CN111195340A - 一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法和应用，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：生黄芪1‑10份、黄精1‑8份、酸枣仁1‑6份、炙甘草0.5‑4份、三七粉0.1‑2份、丹参1‑8份、降香0.1‑3份、豆蔻0.1‑2份、枳壳1‑6份、生蒲黄1‑6份。本发明还包括所述中药组合物的制备方法及其在制备治疗冠心病的药物中的应用。其优点表现在：1、以补虚为主治疗冠心病，同时补中寓通，能更有效解决稳定性冠心病患者久病精气两亏，瘀阻心脉的中医病理机制。2、优选各原料药及其重量配比，疗效佳。3、各原料药之间符合“君臣佐使”配伍原则，组方严谨，药性平和，可提高适应人群依从性。

Description

一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法和应用。

背景技术

慢性稳定性冠心病是一种比较单一的冠心病。临床主要指稳定性心绞痛，此外，尚有陈旧性心肌梗死、缺血性心肌病等。西医学治疗原则主要是针对慢性稳定性心绞痛的血管重建，主要的治疗方式包括经皮冠状动脉介入治疗PCI和冠状动脉旁路移植术CABG等。PCI和CABG是慢性稳定性心绞痛的患者常用的治疗方法；也包括使用药物治疗，尤其是后两种类型。常用的药物种类包括：

1.硝酸酯制剂。

2.β受体阻滞剂。

3.钙通道阻滞剂。

4.抗血小板聚集的药物。

5.曲美他嗪。

心绞痛发作时应该立即休息，口服扩张血管药物。必要时可给予镇静药物，症状加重需要立即医院就诊给予规范治疗。

但上述介入治疗方法成本较高，且会有各种不良反应产生，更有部分患者因种种原因无法接受介入治疗等。

中国专利申请：CN201110379403.8，公开了一种治疗冠心病心绞痛的中药汤剂。中医认为本病病因多为气虚与阳虚，其病机是以心脾肾阳虚为本，久病阴阳俱虚，血瘀、痰浊、气滞、阴寒为标。故中医治疗以活血化瘀、补气升阳为治则。选择柴胡、麦冬、白术、附子、党参、熟地黄、甘草、红花、益母草、牛膝、郁金，科学调制配比，制成汤剂。

中国专利申请：CN201610662662.4，公开了一种防治心血瘀阻型冠心病的中药组合物，所述的中药组合物由以下原料药制成：桃仁、红花、丹参、桂枝、生甘草、檀香、生地黄。本发明还提供该中药组合物的应用。其优点表现在：本发明的中药组合物中各味中药“君臣佐使”，综合作用，相辅相成，可有效防治心血瘀阻型冠心病。经临床试验证实，本发明的中药组合物可显著降低中医证候积分，可降低总胆固醇、低密度脂蛋白等。

但是，目前尚未见到与本发明类似的以补虚为主治疗冠心病的中药组合物及其制备方法和应用的报道。

发明内容

本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种治疗冠心病的中药组合物。

本发明的第二个目的是针对现有技术的不足，提供如上所述中药组合物的用途。

本发明的第三个目的是针对现有技术的不足，提供一种治疗冠心病的药物。

本发明的第四个目的是针对现有技术的不足，提供如上所述药物的制备方法。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗冠心病的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：生黄芪1-10份、黄精1-8份、酸枣仁1-6份、炙甘草0.5-4份、三七粉0.1-2份、丹参1-8份、降香0.1-3份、豆蔻0.1-2份、枳壳1-6份、生蒲黄1-6份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：生黄芪3-7份、黄精2-4份、酸枣仁2-4份、炙甘草1-2份、三七粉0.5-1.5份、丹参3-6份、降香0.5-1.5份、豆蔻0.5-1.5份、枳壳2-5份、生蒲黄2-5份。

优选地，按照中药常规制备方法制成临床上可接受的药物制剂。

优选地，所述药物制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、汤剂或口服液。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的中药组合物在制备治疗冠心病的药物中的应用。

优选地，所述冠心病是慢性稳定性冠心病。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗冠心病的药物，所述的药物是由上任一所述的中药组合物制成。

优选地，所述的药物还包括药学上可接受的辅剂。

为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：

如上所述的药物的制备方法，包括如下步骤：

(1)取原料药：生黄芪、黄精、酸枣仁、炙甘草、三七粉、丹参、降香、豆蔻、枳壳、生蒲黄，加水浸泡1小时；

(2)加水煎煮2次，每次加入200-800体积份的水，第一次武火煮沸煎煮50min，第二次文火加水煮沸40min，合并煎煮液；

(3)按照常规工艺加入药学上可接受的药物辅剂制成临床上可接受的颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、汤剂或口服液，即可。

所述重量份与体积份关系为g/ml，本发明中药组合物用于治疗稳定性冠心病患者。稳定性冠心病患者胸痛常因劳而发，得歇而止，当属“虚痛”之列。其发病与心脉失营，不荣而痛密切相关；且又常常因虚致实，导致虚实夹杂，演绎出本虚标实的病机。稳定性冠心病又常久病缠绵，易致精气受损。故遵循先师(张伯臾)“久痛多虚”之训，治以扶正固本为大法，同时不避攻邪。

本发明的中药组合物治则为：益气填精，荣脉宽胸。

配伍为：由10味中药组成，方中以黄芪、黄精等益气填精，荣养心脉；炙甘草、枣仁和小剂量三七益气养血安神；丹参饮、蒲黄、枳壳行气活血宽胸，共奏扶正固本，荣脉宽胸之功。

君：黄芪、黄精——益气填精，养心荣脉。芪精共用，使精能生气，精气互生，心气补给源源不断。

臣：炙甘草、酸枣仁、三七——益心气，养心血，安心神，助芪、精养心荣脉。

佐：丹参、降香、蔻仁、枳壳、生蒲黄——行气活血宽胸，以助恢复心主血脉功能。

使：炙甘草——调和诸药。

全方针对冠心病本虚标实的基本病机，补虚为主，补中寓通。在应用黄芪、黄精、炙甘草、酸枣仁等补益药物的同时，加用了三七养血活血，丹参饮、蒲黄、枳壳等行气活血，助心行使“主血脉”之功。胸痹久痛，反复不已，予此方随证加减，临床疗效显著。

本发明优点在于：

1、本发明为以补虚为主治疗冠心病的中药组合物，同时补中寓通，在应用益气填精，养血安神类补益药物的同时，加用行气活血之品，助心行使“主血脉”之功，能更有效解决稳定性冠心病患者久病精气两亏，瘀阻心脉的中医病理机制。

2、本发明优选各原料药及其重量配比，以达最佳临床疗效。研究结果表明，该配比不仅改善冠心病患者临床症状、心功能和生活质量，以及患者焦虑抑郁状态，并能改善缺血心脏血流动力学及心肌能量代谢。

3、本发明各原料药之间符合“君臣佐使”配伍原则：以黄芪、黄精为君，以益气填精，荣脉宽胸；炙甘草、枣仁、三七为臣，以益心气，养心血、安心神而助芪精荣养心脉；小剂量丹参饮、蒲黄、枳壳为臣，以行气活血而助心主血脉；又炙甘草为使调和诸药。本发明组方严谨，药性平和，可提高适应人群依从性。

附图说明

附图1是两组冠心病患者各观察时点心绞痛评分变化趋势。

附图2是两组冠心病患者各观察时点心绞痛评分疗效构成比。

附图3是冠心病患者各观察时点中医证候评分变化趋势。

附图4是两组冠心病患者各观察时点中药证候疗效构成比。

附图5是两组患者各观察时点SAQ各维度评分变化趋势。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1中药组合物(一)

由以下重量份原料药制成：生黄芪9份、黄精5份、酸枣仁5份、炙甘草2.5份、三七粉2份、丹参8份、降香2份、豆蔻2份、枳壳6份、生蒲黄6份。

实施例2中药组合物(二)

由以下重量份原料药制成：生黄芪9份、黄精1份、酸枣仁5份、炙甘草0.5份、三七粉0.3份、丹参7份、降香3份、豆蔻2份、枳壳4份、生蒲黄3份。

实施例3中药组合物(三)

由以下重量份原料药制成：生黄芪7份、黄精4份、酸枣仁4份、炙甘草2份、三七粉1.5份、丹参6份、降香1.5份、豆蔻1.5份、枳壳5份、生蒲黄5份。

实施例4中药组合物(四)

由以下重量份原料药制成：生黄芪7份、黄精2份、酸枣仁4份、炙甘草1份、三七粉0.5份、丹参2份、降香0.5份、豆蔻1.5份、枳壳3份、生蒲黄4份。

实施例5中药组合物(五)

由以下重量份原料药制成：生黄芪5份、黄精4份、酸枣仁3份、炙甘草0.6份、三七粉1.5份、丹参5份、降香3份、豆蔻3份、枳壳3份、生蒲黄3份。

实施例6中药组合物(六)

由以下重量份原料药制成：生黄芪5份、黄精3份、酸枣仁2份、炙甘草1份、三七粉0.5份、丹参4份、降香1份、豆蔻1份、枳壳2份、生蒲黄2份。

实施例7中药组合物(七)

由以下重量份原料药制成：生黄芪4份、黄精5份、酸枣仁2份、炙甘草3份、三七粉0.5份、丹参3份、降香0.5份、豆蔻0.5份、枳壳3份、生蒲黄3份。

实施例8中药组合物(八)

由以下重量份原料药制成：生黄芪3份、黄精2份、酸枣仁3份、炙甘草2份、三七粉2份、丹参1份、降香2份、豆蔻1份、枳壳5份、生蒲黄1份。

实施例9中药组合物(九)

由以下重量份原料药制成：生黄芪1份、黄精1份、酸枣仁1份、炙甘草0.5份、三七粉0.5份、丹参1份、降香1.5份、豆蔻0.5份、枳壳1份、生蒲黄1份。

实施例10汤剂

制备方法如下：按照实施例1-9任一所述重量份配比取原料药，加水浸泡1小时，然后加水煎煮2次，第一次加入600体积份的水，武火煎煮50min，煎煮至200体积份，得第一煎煮液；第二次加入400体积份的水，文火煎煮40min，煎煮至200体积份，得第二煎煮液；合并第一和第二煎煮液；即可。

所述重量份与体积份的关系为g/ml。

实施例11颗粒剂

制备方法如下：按照实施例1-9任一所述重量份配比取原料药，加水浸泡1小时，然后加水煎煮2次，第一次加入600体积份的水，武火煎煮50min，煎煮至200体积份，得第一煎煮液；第二次加入400体积份的水，文火煎煮40min，煎煮至200体积份，得第二煎煮液；合并第一和第二煎煮液；滤过，滤液浓缩，待冷却至室温，取上清液浓缩成清膏。取清膏、糊精及其他药物辅剂制成颗粒。

实施例12片剂/胶囊剂

制备方法如下：按照实施例1-9任一所述重量份配比取原料药，加水浸泡1小时，然后加水煎煮2次，第一次加入600体积份的水，武火煎煮50min，煎煮至200体积份，得第一煎煮液；第二次加入400体积份的水，文火煎煮40min，煎煮至200体积份，得第二煎煮液；合并第一和第二煎煮液；滤过，滤液浓缩，待冷却至室温，取上清液浓缩至稠浸膏，加入药物辅剂，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例13临床试验

本实施例以稳定性冠心病患者为研究对象，通过比较本发明药物加载治疗与对照组标准西医治疗，观察冠心病疗效指标和焦虑抑郁状态的变化，探讨该方在这两方面的作用以及相关性。

1研究对象

2015年7月-2016年1月在上海中医药大学附属曙光医院心血管内科门诊或病房的冠心病患者。

1.1诊断标准

【冠心病诊断标准】

参照“国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题关于缺血性心脏病的命名和诊断标准”制定标准，且符合以下任何一项或多项：

·冠状动脉造影或冠脉CTA证实至少一支主要分支管腔直径狭窄在50％以上，临床有或无心绞痛、心律失常、猝死复苏；

·既往有明确的ST段抬高或非ST段抬高型心肌梗死证据；

·明确经皮冠状动脉介入术(PCI)或/和冠状动脉旁路移植术(CABG)史。

【稳定性冠心病(稳定性冠状动脉病)】

参照ESC于2013年发布的《稳定性冠状动脉疾病管理指南》，包括：

·传统意义上的稳定型劳力性心绞痛；

·既往已明确的冠状动脉病变经治疗后症状消失；

·需定期随访的稳定患者(低危的不稳定型心绞痛、变异型心绞痛、微血管病性心绞痛)；

·有创或无创检查提示有无症状缺血性心脏病患者(如以呼吸困难等心力衰竭症状起病的缺血性心肌病患者)

【冠心病心绞痛分级标准】

采用加拿大心脏病学会(CCS)制定的心绞痛分级标准

I级：一般体力活动不引起心绞痛，例如行走和上楼，但紧张、快速或持续用力可引起心绞痛发作。

Ⅱ级：日常体力活动稍受限，快步行走或上楼、登高、饭后行走或上楼、寒风或风中行走、情绪激动可发作心绞痛，或仅在睡醒后数小时内发作。在正常情况下以一般速度平地步行200m以上或登一层以上楼梯受限。

Ⅲ级：日常体力活动明显受限，在正常情况下以一般速度平地步行100-200m或登一层楼梯时可发作心绞痛。

Ⅳ级：轻微活动或休息时即可出现心绞痛症状。

【中医辨证分型标准】

参照中国中西医结合学会心血管学会1990年10月修订的《冠心病中医辨证标准》、2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》。

·气虚血瘀证：胸闷胸痛，痛有定处，心悸，疲乏，气短，神倦，面色紫暗，舌质淡胖或有齿痕，舌色淡紫或有瘀点瘀斑，脉弱而涩。

·痰瘀交阻证：胸闷如窒而痛，或痛引肩背，身体沉重，形体肥胖，痰多，胸脘痞满。舌苔浊腻或滑，有瘀点或瘀斑，脉滑或涩。

·气阴两虚证：胸闷隐痛，时作时止，心悸，气短懒言，神疲乏力，面色少华，头晕目眩，或见五心烦热，失眠多梦。舌红少苔，脉弱而细数。

·心气阳虚证：胸闷气短，甚至胸痛彻背，心悸汗出，疲乏，气短，身寒，肢凉，下肢浮肿，腰酸无力，面色苍白，唇甲淡白或青紫。舌淡白或紫暗，脉沉细或迟，或沉微欲绝。

·肾精亏虚证：胸痛胸闷气短，心悸盗汗，或心烦不寐，头晕目眩，腰膝痠软，耳鸣健忘。舌淡白或舌红少津，或有紫斑，脉沉细。

1.2纳入标准

①年龄满18周岁；

②符合冠心病诊断标准，属稳定性冠心病，心绞痛CCS分级Ⅰ～Ⅲ级者；

③符合以上中医辨证分型者；

④自愿接受中药治疗。

1.3排除标准

①经检查证实为冠心病急性心肌梗死,不稳定性心绞痛，稳定性心绞痛CCS分级Ⅳ级(劳力型重度心绞痛)以及其它心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病、胆及食道源性胸痛；既往已明确的冠状动脉病变经治疗后症状消失者。

②合并重度高血压、重度心肺功能不全、重度心律失常者；

③合并肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；

④近一个月内参加其他临床试验的患者；

⑤近期(4周内)作过较大手术者；

⑥妊娠及准备妊娠或哺乳期妇女；

⑦过敏体质及已知对该药物成分过敏者。

2研究方法

2.1分组

稳定性冠心病患者(门诊和病房)120名，依据随机数表将他们分为单纯西药组(单纯西药治疗)和中药加载组(慧心方加载治疗)

2.2给药

①两组患者均按“2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南”给予规范西药治疗，药物包括：抗血小板药物(如阿司匹林)、调脂药(如他汀类)、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸脂类药物(硝酸甘油片除外)等。

②中药加载组：在西药规范治疗基础上加用慧心方，并根据辩证及时加减中药。

慧心方：由生黄芪、黄精、枣仁、三七等10味中药组成。

随证加减：痰瘀交阻证加半夏、瓜蒌；

气阴两虚证加麦冬、玉竹；

心气阳虚证加附子、桂枝；

肾精亏虚证加补骨脂、山茱萸。

以上药味采用免煎颗粒，提供方为江阴天江药业有限公司，药物批号为201406395，有效期至2017年4月。

服药方法：将慧心方(及随证加减)药物颗粒置杯中，加入温开水少量以浸透颗粒后，再以开水冲泡，约200-240ml。每日分2次服用，每次约100-120ml。疗程为12周。

③合并用药

观察期间冠心病基础治疗基本不变，如有心绞痛发作，可临时服用硝酸甘油片或麝香保心丸等速效中成药。

2.3资料收集

2.3.1一般资料

收集入组患者的姓名、性别、年龄、BMI、心率、血压等一般资料。

2.3.2病史资料

详细询问入组患者病史，评估患者情况是否满足纳入标准。记录患者发病病程，心绞痛分级，目前治疗用药情况，以及是否有血脂异常、高血压病史、吸烟史、及糖尿病史等冠心病危险因素等。

2.4观察指标

2.4.1疗效性指标

①心绞痛评分

心绞痛评分根据2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的心绞痛章节内容设计，评分越高，代表心绞痛程度越严重。(具体分细则见表1、表2)

②中医证候积分

中医证候问卷根据2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的相关内容设计，评分越高，代表患者症状越严重。(评分细则见表3)

在规定时间内完成量表记分，并于患者完成治疗后根据中医证候评分的疗效评价标准评价患者疗效，统计显效、有效、无效、加重的病例数。

③生活质量指标

生活质量的疗效观察指标选用西雅图心绞痛量表(the Seattle AnginaQuestion-naire，SAQ)。SAQ是由美国学者Spertsu等人于1994年研制的一种特异评价冠心病患者的功能量表，针对功能状态和生活质量进行评价，目前在冠心病患者疗效评价中被广泛使用。SAQ含19个条目，分为5方面。分别为躯体受限程度(条目1)、心绞痛稳定状态(条目2)、心绞痛发作情况(条目3-4)、治疗满意度(条目5-8)、疾病认识程度(条目9-11)。总分为100分，评分高，代表患者整体状况好；评分升高代表患者身体状况和生活质量在提升上，反之代表身体状况和生活质量在下降。本研究中，对入组时无心绞痛发作者，条目2、3、4均作0分计。(评分方法细则见附表1)

表1、心绞痛评分标准

注：轻度：心绞痛积分≤10分；中度：心绞痛积分11-20分；重度：心绞痛积分≥21分。

表2、心绞痛评分疗效评价标准

表3、中医证候评分标准

注；显效：症候积分减少≥70％；有效：症候积分减少≥30％；无效：症候积分减少≤30％；加重：症候积分超过治疗前积分。

④心功能指标

·BNP

患者空腹采静脉血4ml，由曙光医院检验科进行测定，采用酶联免疫方法，使用TOSHIBA公司AEROSET全自动生化分析仪及其配套试剂。

·心超

采用VIVIDI型彩色多普勒超声诊断仪(美国GE)，进行一下指标采集：主动脉宽度(AO)、左心室舒张末期内径(LVDs)、左心室收缩末期内径(LVDd)、左房内径(LA)、室间隔(IVST)、左室后壁(LVPW)、左室短轴缩短率(LVFS)、左室射血分数(LVEF)、舒张末容积(EDV)和收缩末容积(ESV)、每搏输出量(SV)。其中，LVEF选取双平面Simpson法，左心室射血分数通过在舒张末期、收缩末期描记左室心尖四腔和两腔切面心内膜边界计算而得。

2.4.2焦虑抑郁评价指标

焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)由华裔学者Zung于1971年编制，用于反映病人有无焦虑症状以及焦虑症状的严重程度，在对焦虑抑郁人群的疗效评价中被广泛应用。它由20个描写焦虑症状的条目组成，每个条目的症状之后，有1-4分评分选项，以条目对应的焦虑症状所出现的频率作为主要评定依据，即：1分代表没有或很少时间，2分代表少部分时间，3分代表相当多时间，4分代表绝大部分或全部时间。其中项目5、9、13、17、19为反向评分题，按4-1分相对应计分。受试者根据自己情况填写量表对自己进行评定，依次回答每个项目。20个项目相加可得到粗粉，粗分乘以1.25可以得到标准分。分数越高，表示这方面的症状越严重。一般来说，焦虑标准分低于50分者为正常；50-59者为轻度。60-69者是中度，69以上者是重度焦虑。

抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)由华裔学者Zung于1965年编制，能够相对直观的反应患者的抑郁程度和主观感受，在对焦虑抑郁人群的疗效评价中被广泛应用。该量表使用方法简单，使用者不需要经过特殊的培训。与焦虑自评量表类似，它由20个描写抑郁症状的条目组成，每个条目的症状之后，有1-4级评分选项，以条目对应的抑郁症状所出现的频率作为主要评定依据，即：1分代表没有或很少时间，2分代表少部分时间，3分代表相当多时间，4分代表绝大部分或全部时间。项目2、5、6、11、12、14、16、17、18、20为反向评分题，按4—1计分。受试者根据自己情况填写量表对自己进行评定，依次回答每个项目，所有项目评分相加，得到粗粉，乘以1.25取整数部分，得出标准分，按中国常模，标准分分界值53分。其中53-62分为轻度抑郁，63-72分为中度抑郁，72分以上为重度抑郁。SAS和SDS评分，评分方法细则见附表。

以上指标中，心功能指标于治疗前后各测1次；SAS和SDS分别于入组的-7～0天、28天±3天、84天±3天时记录；心绞痛评分、中医证候积分及SAQ则分别于入组的-7～0天、28天±3天、56天±3天、84天±3天记录。共进行为期12周的治疗。

2.4.3安全性指标

血常规及肝肾功能检查：患者空腹采静脉血4ml，由曙光医院检验科进行测定，于治疗前后各进行1次检测。

2.5数据处理

数据分析采用SPSS20.0。计量资料的表示方法为均数±标准差

采用独立样本T检验进行组间比较，采用配对t检验进行治疗前后比较；采用重复测量方差分析进行重复测量计量资料的比较。计数资料和等级资料的表示方法为频数(构成比)进行描述，采用卡方检验进行计数资料组间比较。等级资料组间比较的表示方法为秩和检验，采用广义估计方程进行分析对重复测量等级资料进行分析。计量资料采用Pearson相关性检验进行双变量相关分数。等级资料采用Spearman相关性检验进行双变量相关分数。所有数据资料均采用双侧检验。P<α，α＝0.05认为差异具有统计学意义。

3结果

3.1两组患者一般资料的比较

入组并完成试验的120名冠心病患者，年龄38～88岁。其中单纯西药组(n＝62)为45～88岁，平均(70.68±10.45)岁；中药加载组(n＝58)为38～84岁，平均(66.31±10.15)岁。

对中药加载组与单纯西药组一般资料进行卡方检验和独立样本t检验：两组之间无显著差异(P>0.05)，提示性别、年龄、BMI、伴随疾病、冠心病诊断、CCS分级、用药情况等基本资料组间均衡，具有可比性。(见表4)

表4、中药加载组与西药组一般资料对比[

n(％)]

3.2两组患者治疗前后疗效性指标比较

3.2.1心绞痛疗效

①心绞痛评分

对中药加载组与单纯西药组在各个观察时点的心绞痛评分运用广义估计方程进行统计学分析，结果如下：

组内比较，总体分析提示，两组心绞痛评分均随疗程延长而降低(Waldχ²＝137.114，P<0.001)。进一步分析可以发现，后一个观察时点均较前一观察时点显著下降(P<0.01)。

组间比较，总体分析提示，心绞痛评分两组间存在显著差异(Waldχ²＝12.521，P＝0.001)，进一步对中药加载组与单纯西药组在各观察时点的心绞痛评分进行秩和检验，可以发现，治疗前中药加载组与单纯西药组评分无统计学差异(P>0.05)，两组具有可比性；从4周末开始，中药加载组的心绞痛评分开始显著低于单纯西药组(P<0.01)，且两组间差异随疗程进行而逐渐显著。(见表5、图1)

表5、两组冠心病患者各观察时点心绞痛评分比较[M(Q1，Q2)]

注：与前一观察时点比较，▲▲P<0.01，▲▲▲P<0.001

②心绞痛评分疗效

对中药加载组与单纯西药组在各个观察时点的心绞痛疗效运用广义估计方程进行统计学分析，结果如下：

组内比较，结果表明随着疗程进行，两组治疗的总有效率均有显著提升，无效率逐渐下降。(Waldχ²＝56.669，P<0.001)。

组间比较，总体分析提示，两组的疗效之间存在显著差异(Waldχ²＝22.84，P<0.001)；进一步对中药加载组与单纯西药组治疗各个时间点的心绞痛评分疗效进行秩和检验，在各个时间点，中药加载组的显效率及有效率均显著大于单纯西药组，且无效率均显著低于单纯西药组(P<0.01)，且差异性随治疗周期的延长愈发显著。(见表6、图2)

表6、两组冠心病患者各观察时点心绞痛评分疗效比较[n(％)]

3.2.2中医证候疗效

①中医证候积分

对中药加载组与单纯西药组在各个观察时点的中医证候积分运用广义估计方程进行统计学分析，结果如下：

两组内比较，可以发现两组中医证候积分均随疗效延长而显著降低(Waldχ2＝225.071P<0.001)。进一步分析，每个观察时点的中医证候积分较前一观察时点均有显著下降。(P<0.001)。

两组间对比，心绞痛评分组间有显著差异(Waldχ2＝7.796P＝0.005)，进一步分析，对中药加载组与单纯西药组在各观察时点的心绞痛评分进行秩和检验，在0周(即治疗前)中药加载组与单纯西药组的中医证候积分之间无统计学差异(P>0.05)，提示两组具有可比性；从4周末开始，中药加载组的中医证候积分显著低于单纯西药组(P<0.01)，且两组间差异随疗程进行而愈发显著。(见表7、图3)

表7、两组冠心病患者各观察时点中医证候积分比较[M(Q1，Q2)]

注：与前一观察时点比较，^▲▲▲P<0.001

②中医证候疗效

对中药加载组与单纯西药组在各个观察时点的中医证候疗效运用广义估计方程进行统计学分析，结果如下：

两组内比较，对各个观察时点比较发现，随着治疗时间的增加，中医证候疗效治疗的效果均有显著提升(Waldχ²＝56.329，P<0.001)。

两组间对比，发现两种心绞痛治疗的疗效有显著差异(Waldχ²＝32.678，P<0.001)，进一步分析，对中药加载组与单纯西药组治疗各个时间点的根据中医证候积分评价的中医证候疗效进行秩和检验，在各个时间点，中药加载组的疗效较单纯西药组均有显著差异(P<0.001)，且中药加载组的平均秩均高于单纯西药组USB，提示中药加载治疗心绞痛的中医证候疗效显著优于单纯使用西药。(见表8、图4)

表8、两组冠心病患者各观察时点中医证候疗效比较[n(％)]

3.2.3西雅图心绞痛量表(SAQ)

对中药加载组与单纯西药组在各个观察时点各观察时点的SAQ总分进行重复测量方差分析，结果示：

两组内比较，可以发现，两组患者的SAQ总分均值随治疗周期的延长而有显著升高(F＝167.859P<0.001)；进一步比较每个观察时点，发现后一观察时点较前一观察时点的SAQ总分有显著升高(P<0.001)。

两组间对比发现，中药加载组的SAQ总分显著高于单纯西药组(F＝10.830P＝0.001)；进一步对比发现，0周(即治疗前)两组之间无显著差异(P＝0.404)，具有可比性；且从第4周末开始，中药加载组的SAQ总分均值开始显著高于单纯西药组，且随疗效延长，两者差异逐渐显著。

时间*组别交互作用也具有统计学差异(F＝17.519P<0.001)，由此可认为，SAQ总分的组别与时间存在交互作用，即时间因素对SAQ总分的作用随两组分组的不同而不同。(见表9)

表9、两组冠心病患者各观察时点SAQ总分评分比较

注：与前一观察时点比较，^▲▲▲P<0.001

对中药加载组与单纯西药组在各个观察时点各观察时点的5个方面评分进行重复测量方差分析，结果示：

两组内对比发现，在5个方面各组患者的评分均随疗效延长而逐渐升高(P<0.001)；其中，在躯体受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度这4方面，从第4周末开始，中药加载组的评分均值显著高于单纯西药组，而在疾病认识程度方面，也从第8周末开始，中药加载组的评分均值显著高于单纯西药组；这一现象与总分的规律保持一致。

两组组间对比发现，除疾病认识程度外，在其余4个方面，即躯体受限程度、心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意度，中药加载组的评分均值显著高于单纯西药组(P<0.05)；

时间*组别交互作用对比，除心绞痛发作情况，其余四组都具有统计学差异(P<0.05)，由此可认为，躯体受限程度、心绞痛稳定状态、治疗满意度、疾病认识程度组别与时间存在交互作用，即时间对这几方面的作用随两组分组的不同而不同。(见表10～14，图5)

表10、两组冠心病患者各观察时点SAQ躯体受限程度评分比较

注：与前一观察时点比较，^▲P<0.05，^▲▲▲P<0.001，

表11、两组冠心病患者各观察时点SAQ心绞痛稳定状态评分比较

注：与前一观察时点比较，^▲▲P<0.01，^▲▲▲P<0.001

表12、两组冠心病患者各观察时点SAQ心绞痛发作情况评分比较

注：与前一观察时点比较，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01，^▲▲▲P<0.001

表13、两组冠心病患者各观察时点SAQ治疗满意程度评分比较

注：与前一观察时点比较，^▲▲P<0.01，^▲▲▲P<0.001

表14、两组冠心病患者各观察时点SAQ疾病认识程度评分比较

注：与前一观察时点比较，^▲▲P<0.01，^▲▲▲P<0.001

3.2.4心功能指标

①BNP水平：组内比较，对两组治疗前后进行两相关样本非参检验发现，中药加载组的BNP水平经12周治疗后明显下降(Z＝-2.086P＝0.037)，而单纯西药组治疗前后无显著差异(Z＝-1.05P＝0.291)。组间比较，对两组治疗前后进行两独立样本非参检验发现，治疗前，两组间无显著差异(Z＝-1.200，P＝0.230)，提示两组具有可比性，而经12周治疗后，中药加载组的BNP水平显著低于单纯西药组(Z＝-2.097，P＝0.036)。(见表15)

表15、两组冠心病患者治疗前后BNP水平比较[pg/ml，M(Q1，Q2)]

②心超：组内比较，对两组治疗前后各心超指标进行配对T检验，可以发现，中药加载组的LVDs(P<0.001)、LVDd(P<0.01)、EDV(P<0.05)经12周治疗后显著下降，且LVEF有显著升高(P<0.05)，而单纯西药组治疗前后各指标均无显著统计学差异。组间比较，对两组治疗前后的心超指标分别进行独立样本T检验，两组无治疗前、治疗后各指标水平均无显著差异。(见表16、表17)

表16、两组冠心病患者治疗前后心脏结构测量指标比较(mm，

)

注：与治疗前比较，**P<0.01，***P<0.001

表17、两组冠心病患者治疗前后左室舒缩功能指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05，***P<0.001

3.3两组患者治疗前后焦虑抑郁评价指标比较

入组的120名患者的SAS转换成标准分后大于50的，即达到焦虑标准的，治疗组有4人，对照组有7人，得到入组患者单纯焦虑的9.2％患病率。对两组焦虑情况进行卡方统计，得到χ²＝0.695P＝0.405，说明两组基本焦虑情况无明显差异。而名患者的SDS转换成标准分后大于53的，即达到抑郁标准的，治疗组有2人，对照组有6人，得到入组患者单纯焦虑的6.7％患病率。对两组焦虑情况进行卡方统计，得到χ²＝1.002P＝0.317，说明两组基本焦虑情况无明显差异。

3.3.1焦虑自评量表(SAS)

对中药加载组与单纯西药组在各观察时点的SAS总分进行重复测量方差分析(因重复测量资料不等距，已参照相关说明处理)，结果示：

组内对比发现，两组患者的SAS总分均随疗效延长而逐渐下降(F＝187.179P<0.001)；进一步分析，每个观察时点两组患者的SAS总分均较与前一个观察时点显著下降(P<0.01)。

组间对比，治疗前SAS总分之间无显著差异(F＝0.052P＝0.820)，提示两组具有可比性。在疗程12周末，中药加载组的SAS总分均值显著低于单纯西药组(F＝6.984P＝0.009)，在疗程4周末，两组之间的SAS总分虽未出现统计学差异(F＝3.826P＝0.053)，但中药加载组的SAS总分有低于单纯西药组的趋势。

此外，SAS总分的组别与时间存在交互作用(F＝4.531P＝0.02)，结合以上两点，提示中药加载组和单纯西药组的SAS总分均随疗效延长而逐渐下降，且中药加载组SAS总分的下降趋势较单纯西药组更为明显。(见表18)

表18、两组冠心病患者各观察时点SAS评分比较

注：与前一观察时点比较，^▲▲▲P<0.001

3.3.2抑郁自评量表(SDS)

对中药加载组与单纯西药组在各个观察时点各观察时点的SDS总分进行重复测量方差分析(因重复测量资料不等距，已参照相关说明处理)，结果示：

组内对比，两组患者的SDS总分随时间推移而逐渐下降(F＝84.365P<0.001)；进一步分析可知，中药加载组每个观察时点的SDS总分均的前一观察时点有显著下降(P<0.001)，而单纯西药组患者的SDS总分在疗程四周末时较治疗前有显著下降，而在接下来的观察中，SDS总分则无明显变化。

组间对比，两组在治疗前(0周)SDS总分无统计学差异(P>0.05)，从疗程第4周末开始，两组之间的SDS总分虽未出现显著差异(F＝1.188P＝0.278)，但中药加载组下降的趋势大于单纯西药组，而到疗程第12周末，中药加载组的SDS总分显著低于单纯西药组(F＝11.164P＝0.001)，可见两组之间的差异随时间推移而逐渐显著。

此外，SDS总分的组别与时间也存在交互作用(F＝5.525，P＝0.009)，结合以上两点，提示中药加载组和单纯西药组的SDS总分均随疗效延长而逐渐下降，且中药加载组SDS总分的下降趋势较单纯西药组更为明显。(见表19)

表19、两组冠心病患者各观察时点SDS评分比较

注：与前一观察时点比较，^▲▲▲<0.001

3.4疗效性指标与焦虑抑郁指标相关性分析

3.4.1与焦虑指标相关性分析

把焦虑症状(SAS评分)改善情况(即12周末与0周时各量表差值)与疗效性指标，即心绞痛评分、SAQ评分以及中医证候改善情况(即12周末与0周时各量表差值)，作相关性分析，结果示P值均满足P<0.05，表示相关系数r值有统计学意义，而r值均满足0.4<r<0.7，提示焦虑症状改善情况与心绞痛评分改善情况显著相关，即焦虑症状改善越多，则疗效性指标改善越多，心绞痛状态改善越多，中医证候改善越多。(见表20)

表20、疗效指标与焦虑指标改善情况相关性分析

3.4.2与抑郁指标相关性分析

把抑郁症状改善情况(即12周与0周量表差值)与心绞痛评分改善情况、SAQ评分改善情况、中医证候改善情况作相关性分析，结果示：P值均满足P<0.05，表示相关系数r值有统计学意义，而r值均满足0.4<r<0.7，故由此可认为抑郁症状改善情况与心绞痛评分改善情况显著相关，提示抑郁症状改善越多，则心绞痛状态改善越多，中医证候改善越多。

(见表21)

表21、疗效指标与抑郁指标改善情况相关性分析

3.5两组患者治疗前后安全性指标比较

3.5.1血常规

中药加载组与单纯西药组治疗前后血常规各指标均在正常范围，组间比较，中药加载组与单纯西药组血常规各指标无显著差异(P>0.05)，组内比较，中药加载组与单纯西药组治疗前后各指标无显著差异(P>0.05)，反映两组治疗前后对血常规均无影响。(见表22)

表22两组冠心病患者治疗前后血常规比较

3.5.2肝肾功能

中药加载组与单纯西药组治疗前后肝肾功能各指标均在正常范围，中药加载组与单纯西药组，肝肾功能各指标组间无显著差异(P>0.05)，中药加载组与单纯西药组治疗前后各指标也无显著差异(P>0.05)，提示两组治疗前后对肝肾功能均无影响。(见表23)

表23、两组冠心病患者治疗前后肝肾功能比较

4结论

通过为期12周的临床观察发现，本发明药物加载治疗干预稳定性冠心病患者，在改善冠心病的心绞痛症状、中医证候、生活质量、以及心功能等方面均较单纯使用西药有显著优势，同时还通过对焦虑抑郁状态的观察，发现本发明药物可以显著改善患者焦虑抑郁状态，并且其改善程度与疗效成显著相关。

实施例14动物实验

本实施例以改善心肌能量代谢的曲美他嗪为阳性对照药物，观察其对心肌梗死大鼠心功能及心肌能量代谢底物的影响，初步探讨补法治疗冠心病的疗效机制。

1研究方法

1.1实验动物

雄性wistar大鼠40只，体重180-200g，进食标准普通饲料，自由饮水，封闭管理,所有动物实验前适应性饲养1周，随机分为假手术组、模型组、曲美他嗪组、中药组，每组10只。

1.2造模

雄性wistar大鼠适应性饲养1周后，造模前12小时禁食不禁水。麻醉、固定后，打开胸腔，剪开心包膜，暴露心脏，于左冠状动脉前降支起源点2-4mm处，用6号缝线结扎左冠状动脉主干，心电示波器显示胸前导联ST段显著提高，T波高耸，放置心脏于胸腔。迅速分层用3号缝线缝合，待动物状态平稳后，停止人工呼吸。假手术组动物只穿线，不结扎，其余处理同上。

1.3研究用药

本发明药物：黄芪、黄精、酸枣仁、甘草、丹参等10味中药组成，由上海曙光医院中药饮片室提供，加入10倍量的水，先后煎煮2次，每次30分钟，过滤取汁，浓缩成浓度为含生药0.643g/ml的溶液。曲美他嗪(片剂)：20mg/片，施维雅(天津)有限公司生产。研碎，过药典100目筛后，置于加入含0.5％混悬剂(羧甲基纤维素钠)的双蒸水中，制成0.62mg/ml浓度的曲美他嗪混悬液。

1.4给药

将造模成功后大鼠按体重随机分为模型组、曲美他嗪组、中药组。造模后第7天开始，据“动物与人体间的等效剂量换算”折算，人的标准体重按70kg算，以人的6.17倍等效剂量分别灌胃给药：中药组大鼠给予本发明药物水溶液5.67g生药/kg体重，曲美他嗪组给予曲美他嗪混悬液0.35mg/kg体重，模型组和假手术组给予同体积的双蒸水。每天灌胃1次，连续8周。

1.5检测指标

1.5.1尾动脉血压用大鼠尾巴固定装置固定大鼠尾巴，用动脉血压仪测定大鼠微动脉血压和心率。每次检测，每只大鼠各检测5次，去掉最高和最低值，取3个较为接近的血压值平均后作为最终检测数据。分别于造模前、造模后1周、4周、8周各检测一次。

1.5.2心功能指标检测

①超声心动图指标：腹腔注射麻醉固定，胸腹部剃去毛发，L15-7io型高频线阵探头探测心脏。以超声心动图法测定室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPW)、左房内径(LAD)、左室收缩末期内经(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)、左心室短径缩短百分率(LVFS)各指标。其中LVEF以M型超声测定。

②血流动力学指标：完成超声心动图检测后，立即分离右颈总动脉，插入左心导管，连接压力生理换能器，以测定血流动力学参数，包括左室收缩压(LVSP)、左室舒张末期压(LVEDP)以及左室内压最大变化速率(±dp/dt_max)各指标。

1.5.3血清及心肌标本制备

①血清标本制备：实验大鼠完成血流动力学检测后，立即用10ml注射器从腹主动脉抽取5ml全血，室温下静置30分钟后离心10min(3000转/分钟，4℃)，取上清200μl，置于EP管内，立即放入液氮中。实验结束后将血清标本转移至-80℃冰箱中保存待用。

②心肌标本制备：将已修剪后的心脏沿着冠状沟将左右心房剪下，再沿室间沟将右心室游离壁去除，将心室肌置于冰上，在结扎部位以下2mm处经横断面切取心肌组织，放入10％甲醛缓冲液中，用于光镜标本制备；迅速切取心梗区域边缘1mm²×1cm大小心肌组织，1分钟内放入4℃的2.5％戊二醛溶液中固定，用于电镜标本制备；将剩余心梗区域边缘心肌组织分成2份，每份各100mg，置于EP管内，立即放入液氮中。实验结束后将心肌标本转移至-80℃冰箱中保存待用。

1.5.4病理学观察

①心肌组织病理学观察：将10％甲醛缓冲液中固定的左室心肌标本取出，经脱水透明后浸入石蜡包埋。将包埋好的蜡块固定于切片机上切成5μm厚的薄片，在54℃热水中烫平后贴到载玻片上，放入45℃恒温箱中烘干。经二甲苯、酒精、蒸馏水脱蜡后，用苏木素、伊红染色，染色后的切片经纯酒精脱水后，再经二甲苯使切片透明。将已透明的切片滴上加拿大树胶，封片，待树胶略干后于光学显微镜下观察心肌形态学特点。

②电镜观察线粒体结构：将2.5％戊二醛固定液中固定2h以上的标本去除，清洗缓冲液10分钟，三次，用1％锇酸固定1小时，经冲洗、乙醇系列脱水、环氧树脂包埋，超薄切片90nm，经醋酸铀-枸橼酸铅双重染色，在透射电镜下观察心肌线粒体结构并摄片。

1.5.5心肌高能磷酸盐含量测定(高压液相色谱法)

心肌标本处理方法：取心肌组织100mg，加入4.2％高氯酸300μL，冰浴匀浆，离心3500rpm，10min，冰浴取上清液100μL，加1mol/L氢氧化钠45μL调pH值至中性，震荡混匀，离心5000rpm，5min，4℃，取上清液20μL进样。

色谱条件：色谱柱为SupelcoRPAmideC16(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为100mmol/L的磷酸盐缓冲液(内含12mmol/L的磷酸氢二钠和88mmol/L的磷酸二氢钠，用10mol/L的NaOH调pH＝6.5)；流速为1.0mL/min；紫外检测波长为254nm；进样量为20μL；柱温为25℃；样品温度为4℃。

1.5.6血清、心肌葡萄糖、游离脂肪酸检测

取大鼠血清标本100μl，用全自动生化检测仪检测大鼠血清葡萄糖和游离脂肪酸含量。取大鼠左心室心肌梗死区边缘心肌100mg放入10ml的EP管中，加入0.9％的生理盐水500μl后用电动匀浆机在冰上匀浆，制成心肌组织匀浆液。再将匀浆液离心15分钟(12000转/分钟)后取上清液100μl，用全自动生化检测仪检测心肌组织葡萄糖和游离脂肪酸含量。

1.6数据分析

计量数据以Mean±SD(X±S)表示。采用SPSS19.0统计软件进行统计分析，多组间比较经单因素方差分析，两组间比较经q检验；相关性分析采用皮尔逊相关系数法检验。

2实验结果

2.1各组实验大鼠尾动脉血压比较

造模前各组实验大鼠尾动脉血压差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。造模1周后模型组大鼠血压与假手术组相比明显降低(P＜0.05)。干预后8周模型组血压仍明显低于假手术组(P＜0.05)；而两药物组实验大鼠尾动脉血压均较模型组有所升高(P＜0.05)。两药物组间尾动脉血压在各时点的差异均无显著性(P＞0.05)。(见表24)

表24、各组实验大鼠尾动脉血压比较(mmHg,X±S)

注：与假手术组相比，^△P＜0.05；与模型组相比，^▲P＜0.05。

2.2各组实验大鼠心功能指标比较

2.2.1各组实验大鼠心超指标比较

①左室结构指标：干预8周后超声心动图检测结果显示：与假手术组相比，模型组大鼠的LVESD增大(P＜0.05)，其余指标(包括左室壁厚度及左室舒张末内径)均无明显变化；而与模型组相比，曲美他嗪组和中药加载组的左室收缩期内径(LVESD)减小(P＜0.05)。(见表25)

表25、各组实验大鼠心超左室结构指标比较(mm，X±S)

注：与假手术组相比，^△P＜0.05；与模型组相比，^▲P＜0.05。

②左室功能指标：心超检测结果显示：与假手术组相比，模型组的LVEF、LVFS均明显降低，差异均有显著性(P＜0.05)；与模型组相比，曲美他嗪组和中药加载组大鼠LVEF均增高(P＜0.05)，中药加载组的LVFS也增高(P＜0.05)，而曲美他嗪组则无明显变化，两组之间LVEF、LVFS的差异有显著性(P＜0.05)。(见表26)

表26、各组实验大鼠心超左室功能指标比较(mm,X±S)

注：与假手术组相比，^△P＜0.05；与模型组相比，^▲P＜0.05；与曲美他嗪组相比，^◇P＜0.05。

2.3各组实验大鼠血流动力学指标比较

①各组实验大鼠动脉血压、心率比较血流动力学检测结果显示：与假手术组相比，模型组的SAP、DAP均明显降低(P＜0.01)；与模型组相比，曲美他嗪组的SAP、DAP均有增高趋势，但差异无显著性(P＞0.05)，而中药加载组的SAP(P＜0.01)明显增高，差异有显著性(P＜0.01)，DAP明显增高，差异有高度显著性(P＜0.001)，且与曲美他嗪组相比，SAP、DAP明显增高，差异均有显著性(P＜0.01)。(见表27)

表27、各组实验大鼠动脉血压、心率比较(X±S)

注：与假手术组相比，^△△P＜0.01；与模型组相比，^▲▲P＜0.01，^▲▲▲P＜0.001；与曲美他嗪组相比，^◇◇P＜0.01。

②各组实验大鼠左室内压及其变化速率比较：血流动力学检测结果显示：与假手术组相比，模型组的LVSP明显降低(P＜0.01)，±dp/dt_max绝对值均有降低趋势，但差异无显著性(P＞0.05)。与模型组相比，曲美他嗪组的LVSP、±dp/dt_max绝对值均有增高趋势，但差异也未显示统计学意义无(P＞0.05)；中药加载组的LVSP则明显增高(P＜0.05)，±dp/dt绝对值均有增高趋势，差异亦无显著性(P＞0.05)。与曲美他嗪组相比，中药加载组的LVSP、±dp/dt绝对值仅显示了增高趋势(P＞0.05)。各组间LVEDP的差异均无显著性(P＞0.05)。

(见表28)

表28、各组实验大鼠左室内压及其变化速率比较(X±S)

注：与假手术组相比，^△△P＜0.01；与模型组相比，^▲P＜0.05。

2.4各组实验大鼠心肌组织形态学比较

2.4.1光镜

通过HE染色，×400倍光学显微镜下观察发现：假手术组心肌细胞形态正常，细胞质、细胞核清晰，细胞核呈圆形或椭圆形，肌丝排列整齐有序，心肌纤维着色均匀，细胞间质未见炎性细胞浸润。模型组心肌细胞肥大，心肌纤维排列紊乱，心肌纤维增粗，细胞间距增大，间质增生。曲美他嗪组和中药加载组心肌组织病变与模型组类似，但是程度较轻。

2.4.2电镜

通过醋酸铀-枸橼酸铅双重染色，在×600倍、×11500倍透射电镜下观察发现：假手术组肌丝及胶原纤维排列有序，线粒体形态结构正常。模型组线粒体肿胀、结构破坏，线粒体内可见大量空泡，线粒体嵴断裂。曲美他嗪组和中药加载组线粒体轻度肿胀，未见明显空泡，少量线粒体嵴断裂。

2.5各组实验大鼠心肌能量代谢的影响

2.5.1各组实验大鼠心肌高能磷酸盐含量的比较

高效液相色谱法检测结果显示：与假手术组相比，模型组的ATP、ADP、ATP/ADP有降低趋势(P＞0.05)。与模型组相比，曲美他嗪组(P＜0.01)和中药加载组(P＜0.01)的ATP均明显增加，曲美他嗪组(P＜0.01)和中药加载组(P＜0.05)的AMP均明显增加，曲美他嗪组(P＜0.01)和中药加载组(P＜0.01)的ATP/ADP也明显增高。组间比较显示，中药加载组的ATP和ATP/ADP较曲美他嗪组均有增加趋势(P＞0.05)。(见表29)

表29、各组实验鼠高能磷酸盐含量比较(X±S，noml/100mg)

注：与模型组相比，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01，^▲▲▲P＜0.001。

2.5.2各组实验大鼠血清与心肌葡萄糖、游离脂肪酸水平的比较

生化检测结果显示：与假手术组相比，模型组的血清葡萄糖、游离脂肪酸水平的差异均无显著性(P＞0.05)；与模型组相比，曲美他嗪组、中药加载组的血清葡萄糖与游离脂肪酸水平的差异均无显著性(P＞0.05)；与曲美他嗪组相比，中药加载组的血清葡萄糖与游离脂肪酸水平的差异均无显著性(P＞0.05)。(见表30)

表30、各组实验鼠血清葡萄糖、游离脂肪酸比较(mmol/L,X±S)

3结论

本发明药物可以显著改善心肌梗死大鼠的LVEF、LVFS，改善血流动力学指标，表明本发明对心梗大鼠的心功能有显著的改善作用(其改善情况明显优于以改善心肌能量代谢为目的的曲美他嗪)，并增加心肌对葡萄糖的利用，增加心肌高能磷酸盐，改善心肌能量代谢。

本发明的中药组合物用于治疗稳定性冠心病患者。稳定性冠心病患者胸痛常因劳而发，得歇而止，当属“虚痛”之列。其发病与心脉失养，不荣而痛密切相关；且常常因虚致实，导致虚实夹杂。稳定性冠心病又常久病缠绵，易致精气受损。故遵循先师“久痛多虚”之训，治以扶正固本为大法，同时不避攻邪。

本发明的中药组合物治则为：益气填精，荣脉宽胸。

配伍为：由10味中药组成，方中以黄芪、炙甘草、黄精等益气填精，荣养心脉；炙甘草、枣仁和小剂量三七益气养血安神；丹参饮、蒲黄、枳壳行气活血宽胸，共奏扶正固本，荣脉宽胸之功。

君：黄芪、黄精——益气填精，养心荣脉。芪精共用，使精能生气，精气互生，心气补给源源不断。

臣：炙甘草、酸枣仁、三七——益心气，养心血，安心神，助芪、精养心荣脉。

佐：丹参、降香、蔻仁、枳壳、生蒲黄——行气活血宽胸，以助恢复心主血脉功能。

使：炙甘草——调和诸药。

全方针对冠心病本虚标实的基本病机，补虚为主，补中寓通。在应用黄芪、黄精、炙甘草、酸枣仁等补益药物的同时，加用了三七养血活血，丹参饮、蒲黄、枳壳等行气活血，助心行使“主血脉”之功。胸痹久痛，反复不已，予此方随证加减，临床疗效显著。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，但这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：生黄芪1-10份、黄精1-8份、酸枣仁1-6份、炙甘草0.5-4份、三七粉0.1-2份、丹参1-8份、降香0.1-3份、豆蔻0.1-2份、枳壳1-6份、生蒲黄1-6份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：生黄芪3-7份、黄精2-4份、酸枣仁2-4份、炙甘草1-2份、三七粉0.5-1.5份、丹参3-6份、降香0.5-1.5份、豆蔻0.5-1.5份、枳壳2-5份、生蒲黄2-5份。

3.根据权利要求1-2任一所述的中药组合物，其特征在于，按照中药常规制备方法制成临床上可接受的药物制剂。

4.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述药物制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、汤剂或口服液。

5.权利要求1-2任一所述的中药组合物在制备治疗冠心病的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述冠心病是慢性稳定性冠心病。

7.一种治疗冠心病的药物，其特征在于，所述的药物是由权利要求1-2任一所述的中药组合物制成。

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述的药物还包括药学上可接受的辅剂。

9.权利要求7所述的药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)取原料药：生黄芪、黄精、酸枣仁、炙甘草、三七粉、丹参、降香、豆蔻、枳壳、生蒲黄，加水浸泡1小时；

(2)加水煎煮2次，每次加入200-800体积份的水，第一次武火煮沸煎煮50min，第二次文火加水煮沸40min，合并煎煮液；

(3)按照常规工艺加入药学上可接受的药物辅剂制成临床上可接受的颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、汤剂或口服液，即可；

所述重量份与体积份的关系为g/ml。

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