泻自止。
2.本发明提供的药物组合物，施用于IBS-D大鼠进行治疗，实验结果表明大鼠粪便含水量和粪便Bristol分级评分降低，内脏敏感性阈值升高且接近空白组，血清SP、CGRP水平下降，结肠组织TRPV1蛋白表达下降，TRPV1 mRNA表达降低；这说明本发明提供的药物组合物能够上调内脏敏感性阈值，下调结肠组织TRPV1蛋白表达，降低结肠TRPV1 mRNA的表达，降低血清SP、CGRP水平，缓解IBS-D大鼠内脏高敏感性，改善大鼠腹泻症状，达到治疗IBS-D的目的。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
附图说明
图1为各大鼠结肠蛋白表达
其中，附图标记说明如下：
1-空白组；2-模型组；3-得舒特组；4-中剂量组；5-低剂量组；6-高剂量组。
实施例1
本实施例提供了一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物，其原料包括炮姜6g、炒白术18g、炒白芍9g、防风9g、乌梅6g、蜘蛛香3g、黄连9g。
本实施例提供的药物组合物的制备方法如下：
直接将炮姜6g、炒白术18g、炒白芍9g、防风9g、乌梅6g、蜘蛛香3g、黄连9g粉碎，得到粉末状的药物组合物。
实施例2
本实施例提供了一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物，其原料包括炮姜12g、炒白术12g、炒白芍15g、防风3g、乌梅12g、蜘蛛香9g、黄连3g。
实施例3
本实施例提供了一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物，其原料包括，炮姜9g、炒白术15g、炒白芍12g、防风6g、乌梅9g、蜘蛛香6g、黄连6g。
本实施例还提供了上述药物组合物的制备方法，将炮姜9g、炒白术15g、炒白芍12g、防风6g、乌梅9g、蜘蛛香6g、黄连6g打碎并以0.5g生药/mL水的浓度制成水煎剂。
实验例
建立大鼠腹泻型易激综合征模型，造模成功后，将60只SD大鼠随机分为模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组、得舒特组和空白组，每组10只。观察各组大鼠治疗前后粪便含水量、粪便Bristol分级评分、腹壁撤退反射(AWR)评分；用酶联免疫吸附剂测定(Elisa)测定血清P物质(SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)的表达；采用蛋白质印迹法(Western Blot)检测结肠TRPV1蛋白表达，采用实时定量荧光(Real-Time PCR)检测结肠TRPV1mRNA的表达。
大鼠腹泻型易激综合征模型的建立：
实验用大鼠：取健康雄性SD大鼠60只，SPF级，体质量(120±20)g，由斯贝福(北京)实验动物科技有限公司提供[合格证号：SCXK(京)2016-0002]，饲养在北京中医药大学东方医院动物中心[许可证编号：SYXK(京)2014-0008]。普通饲料适应性喂养1周。实验全程严格遵守动物福利的指导准则，即以减少(Reduction)、替代(Replacement)和优化(Refinement)为核心的“3R”原则。
模型制备：除空白组外，对其它组大鼠均进行以下操作，(1)冰醋酸灌肠：将大鼠倒置，用石蜡将中心静脉导管润滑，将0.5％的冰醋酸经肛门插入距肛缘3-5cm处，为防止冰醋酸漏出，用手按住肛门约1min，灌注量从0.2ml开始，逐渐增加至0.7ml，持续2周；(2)球囊直肠刺激：用石蜡将双腔导尿管球囊端润滑，经肛门插入距肛缘2-3cm处，向球囊中充气1.5-2.0ml/次，以大鼠出现腹部收缩为度，共扩张3次，同时给予夹尾刺激，持续时间3-5min，持续2周。(3)在冰醋酸灌肠、球囊直肠刺激联合夹尾刺激的同时予番泻叶浓缩剂(0.5g/ml)灌胃，给药体积为20ml/(kg·d)，持续4周。
给药方法：
采用灌胃治疗的方式进行给药。
其中，高剂量组、中剂量组和低剂量组分别按正常人用标准计量的2倍、标准计量和标准计量的1/2，即13.20g/(kg·d)、6.60g/(kg·d)、3.30g/(kg·d)给本发明实施例3所提供的药物组合物水煎剂灌胃治疗；得舒特组给予20mg/(kg·d)的匹维溴铵水溶液等体积灌胃治疗；空白组和模型组给予等体积生理盐水灌胃。
标本采集：
末次给药后，将大鼠禁食禁水24h，用10％水合氯醛(3ml/kg)腹腔注射麻醉，抽取大鼠腹主动脉血，取血后立即分离血清，-80℃保存。取距离大鼠肛门约8cm处的结肠组织，放入冻存管内，经生理盐水冲洗干净后置于液氮内冻存，之后-80℃保存待测。
指标检测及方法：
分别于第28、42天对实验大鼠进行粪便Bristol分级评分，同期采集大鼠4h(8:00-12:00am)粪便并称重(湿重)，干燥后再称重(干重)，计算出各组大鼠在治疗前后其粪便含水量的变化，正常组同期观察。粪便含水量(％)＝(湿重－干重)/湿重×100％。粪便Bristol分级评分标准：
1型：分散的硬块，如坚果；
2型：腊肠状，成块的；
3型：腊肠状，表面有裂缝；
4型：腊肠状或蛇状，光滑而柔软；
5型：柔软团块，边缘清楚；
6型：绒状便，边缘不清，或糊状粪；
7型：水样粪，无固状物。
采用腹壁撤退反射(abdominal withdrawal reflex，AWR)评分检测大鼠内脏敏感性。分别于第28、42天对各组大鼠进行AWR评分，评分前将大鼠24h禁食不禁水。具体操作：在10％水合氯醛(3ml/kg)腹腔注射麻醉状态下，将石蜡油浸润后的双腔导尿管球囊端插入距肛缘约1.0cm的位置，用胶带将导管固定在大鼠尾巴根部，将其放入特制的透明观察箱内，大鼠在该箱内不能转身只能前后活动，待其适应30min后开始向球囊内充气扩张肠道，容量分别为1.0ml、1.5ml、2.0ml，每次间隔10min。每只大鼠重复上述步骤3次，取3次的平均值。AWR评分标准：
0分，结直肠扩张刺激时大鼠情绪基本稳定；
1分，给予刺激时变得开始不稳定，偶尔扭动头部；
2分，给予刺激时腹背部肌肉轻微收缩但腹部未抬离地面；
3分，刺激时腹背部肌肉较强烈收缩并出现腹部抬离地面的情况；
4分，腹部肌肉强烈收缩，腹部呈弓形，并把腹部、会阴部抬离地面。
Elisa测定血清SP和CGRP的表达。将试剂盒平衡至室温，按试剂盒说明书稀释标准品，加样后用洗涤液洗涤4次并拍干，加入辣根过氧化物酶(HRP)标记的二抗，依次加入显色剂A和B，37℃避光反应15～30min，加入50ul终止液，450nm波长下读取吸光值。
采用Western blot检测TRPV1的表达。先进行蛋白提取，加入0.1M苯甲基磺酰氟(PMSF)母液，预冷RIPA蛋白抽提试剂，即裂解液，肠组织以100mg加入200ul裂解液为基准，充分匀浆，在冰上孵育30min，4℃离心，离心完成后取上清液；加入BSA标准液，检测样品蛋白含量；以RIPA调整蛋白浓度，根据目的蛋白的分子量，配制浓度为5％的浓缩胶，分离电泳，湿转法进行转膜，封闭，用3％BSA-TBST稀释一抗，TRPV1(1:1000)，用5％脱脂奶粉-TBST稀释一抗种属对应二抗，山羊抗兔IgG(H+L)HRP和山羊抗小鼠IgG(H+L)-HRP，(1:20000)，TBST洗膜，定影；加GAPDH鼠单抗，加入二抗，洗膜后进行凝胶图像分析，最终得出数值。
采用Real-Time PCR检测TRPV1mRNA的表达。进行引物设计，用超纯RNA提取试剂盒进行组织样本RNA提取，使用
Figure BDA0001868720480000091
ND-2000测定RNA浓度和纯度，逆转录合成cDNA后再进行PCR扩增，以2-△△ct作为目地基因对数据进行相对定量分析。TRPV1、GAPDH引物序列见表1
表1 TRPV1、GAPDH引物序列
Figure BDA0001868720480000092
采用SPSS Statistics 22.0进行统计，计量资料采用均数±标准差
Figure BDA0001868720480000093
的形式表示，对符合正态分布且方差齐的数据，其组间差异采用单因素方差分析，继以LSD-t检验方法进行两两比较，不服从正态分布或方差不齐的数据采用非参数检验，继以Games-Howell检验方法进行两两比较，P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为具有显著性差异。
实验结果：
实验期间，各组无大鼠死亡。空白组大鼠精神状态良好，反应灵敏，体质量增加，饮食正常，活泼好动，毛发光泽整齐，大便呈颗粒状。造模开始第3天起，除空白组外，大鼠精神略显萎靡，体质量增长缓慢或略下降，食量减少，活动减弱，毛发凌乱少光泽(个别大鼠伴见不同程度的脱毛情况)，大便稀烂，肛门周围被稀便沾染。经灌胃治疗后，与模型组相比，各治疗组大鼠精神状况、毛发光泽、进食、活动情况及体质量等均有不同程度的好转，粪便性状由糊状便最终转为颗粒状。见表2
表2各组大鼠体重比较
Figure BDA0001868720480000101
Figure BDA0001868720480000102
注：与空白组同期比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与模型组同期比较，△P<0.05，△△P<0.01。
内脏敏感性评价结果。
造模结束后，球囊充气量为1.0ml和1.5ml时，与空白组大鼠相比，模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组和得舒特组大鼠AWR评分均升高，有显著性差异(P<0.01)；充气量为2.0ml时，各组大鼠AWR评分较空白组升高，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表3
表3治疗前各组大鼠AWR评分比较
Figure BDA0001868720480000111
Figure BDA0001868720480000112
注：与空白组同容量比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01。
治疗结束后，与空白组大鼠相比，模型组大鼠在球囊充气量为1.0ml、1.5ml和2.0ml时AWR评分均升高，有显著性差异(P<0.01)；与模型组大鼠相比，球囊充气量为1.0ml和1.5ml时，低剂量、中剂量组、高剂量组和得舒特组大鼠大鼠AWR评分均显著降低，具有明显性差异(P<0.01)；充气量为2.0ml时，各治疗组大鼠AWR评分均降低，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表4
表4治疗后各组大鼠AWR评分比较
Figure BDA0001868720480000121
Figure BDA0001868720480000122
注：与空白组同容量比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与模型组同容量比较，△P<0.05，△△P<0.01。
粪便含水量比较：
治疗之前，模型组和各治疗组大鼠粪便含水量的结果接近，与空白组相比，均具有显著性差异(P<0.01)。治疗结束后，各治疗组大鼠粪便含水量均低于模型组，具有显著性差异(P<0.01)，同时，其粪便含水量与空白组接近。见表5
表5各组大鼠粪便含水量比较
Figure BDA0001868720480000123
Figure BDA0001868720480000124
Figure BDA0001868720480000131
注：与空白组同期比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与模型组同期比较，△P<0.05，△△P<0.01。
粪便Bristol分级评分比较。
造模结束后，模型组和各治疗组的大鼠粪便Bristol分级评分升高，且结果近似，与空白组比较，均有显著性差异(P<0.01)。治疗结束后，与模型组比较，各治疗组大鼠粪便Bristol分级评分均降低，均有显著性差异(P<0.01)，同时，其粪便Bristol分级评分与空白组接近。见表6
表6各组大鼠粪便Bristol分级评分比较
Figure BDA0001868720480000132
Figure BDA0001868720480000133
注：与空白组同期比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与模型组同期比较，△P<0.05，△△P<0.01。
血清指标的检测结果。
治疗结束后，与空白组相比，模型组大鼠血清SP、CGRP含量均明显升高，具有显著性差异(P<0.01)；与模型组相比，低剂量组、中剂量组、高剂量组和得舒特组大鼠SP、CGRP表达均明显降低，(P<0.01)，差异有统计学意义。
表7各组大鼠血清SP、CGRP含量比较
Figure BDA0001868720480000141
Figure BDA0001868720480000142
注：与空白组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
结肠组织TRPV1蛋白表达水平检测。
治疗结束后，与空白组相比，模型组大鼠结肠TRPV1蛋白表达升高，差异有统计学意义(P<0.01)；与模型组相比，低剂量组、中剂量组、高剂量组和得舒特组大鼠结肠组织中TRPV1蛋白表达均明显降低，具有显著性差异(P<0.01)。见图1，表8
表8各组大鼠结肠组织TRPV1蛋白表达灰度值比较(目的蛋白/内参蛋白，
Figure BDA0001868720480000143
)
Figure BDA0001868720480000144
Figure BDA0001868720480000151
注：与空白组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
结肠TRPV1 mRNA的表达。
治疗结束后，与空白组相比，模型组大鼠结肠组织中TRPV1 mRNA表达明显升高，具有显著性差异(P<0.01)；与模型组相比，各治疗组大鼠结肠组织TRPV1 mRNA表达明显降低，具有显著性差异(P<0.01)。见表9
表9各组大鼠结肠组织TRPV1 mRNA的表达比较(目的基因/内参基因，
Figure BDA0001868720480000152
)
Figure BDA0001868720480000153
注：与空白组比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与模型组比较，△P<0.05，△△P<0.01。
上述实施例和实验例采用了药物组合物的汤剂灌胃治疗的方法，在实际治疗应用中，当然可以采用颗粒剂、膏剂、口服液、胶囊剂、丸剂、片剂、散剂等方式的药物组合物进行治疗。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物，其特征在于，按重量份计，其原料组成包括，炮姜6～12份、炒白术12～18份、炒白芍9～15份、防风3～9份、乌梅6～12份、蜘蛛香3～9份、黄连3～9份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，其原料组成包括，炮姜9～12份、炒白术12～15份、炒白芍10～13份、防风6～9份、乌梅6～9份、蜘蛛香5～7份、黄连6～9份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，其原料组成包括，炮姜9份、炒白术15份、炒白芍12份、防风6份、乌梅9份、蜘蛛香6份、黄连6份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，加入药学上可接受的辅料或辅助成分制备成医学上可接受的剂型。
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，其是由炮姜、炒白术、炒白芍、防风、乌梅、蜘蛛香和黄连的粉末或水溶液提取物或有机溶剂提取物制备而成的制剂。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂为颗粒剂、汤剂、膏剂、口服液、胶囊剂、丸剂、片剂、散剂。
7.一种如权利要求1-6任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括将原料混合和粉碎的步骤。
8.一种如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括对所述原料药进行水提或有机溶剂提取得到提取物的步骤。
9.一种治疗腹泻型肠易激综合征的制剂，其特征在于，包括权利要求1-6任一所述的药物组合物或权利要求7或8所述制备方法制备得到的药物组合物。
10.如权利要求1-6任一项所述的药物组合物或权利要求7或8所述的制备方法制备得到的药物组合物在制备具有治疗腹泻型肠易激综合征的药物中的用途。
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