CN103099854B - 肾康注射液在制备防治心脑血管疾病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了肾康注射液在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。实验证实，肾康注射液可显著减低脑缺血大鼠神经行为学评分和脑梗死范围，病理结果表明它可改善脑缺血损伤，可以减少心肌缺血再灌注大鼠心肌的梗死面积，升高血清中SOD的含量，降低MDA和NOS的含量。对脑梗死、心脏缺血及感染性心内膜炎患者的病情改善有较好的促进作用。对缺血性、高血压和感染引起的心脑血管病均有较好的疗效。

Description

肾康注射液在制备防治心脑血管疾病药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种药物的新用途，具体涉及肾康注射液在预防和治疗多种原因引发的心脑血管疾病药物中的应用。属于治疗心脑血管疾病医药领域。 

背景技术

心脑血管疾病是心血管疾病和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性的疾病。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人。据统计，每年死于心脑血管疾病的患者近300万人，占我国每年总死亡病因的51％，而幸存下来的患者在不同程度上丧失劳动能力的占75％，重残的占40％。 

传统中医理论认为心、肾二脏在藏象学说中有着非常重要的地位，两脏分属上下，经络相连，气化相通。肾能生成精气，制造能源；心则运行精气，消耗能源，两者相互促进，互为前提，而脑为髓海，肾主骨生髓，故脑的功能一定程度上从属于肾。如果肾虚精亏，精血化生的来源不足，导致心脑血管中的血液流量减少，流速减慢，逐渐沉积、粘稠，形成血瘀，从而又伤害到心系统，引发心脑血管疾病。可见，根据中医传统理论，心和肾的功能有着很大的联系，从这一角度治疗心肾疾病能达到标本兼治的目的。 

现代医学在诊治心肾疾病时也发现了它们之间的关系，近年来引起了人们的广泛关注。比如微量白蛋白尿可做为冠心病的独立预测因子和危险因素、减少蛋白尿可以保护心脏和肾脏、冠心病合并肾损害死亡率增高等等。另外，心脑血管病常常并称，说明两者之间关系密切，两脏器疾病往往伴随发生，可以协同治疗。 

另外，心肾疾病具有共同的危险因素，有些基础病如胶原系统疾病、淀粉样病变等，本身就可同时损害心脏和肾脏；肾脏病伴有高的心血管病危险，心血管病时常可大大增加肾脏受损的危险性；心血管病是慢性肾脏病的主要死亡原因，而慢性肾脏病对心血管疾病预后产生不良影响；改善心脏功能的措施常能减少肾脏病变的危险，治疗肾功能异常的措施又往往可以减少心血管损害。由此可见，深入研究慢性肾脏病与心血管疾病之间的相互关系，进而从整合医学角度出发，寻求相关的预防及治疗措施非常重要。 

发明内容

本发明的目的在于提供肾康注射液的新用途，即提供肾康注射液在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用，特别是由动脉粥样硬化、高血压和感染引起的心脑血管疾病。 

肾康注射液是国家中药二类新药，临床主要用于治疗慢性肾功能衰竭，它是由下述重量 配比的原料药制成：大黄、丹参、红花和黄芪(7-15∶6-15∶8-15∶15-45)。先前发明人已经公开了发明专利96117626.1和200410039421.1，在多年的临床使用过程中，发现它对心脑血管疾病也有较好的预防和治疗作用，经过大量的动物实验和临床观察试验，也证实了这一点。从肾康注射液的药物组成和作用机制看，方中丹参和红花可以扩张血管，防治动脉粥样硬化，改善血液流变学和防止血栓的形成；黄芪补中益气，增强机体免疫力，抗感染；大黄也用抗感染的作用。由此可见，肾康注射液在改善肾功能的同时，还可起到防治动脉粥样硬化，增加冠脉血流，抗感染等作用，能较好防治心脑血管疾病。 

实验例一肾康注射液对脑缺血模型大鼠的影响 

实验材料SD大鼠，清洁级，180-220g(第四军医大学实验动物中心)；肾康注射液，每毫升含原生药0.3g(西安世纪盛康药业有限公司)。 

实验方法取SD大鼠，随机分为4组，即假手术组，模型组和肾康注射液大、小剂量组。造模前一周，肾康注射液大、小剂量组分别尾静脉注射2g生药/kg肾康注射液；模型组和假手术组注射等容积的葡萄糖注射液。各组给药容积均为0.6ml/100g，除肾康注射液大剂量组一天2次给予此容积药物外，其余各组每天给药一次。末次给药1小时后，除假手术组取其他大鼠，用3.5％水合氯醛10ml/kg腹腔注射麻醉，仰位固定，用手术剪从颈正中纵向剪开一约3cm长口，锐钝结合分离颈部筋膜，用镊子分离出右侧颈总动脉(CCA)，绕CCA穿两根手术线，以备结扎，沿着CCA向头部方向分离出颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)，绕ECA穿一根手术线，分别用细线结扎CCA和ECA，用眼科剪在CCA近心端开一小口，开口处离ECA和ICA分叉处约0.5cm，从切口处插入鱼线，插入深度约18mm，此时感觉有阻力感时停止进线，阻塞大脑中动脉导致脑缺血，结扎固定鱼线，消毒，逐层缝合肌肉和皮肤。假手术组仅找出颈总动脉即缝合。 

在复制脑缺血模型24小时后，按照Zea Longa 5级评分法评定，进行神经学功能缺损评分，分值越高，说明脑损伤越严重。见表1。 

表1 Zea Longa 5级评分标准 

进行行为学评分后，断头取脑。各组随机取6块大脑，进行HE染色，光镜下进行病理 学检查。其余脑去掉嗅球、小脑和低位脑干，擦干液体，称重。-80℃冷冻5min，冠状平均切成厚约2mm的脑片，5片左右。将脑片迅速放入4％TTC染液中，37℃避光孵育30min，隔15min翻动一次，翻动第二次后取出，置4％多聚甲醛液中避光保存24小时。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。仔细挖下白色区域，称重，计算脑梗塞百分率(％)＝(梗死脑重/脑总重×100％)。实验数据均以均数±标准差 表示，组间采用t检验。 

实验结果 

1、肾康注射液对脑缺血模型大鼠神经学评分及脑梗塞百分率的影响见表2。 

表2对脑缺血大鼠神经学评分和脑梗塞百分率的影响 

注：与模型组比较  *P＜0.05  **P＜0.01 

结果没有发现假手术组大鼠神经功能缺损现象，肾康注射液大、小剂量组与模型组比较神经学评分和脑梗塞百分率均较低，且有显著性差异(p＜0.01，p＜0.05)，表明肾康注射液可改善脑缺血大鼠神经损伤状况，减少脑缺血程度。 

2、对脑缺血模型大鼠脑组织病理学检查的影响 

脑组织病理学检查结果显示，假手术组神经细胞数量多，神经元结构正常，轮廓清晰，未见水肿及细胞坏死；模型组神经细胞数量减少神经元泡沫样改变，皮层细胞坏死明显，且有软化灶形成；肾康注射液大、小剂量组光镜下观察水肿明显改善，神经元损伤减轻，泡沫样改变明显减少；可见肾康注射液组脑损伤明显轻于模型组。 

实验例二肾康注射液对心肌缺血再灌注损伤的保护作用 

实验材料SD大鼠，180-220g，购自第四军医大学实验动物中心；肾康注射液，每毫升含原生药0.3g，由西安世纪盛康药业有限公司提供；SOD(超氧化物歧化酶)、MDA(丙二醛)和NOS(一氧化氮合酶)试剂盒，由南京建成生物工程研究所提供；HX-200型动物呼吸机，成都泰盟科技有限公司提供；心电图机，由上海舒康仪器技术有限公司。 

实验方法取SD大鼠40只，其中空白组10只，模型组和肾康注射液组各15只。取模型组和肾康注射液组大鼠，用10％的乌拉坦1ml/kg腹腔注射麻醉，仰位固定大鼠，标准II导联心电图检测，连接气管插管待开胸后联接人工呼吸机。剪去胸部的鼠毛，在胸骨左缘旁0.5cm 处纵行切开第3-5根肋骨，剪开心包，暴露心脏，结扎冠状动脉前降支，同时将一根直径2mm塑料管置于结扎线与冠状动脉之间，拉紧结扎线使塑料管压迫引起冠脉闭塞，造成急性心肌缺血，当出现T-ST幅度增高(＞0.2mV)，即大鼠心肌缺血模型成功。缺血30min后，抽去塑料管，进行再灌注60min。造模前，肾康注射液组尾静脉注射肾康注射液2g生药/kg，空白组和模型组尾静脉注射等容积葡萄糖注射液。造模时，空白组的动物不做处理，其他两组动物于冠脉结扎和再灌注1min前，分别由左心腔缓慢注射葡萄糖注射液或肾康注射液2g生药/kg。 

实验指标的测定 

1、心肌梗死面积测定待结扎冠脉24h后，取心脏，-80℃冰冻5min，在结扎线下平行于冠状沟将左心室横切5片，在1％TTC溶液37℃染色6min，染色后吸干水分，测量梗死区面积占心室面积的百分比。 

2、SOD、MDA和NOS的测定待结扎冠脉24h后，腹主动脉取血，分离血清，按试剂盒要求操作测SOD、MDA和NOS的含量。取心肌组织，用0.025mol/L蔗糖溶液(含1mmol/L EDTA)制成匀浆，离心(12000r/min)30min，取上清液，按试剂盒要求检测。 

实验结果 

1、对心肌缺血再灌注大鼠心肌梗死面积的影响，见表3。 

表3肾康注射液对心肌缺血再灌注大鼠心肌梗死面积的影响 

注：与模型组比较  *P＜0.05  **P＜0.01 

结果表明：模型组大鼠与空白组比较心肌明显有坏死，差异有显著性意义(p＜0.01)，说明模型复制成功；肾康注射液组心肌梗死面积明显低于模型组，有差异性(p＜0.05)。 

2、肾康注射液对心肌缺血再灌注大鼠SOD、MDA、NOS的影响见表4。 

表4肾康注射液对心肌缺血再灌注大鼠SOD、MDA、NOS的影响 

注：与模型组比较  *P＜0.05  **P＜0.01 

结果表明：模型组大鼠血清中SOD低于空白组，MDA和NOS的含量明显高于空白组，说明模型复制成功；肾康注射液组大鼠血清中SOD高于模型组，MDA和NOS的含量明显低于模型组，差异有显著性意义(p＜0.01)。 

试验例三肾康注射液对脑梗死患者的治疗作用 

观察2009-2010年我院应用肾康注射液治疗脑梗死患者54例，取得较好的治疗效果，现做以报告。 

1、材料与方法54例患者经CT或MRI检查诊断均为脑梗死。入院时随机分两组，常规治疗组和肾康注射液治疗组，每组27例。常规治疗组：男13例，女14例，年龄52-69岁；肾康注射液治疗组：男11例，女16例，年龄54-73岁。两组年龄、性别无明显差异。 

2、治疗方法常规治疗组给予溶栓或抗凝剂等常规治疗；肾康注射液治疗组在此基础上加用10％葡萄糖300ml配肾康注射液100ml，静脉滴注。治疗4周。 

3、疗效判断标准痊愈：肌力恢复至4级，无神经系统症状与体征，生活自理；CT复查病灶边界清楚、密度明显减低、缩小或消失。显效：肌力恢复至3～4级，神经系统症状与体征大部分消失，生活部分自理，CT复查病灶明显缩小，边界清楚，密度减低。有效：肌力提高2～3级，神经系统症状、体征部分消失，生活不能自理，CT复查病灶较前吸收好转。无效：肌力提高不足1级，治疗前后神经系统症状与体征无明显变化，CT复查病灶较前面比较，略有密度减低，边界模糊。 

4、治疗结果常规治疗组27例，痊愈6例，显效13例，有效5例，无效3例，痊愈率22.2％，总有效率88.9％；肾康注射液治疗组27例，痊愈9例，显效14例，有效2例，无效2例，痊愈率33.3％，总有效率92.6％。 

由此可见，肾康注射液对脑梗死有较好的治疗作用。 

试验例四肾康注射液对冠心病不稳定性心绞痛的影响 

观察2007-2010年本院采用肾康注射液治疗冠心病不稳定性心绞痛80例的情况。 

1、材料与方法选取我院2007年至2010年住院患者80例，均符合国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》中有关冠心病不稳定性心绞痛的诊断标准，随机分成常规治疗组和肾康注射液治疗组。常规治疗组40例，其中男25例，女15例，年龄39-75岁；肾康注射液治疗组40例，其中男26例，女14例，年龄42-80岁。两组患者年龄、性别差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。 

2、治疗方法常规治疗组常规给予硝酸酯制剂、β-受体阻滞剂或钙拮抗剂等常规药物；肾康注射液治疗组在常规治疗组的基础上加用10％葡萄糖300ml配肾康注射液100ml静脉滴注。治疗 4周。 

3、检测指标观察治疗前后冠心病不稳定性心绞痛的症状与体征、心电图、硝酸甘油停减情况、血脂、血尿便常规、肝肾功能。 

4、判断标准显效：心绞痛消失或发作次数和持续时间减少80％以上，静息心电图ST-T恢复正常或ST-T明显改善。有效：心绞痛明显减轻，持续时间缩短，发作次数减少50％-80％，心电图ST段压低减少0.11mV以上。无效：心绞痛发作程度和次数减少低于50％或无变化，心电图ST段压低无明显改善，静息心电图与治疗前相同。 

5、治疗结果 

5.1临床疗效比较常规治疗组40例，显效21例，有效14例，无效5例，显效率52.5％，总有效率87.5％；肾康注射液治疗组40例，显效26例，有效12例，无效2例，显效率65.0％，总有效率95.0％。 

5.2心电图比较常规治疗组40例，显效18例，有效16例，无效6例，显效率45.0％，总有效率85.0％；肾康注射液治疗组40例，显效22例，有效15例，无效3例，显效率55.0％，总有效率92.5％。 

5.3两组治疗前后血脂变化比较，见表5。 

表5两组患者治疗前后血脂变化比较(mmol/L， ) 

注：与治疗前比较*p＜0.05  **p＜0.01；与常规治疗组治疗后比较#p＜0.05  ##p＜0.01。 

结果表明：常规治疗组和肾康注射液治疗组治疗前后，血脂HDL含量均有升高(p＜0.05或p＜0.01)；LDL、TC、TG均有明显下降(p＜0.01)，说明两组均能较好的改善血脂各指标状况；肾康注射液治疗组治疗后血脂中HDL含量高于常规治疗组(p＜0.01)、TC和TG含量低于常规治疗组(p＜0.05或p＜0.01)，说明肾康注射液治疗组治疗效果优于常规治疗方法。 

5.4不良反应经检验血尿便常规、肝肾功能均为发现异常，无不良反应发生。 

由此可见，肾康注射液可较好的防治冠心病不稳定性心绞痛。 

试验例五肾康注射液对高血压性心脑血管病患者的治疗作用 

观察本院2008年6月-2010年6月入选的76例高血压性心脏病患者的治疗情况。 

1、资料与方法 

1.1一般资料入选的78例高血压性心脏病患者的诊断标准均参照2005年中国高血压防治指南及心血管病治疗指南(第二版).收缩压(SBP)≥140mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90mmHg和(或)已确诊为高血压并接受降压药物治疗者。胸部X片：可见主动脉弓部迂曲延 长，左室增大。心电图示：左室肥厚劳损。超声心动图：室间隔和(或)左室后壁厚度(LVH)＞13mm。左室重量指数：男≥134g/m²，女≥110g/m²。排除继发性高血压和其他器质性心脏病者。随机分成两组，常规治疗组38例，男20例，女18例，年龄41～69岁，平均(52.0±4.7)岁；肾康注射液治疗组40例，男25例，女15例，年龄40～71岁，平均年龄(53.1±4.9)岁。两组性别、体重、年龄等方面比较差异均为统计学意义。 

1.2给药方法常规治疗组给予替米沙坦40mg和氢氯噻嗪25mg，一天一次。肾康注射液组在常规治疗给药的基础上每天静脉滴注肾康注射液60-80ml，临用前用注射用葡萄糖溶液按1∶3稀释，共给药3个月，观察治疗效果。 

2、结果 

2.1药物治疗高血压性心脏病3个月后，治疗前后血压、心动超声、LVH指标变化，结果见6，7。 

表6两治疗组对高血压性心脏病患者血压的影响 

表7两治疗组对LVH指标变化的影响 

注：与治疗前比较，*p＜0.05，**p＜0.01。 

结果表明：两治疗组均可降低患者血压，减少左室壁厚度和重量指数，增加射血分数，与治疗前比较差异有显著性意义(p＜0.05或p＜0.01)；并且可以看出肾康注射液组对高血压性心脏病治疗效果优于常规治疗组。 

试验例六肾康注射液对感染性心内膜炎患者的治疗作用 

观察本院2007年1月-2010年1月入选的46例感染性心内膜炎患者的治疗情况。 

1、治疗对象2007年1月至2010年1月收治的感染性心内膜炎患者46例，其中男30例，女16例；年龄17-65岁，平均年龄30.3岁，病人分为两组，即外科手术组合肾康注射液组和单纯外科手术组，各23例。 

2、一般资料46例患者中，无明确基础疾病18例，风湿性心脏瓣膜病20例，先天性心 脏病11例，血液系统病2例，肺部感染1例，糖尿病肾病史2例。 

3、临床症状体征发热32例，出现疼痛者10例，心功能不全者11例，肾栓塞2例，颅内脓肿3例。 

4、治疗方法外科手术组合肾康注射液组：在瓣膜置换或修复整形术前一周注射给予肾康注射液80-100ml，与10％葡萄糖注射液300ml混合静脉滴注给药，手术采取低温体外循环下行心内直视病灶清除术和人工机械瓣膜置换术，手术后同样给予肾康注射液6周。单纯外科手术组：仅做心脏瓣膜置换或修复整形术，不给予肾康注射液。 

5、结果对两组治愈率和死亡率进行比较，见表8。 

表8两组治疗方法患者治愈率和死亡率比较 

 结果表明：外科手术组合肾康注射液组治愈20例，治愈率为86.96％，高于单纯外科手术组治愈17例，治愈率为73.91％；外科手术组合肾康注射液组死亡3例，死亡率为13.04％，低于单纯外科手术组死亡6例，死亡率为26.09％。 

Claims (1)

1.肾康注射液在制备防治心脑血管疾病药物中的应用，其中肾康注射液是由下述重量配比的原料药制成：大黄7-15、丹参6-15、红花8-15和黄芪15-45；所述心脑血管疾病为缺血性心脑血管疾病或感染性心内膜炎。