CN111184812B - 复方草石蚕颗粒慢性阻塞性肺疾病治疗药物制剂中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种复方草石蚕颗粒慢性阻塞性肺疾病治疗药物制剂中的应用，复方草石蚕颗粒配方为：黄芪、红参、玉竹、草石蚕。在服用本发明的复方草石蚕颗粒后可降低促炎因子并增加抑炎因子，减少诱发AE概率；可减少患者的SGRQ评分，改善患者生活质量，临床实验证明草石蚕组较安慰剂组减少AE的发生率达47.9％。

Description

复方草石蚕颗粒慢性阻塞性肺疾病治疗药物制剂中的应用

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种复方草石蚕颗粒慢性阻塞性肺疾病治疗药物制剂中的应用。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)的死亡率居所有死因的第4位，且趋于逐年增加。慢性阻塞性肺疾病反复急性加重，可导致肺功能快速下降和死亡风险呈指数上升。慢阻肺全球防治倡议(GOLD)指出稳定期慢阻肺主要治疗目标是缓解症状和降低未来急性加重的风险。因此对于稳定期COPD患者，有效的预防AECOPD的发作风险显得尤为重要。随着医务人员对中医中药的治疗作用不断深入的认识，传统中药越来越受国人的关注，临床实践中传统中药给慢性阻塞性肺疾病的治疗也提供了更多的选择。草石蚕是一种草本植物，作为一种食物和药物在我国已广泛使用，它含有丰富的蛋白质、糖类和淀粉，具有较高的营养价值，另外它也可以润肺益肾，治疗肺虚咳嗽等，其临床疗效及安全性得到较多中国医师的认可。但目前尚缺乏临床研究的数据来证明其功效，故而限制了其在临床上的广泛应用。本发明通过提取其有效成分，制成复方颗粒，探索性应用于稳定期COPD患者中，以进一步证实其对COPD患者的疗效及安全性。

草石蚕又叫宝塔菜、螺丝菜、地蚕和地牯牛等，为唇形科(Labiatae)水苏属(Stachys)多年生草本植物。其地下块茎富含大量淀粉，也是低聚糖、蛋白质和水溶性维生素的良好来源(维生素B复合物)，是人类营养的主要来源。具有很高的食用价值和药用价值PUB草(01——21)。植物化学研究显示，草石蚕内含黄酮类、二萜类、苯基类乙醇苷类和皂苷等PUB草。在中国传统医学中，草石蚕块茎可用于治疗尿路感染，感冒，肺结核等等。国外报道了草石蚕具有抗炎活性、免疫抑制、抗肾脏疾病活性、抗氧化活性、抗菌活性PUB草，最近也报道了草石蚕改善记忆的功效PUB草。目前还未有将而草石蚕用于COPD患者鲜有报道。

发明内容

为解决现有技术中对COPD患者药物较少的问题，本发明拟提供一种复方草石蚕颗粒在稳定期慢性阻塞性肺疾病治疗药物制剂中的应用。

所述复方草石蚕颗粒配方为：黄芪、红参、玉竹、草石蚕。

作为优选，所述复方草石蚕颗粒配方为：黄芪1-3份、红参2-5份、玉竹1-3份、草石蚕10--20份。

作为优选，所述复方草石蚕颗粒配方为：黄芪30份、红参6份、玉竹10份、草石蚕30份。

本发明的有益效果

(1)在服用本发明的复方草石蚕颗粒后可降低促炎因子并增加抑炎因子，减少诱发AE概率；可减少患者的SGRQ评分，改善患者生活质量。

(2)草石蚕组较安慰剂组减少AE的发生率达47.9％。

具体实施方式

实施例1

所述复方草石蚕颗粒配方为：黄芪30份、红参6份、玉竹10份、草石蚕30份。

实施例2

采用安慰剂0.9％的氯化钠溶液。

实验验证例:

本实验例是一项随机、双盲、安慰剂对照的单中心临床试验研究。为了保证研究过程的顺利进行及数据的真实性，所有参与的研究者在试验前均接受培训，包括熟悉试验方案、肺功能测试、SGRQ评分的测定、设盲、药物管理等。由专门的两个人员负责数据的收集核对。本研究在中国临床试验注册中心注册(http://www.chictr.org.cn,注册号：ChiCTR1800020441)。本研究经过浙江大学金华医院医学伦理委员会批准，遵循赫尔辛基(Helsinki)宣言和GCP相关法规，并严格按照本试验方案的要求进行。

所有患者符合GOLD2017版诊断标准，且吸入支气管舒张剂后第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1占预计值％)在30-79％之间，所有患者均处于稳定期，近一月无呼吸道感染及AECOPD，过去1年内至少有1次急性加重至门诊就诊或住院就诊史，年龄在45-80岁之间。签署知情同意书。

排除标准：支气管哮喘及其他非慢性阻塞性肺疾病所致的气流受限，间质性肺疾病，曾行肺部手术或肺移植术，需长时间氧疗者(每天吸氧时间≧12小时)，目前正在进行肺康复治疗，目前已戒烟1年以上，对本研究药物或其辅料过敏，目前在用口服糖皮质激素，存在严重的心、脑、肝、肾及其他系统慢性疾病，孕妇及哺乳期妇女，参与其他研究者或目前在药物洗脱期。

本研究采用随机数表法，读取160个随机数，安慰剂组80例和草石蚕组80例，用不透光的相同密闭信封设盲，患者及医生均不能辨析草石蚕与安慰剂。

符合入排标准患者随机分配到草石蚕组(1包，口服，3次/日)或安慰剂组(1包，口服，3次/日)，试验物品和对照试验品均由广东一方制药有限公司提供，规格5g/袋，温水冲服。连续服用2个月。随机后的患者每4周回院随访1次，总共观察12周。此后每12周进行电话随访或回院随访。

进入研究前如使用短效或长效支气管舒张剂(包括β2-受体激动剂、抗胆碱药及茶碱)吸入用糖皮质激素、粘液溶解剂等的在研究期间中可继续使用，但药物种类(包括产家和规格等必须相同)和用药剂量维持不变。进入研究前未用任何药的不建议使用试验物品以外的相关药物。

数据收集

所有数据由2个专门的试验负责人收集并核对，收集的数据包括性别、年龄、身高、体重、BMI、SGRQ评分、肺功能、基础用药、AE次数、血常规、细胞因子检测数据、不良反应等。SGRQ评分评估、肺功能及血常规等检测均由2名高年资医务人员核对完成。

所有受试者的血液标本均采样，按公司提供的操作流程检测TNF、IFN-R、TH1、TH2、TH17、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A等。

具体操作流程如下：

CBA试剂盒(生产于美国BD公司)取出稳定10分钟，混beads：(1)每种beads 5ul相当于样本数量*5，将七种beads加之前涡旋混匀，将混好的beads离心20g 5min后弃上清，加入增强剂H液(样本数量*26)混匀，将管子标号依次加入上述混好的beads25ul，按照编号依次加入样本血清50ul，加入抗体25ul记得每个都要换枪头，避光3h，每管加入洗液1ml离心20g 5min，取出时轻点拿，每管弃上清后放纸上擦下管口，每管加入洗液150ul后上机，取一个管子加入45ul setup beads再加入450ul洗液混匀用来调电压，打开Diva软件打开CBA文件夹新建一个实验，首先调节电压，再测样本，用中速收集2400。

标准曲线操作步骤：

标准品加入离心管，加入2ML Assay Diwent液避光放置15min，编管子：取十个管子依次编号top、1:2、1:4、1:8、1:16、1：32、1：64、1:128、1:256、0，将第一步的标准品作为top，每管加300ulAD，从TOP管中取300ul到1:2管，再从1:2管中取300ul进入下一管，以此类推，0管不加，此步骤尽量不要出气泡，将这十只管子当做样本，接下来步骤同上。

统计分析

本发明实施例1和实施例2按照1:1比例，每组80例，共计160例。

两组试验数据定量资料采用两独立样本t检验，定性资料采用卡方检验，R*C的列联表采用卡方检验。所有统计检验采用双侧检验，具有统计学意义的检验水准定为0.05。在规定时间内未发生AECOPD事件的采用Kaplan-Meier生存分析，两组间比较采用Log-rank检验。

结果

从2016年1月1日开始招募入组患者，2018年12月31日完成该临床研究。共入组患者160例，试验组、对照组各80例。其中符合方案人群120例，其中试验组脱落剔除率为25％(20/80)，对照组25％(20/80)，两组无显著差异。

两组受试者各项指标包括(性别、年龄、身高、体重、体重指数(BMI))组间均无统计学差异，如表1所示(P＝0.268～P＝0.298)。两组一般情况组间比较:SGRQ评分、基线肺功能(FEV1、FVC、FEV1/FVC)、血常规(白细胞数、中性粒细胞比率、嗜酸性粒细胞比率)、过去一年AE次数、和基础治疗两组间比较均无统计学差异(P＞0.05)，详见表1.安慰剂组97.5％(78/80)患者有基础治疗，草石蚕组100％(80/80)。两组基础治疗组间比较差异无统计学意义，P＝0.497)。

治疗后48周两组AECOPD发作次数：安慰剂组为0.48次/人/48周，累计发作次数29，草石蚕组为0.25次/人/48周，累计发作次数15，两组48周内发生AE的次数存在统计学差异(P＝0.023，如表4)，草石蚕组平均每人每48周发生AE次数明显低于对照组(减少47.9％)。而治疗后12周两组AE发作次数比较：安慰剂组为0.15次/人/12周，累计发作次数9，草石蚕组为0.03次/人/12周，累计发作次数2，两组12周内发生AE的次数差别有统计学意义(P＝0.049，详细见表4)。

细胞因子

对两组受试者血浆中相关细胞因子进行检测，包括TNF、IFN-r、TH1、TH2、TH17、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A等。结果显示在治疗12周后两组血浆中的IFN-r、TH-17、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17A水平存在显著的统计学差异，P值除IL-2为0.009外，余均为0.000；其中TH17和IL-17A的水平安慰剂组明显大于草石蚕组，其余4项细胞因子水平安慰剂组均小于草石蚕组。而两组TNF、TH1、TH2、IL-6水平均无统计学差异P＝0.296、0.274、0.119、0.914，详见表2。

症状评分

治疗后12周，安慰剂组和草石蚕组间SGRQ评分存在统计学差异，P＝0.003，草石蚕组SGRQ评分较安慰剂组明显减小；与基线相比，治疗后12周安慰剂组的SGRQ评分变化值差异较小为1.031±5.083，无统计学差异(P＝0.507)。草石蚕组与基线相比变化值差异较大为-6.204±21.026，有统计学差异(P＝0.002)两差值间有统计学差异(P＝0.012)。见表3

肺功能

两组肺功能(FEV1、FVC、FEV1/FVC)基线水平差别无统计学意义，如表1，P＝0.391、0.477、0.790。治疗12周后两组FEV1、FVC、FEV1/FVC均无统计学差异，P＝0.510、0.529、0.843。两组间的治疗前后差别无统计学意义(P＝0.880、0.900、0.631、0.657、0.405、0.410)。见表4

安全性

血常规

两组受试者间血常规的相关指标(白细胞数、中性粒细胞比率、嗜酸性粒细胞比率)在治疗12周时差别无统计学意义，P＝0.874、0.950、0.855，如表5。

安全性

本研究结果与药物相关的不良事件草石蚕组5例，发生8例次(10％)，安慰剂组4例，7例次(8.7％)，组间无显著差异(P＝0.928)。两组均无严重不良事件发生。两组与药物相关不良事件详见表6。

表1复方草石蚕颗粒组和安慰剂组的基线值比较。

表2草石蚕颗粒组和安慰剂组10项血指标比较

表3草石蚕组和安慰剂组SGRQ评分组内及组间的比较。

表4试验12周后草石蚕颗粒组和安慰剂组肺功能、SGRQ评分、AE次数比较。

表5两组间血常规相关指标的比较。

表6两组受试者不良反应的差异对比。

以上数据可以明显看出：在服用本发明的复方草石蚕颗粒后可降低促炎因子并增加抑炎因子，减少诱发AE概率；可减少患者的SGRQ评分，改善患者生活质量。

Claims (2)

1.复方草石蚕颗粒在制备治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病药物制剂中的应用，其特征在于，所述复方草石蚕颗粒由以下重量份的原料制得：黄芪20-40份、红参5-8份、玉竹8-12份、草石蚕20-40份。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述复方草石蚕颗粒由以下重量份的原料制得：黄芪30份、红参6份、玉竹10份、草石蚕30份。