CN109846922A - 艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用，本发明的艾迪制剂由斑蝥、人参、黄芪和刺五加四味药组成，本发明的艾迪制剂作为治疗慢性阻塞性肺气肿药物疗效显著，副作用小，临床用药更为安全，为慢性阻塞性肺气肿的治疗提供了新的治疗途径并拓展了艾迪制剂的临床应用。

Description

艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用

技术领域

本发明涉及艾迪制剂的新应用，具体是涉及艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用。

背景技术

阻塞性肺气肿(obstructive pulmonary emphysema)系终末细支气管远端部分(包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡)膨胀，并伴有气腔壁的破坏。阻塞性肺气肿可分为局限性阻塞性肺气肿和弥漫性阻塞性肺气肿，现一般指慢性阻塞性肺疾病，是一种呼吸系统的病理改变。近数十年来阻塞性肺气肿的发病率显著增高，这是由于大气污染、吸烟和肺部慢性感染等诱发慢性支气管炎，进一步演变为本病。根据我国6千多万人的普查，慢性支气管炎患病率为3.9％，50岁以上达15％或更多。阻塞性肺气肿的患病率全国不一致，最低为0.6％，最高为4.3％。本病为慢性病变，病程长，影响健康和劳动力，给社会生产和经济带来巨大损失。

艾迪制剂是以斑蝥、人参、黄芪及刺五加为主要原料，提取其具有药用价值的提取物作为有效成分而制成的制剂。有清热解毒、消瘀散结的作用，其中艾迪注射液收载于卫生部部颁标准20册。

专利CN03117114.1、名称为“治疗肿瘤的中药注射制剂及其制作方法”的发明专利和专利CN 200510003151.3、名称为“一种治疗肿瘤的中药制剂的制备方法”公开了以斑蝥、人参、黄芪及刺五加为处方的艾迪制剂以及其制备方法。

艾迪制剂现已公开的用途有抗肿瘤、抑郁症、老年多器官功能不全综合征、神经系统疾病等，我们在研究过程中发现，艾迪制剂还可用于慢性阻塞性肺气肿的治疗，且疗效显著，临床用药更为安全。

发明内容

本发明的目的是提供艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用。

本发明的艾迪制剂由从斑蝥、人参、黄芪和刺五加组成。主要是含有从斑蝥、人参、黄芪和刺五加中提取出的具有药用价值的提取物作为有效成分。按照重量份计算，本发明所述艾迪制剂是由中药原料斑蝥0.5-5份、人参25-100份、黄芪50-200份和刺五加100-200份经提取制备而成。

优选的配比为：斑蝥1-2份、人参30-70份、黄芪75-125份、刺五加125-175份。

最优选的配比为：斑蝥1.5份、人参50份、黄芪100份、刺五加150份。

在应用时，本发明的药物可以根据需要加入一种或多种药学上可以接受的载体，如稀释剂、填充剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、表面活性剂、吸收促进剂和润滑剂等，制成各种艾迪制剂。

前述的艾迪制剂优选以注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、溶液或悬浮剂的形式使用，更优选为注射剂。上述剂型均可按照药学领域的常规方法制备。

前述的艾迪制剂的给药途径为口服、经皮、静脉或肌肉注射。

本发明艾迪制剂的制备方法中，其有效成分提取物可以按照专利号为CN03117114.1的方法进行提取，也可以按照专利号为CN200510003151.3中的的方法进行提取，还可以用常规的方法进行提取。

本发明所述的艾迪制剂，其有效成分斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥Mylabrisphalerata Pallas或黄黑小斑蝥Mylabris cichorii Linnaeus的干燥体，性辛、热，有大毒，具有破血消瘦、攻毒蚀疮的作用；人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根，味甘、微苦，微温，具有大补元气，补脾益肺，生津益血，安神增智的功效；黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholocus(Bge.)或膜荚黄芪的干燥根，具有补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌的功效；刺五加为五加科植物刺五加Acanthopanax senticosus(Rupr.et Maxim.)Harms的干燥根及根茎或茎，具有益气健脾、补肾安神的作用。四者合用具有清热解毒、消瘀散结的作用。

艾迪制剂的活性成分为斑蝥、人参、黄芪和刺五加，斑蝥可用于积年顽癣、癓瘕肿块、恶疮死肌等；人参可用于元气虚脱证、肺脾心肾气虚证、热病气虚津伤口渴及消渴证；黄芪可用于气虚乏力、食少便溏、中气下陷、表虚自汗；刺五加可用于脾肾阳虚、体虚乏力、食欲不振、腰膝酸痛、失眠多梦等。上述四种药物具有补中益气、生津养血的功效，有抗氧化、增强免疫的作用。因此，艾迪制剂治疗慢性阻塞性肺气肿具有显著的疗效，副作用小，临床用药更为安全。本申请人进一步的试验研究发现，艾迪制剂确可用于制备治疗慢性阻塞性肺气肿的药物。

为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，以下通过实验例来进一步阐述本发明艾迪制剂的组成及制备方法，以及艾迪制剂在治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的实验研究。需要说明的是：以下实施例仅为阐释本发明，而不是限制本发明。

试验例

试验例1：艾迪制剂治疗慢性阻塞性肺气肿动物实验

1.1实验药物

药物：取自实施例1-7由不同处方配比制得的艾迪注射液。

1.2实验动物与分组

Wistar健康大鼠90只，体质量250-300g，其中雌性14只，雄性22只。随机分为对照组、模型组和实验组(1-7)，每组10只。

1.3实验方法

模型组：将10只大鼠置于自制的有机玻璃染毒箱内，箱顶留有通气孔，箱内放置钠石灰吸收CO₂，以无水CaCl₂吸收水蒸气。将烟卷点燃后接于烟嘴上，用60ml注射器连续吸入烟草烟雾并通过接有三通的输液管注入箱内，每次16支，箱中烟雾浓度为7％左右。抽吸完毕后，等待30min，一天两次，每次间隔4小时，连续75天。对照组：不做任何处理，动物房内常规饲养。实验组(1-7)：造模方法同模型组，每天第一次通烟雾前分别取实施例(1-7)制得的艾迪注射液按体重20ml/kg腹腔注射给药。

肺功能的测定:所有被动吸烟大鼠均于吸烟结束后第2日进行实验。将大鼠以12％乌拉坦(1.2g/kg)腹腔注射麻醉，仰卧位置于小动物呼吸机的密闭体描箱内，大鼠借助呼吸的面罩乳头连接通向体描箱外的皮管。采用外加压力法迫使大鼠深呼气和深吸气。当描记一段平静呼吸后，在呼气时用注射器经三通管迅速以相当于潮气量的4-6倍气量充气(相当于深吸气)，然后立即脱开，连接负压抽气(相当于深呼气)，所引起的容积变化，经微机处理后，即得FEV_0.3/用力肺活量(FVC)。

支气管肺泡灌洗液(BALF)的制备、细胞计数分类及其MMP-2、MMP-9活性和IL-10、TNFα水平的检测:大鼠处死后，夹闭其右主支气管，往气管缓慢注入生理盐水2ml灌洗左肺，反复3次,2组BALF总回收量各约为5ml。4℃离心涂片，姬姆萨染色，油镜下做细胞分类计数。取BALF上清液，应用MMP-2和MMP-9检测试剂盒以类ELISA法进行MMP-2和MMP-9活性的检测。应用IL-10和TNFα检测试剂盒以ELISA法进行IL-10和TNFα含量的测定。

1.4实验结果

表1大鼠的肺功能(x±s)

表2大鼠BALF中MMP-2和MMP-9的活性及IL-10和TNFα的含量(x±s)

从表1可看出，模型组与对照组比较，FEV_0.3和(FEV_0.3/FVC)×100％明显下降，FRC明显升高，具有显著性差异(P<0.05)，表明造模成功；实验组2-6与模型组相比，FEV_0.3和(FEV_0.3/FVC)×100％显著升高，FRC明显下降，表明按照实施例2-6制得的艾迪注射液对改善慢性阻塞性肺气肿大鼠肺功能效果显著，其中实验组4效果最佳；实验组1为低组分，效果较低，实验组7为高组分，效果略有降低，为避免毒副作用，因此舍弃。从表2可看出，模型组与对照组比较，MMP-2活性和MMP-9活性明显增强，IL-10含量明显降低，TNFα含量明显升高，具有显著性差异(P<0.05)，表明造模成功；实验组2-6与模型组相比，MMP-2活性和MMP-9活性以及IL-10、TNFα含量更趋于健康正常水平，表明按照实施例2-6制得的艾迪注射液对治疗慢性阻塞性肺气肿大鼠效果显著，其中实验组4效果最佳；实验组1为低组分，效果较低，实验组7为高组分，效果略有降低，为避免毒副作用，因此舍弃。综上所述，本发明艾迪制剂治疗慢性阻塞性肺气肿优选组方配比为：0.5-5重量份斑蝥，25-100重量份人参，50-200重量份黄芪及100-200重量份刺五加，最优组方配比为：1.5重量份斑蝥、50重量份人参、100重量份黄芪及150重量份刺五加。

具体实施方式：

实施例1：艾迪注射液的制备(低组分)

原料：斑蝥4g、人参200g、黄芪450g、刺五加900g

制备方法：取斑蝥药材，粉碎，用400ml 100％乙醇加热回流提取5次，提取时间分别为：2h、1h、0.5h、0.5h、0.5h，滤过，药渣备用，提取液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，减压回收乙醇，滤过，加水稀释至1000ml，用12％盐酸溶液调至pH6-7，静置，冷藏，离心滤过，上清液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，备用；取人参切片，用480ml 60％乙醇加热回流提取3h，滤过，药渣备用，提取液减压回收乙醇，浓缩液加水至体积为150ml，上大孔吸附树脂，加水洗脱5倍柱体积，再用80％乙醇5倍柱体积洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，滤过，备用；取黄芪、刺五加药材，与人参、斑蝥药渣合并，加24960ml水煎煮5次，提取时间分别为：3h、2h、1h、0.5h、0.5h，合并煎液，滤过，浓缩至体积为1560ml，过滤，上清液加乙醇，使含醇量达到60％，用7％氢氧化钠溶液调pH7，冷藏，过滤，上清液再加乙醇，使含醇量达到60％，冷藏，过滤，回收乙醇，加水至1200ml，用12％盐酸溶液调pH4～5，加入0.3％活性炭煮沸脱色40min，离心过滤；上清液与人参、斑蝥提取液合并，加注射用水至10000ml，调节药液PH值为3，过滤，灌封、灭菌，即得艾迪注射制剂1000支，剂量为10ml/支，每支含斑蝥素(C₁₀H₁₂O₄)为0.008～0.030mg。

实施例2：艾迪注射液的制备

原料：斑蝥5g、人参250g、黄芪500g、刺五加1000g

制备方法：取斑蝥药材，粉碎，用400ml 100％乙醇加热回流提取5次，提取时间分别为：2h、1h、0.5h、0.5h、0.5h，滤过，药渣备用，提取液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，减压回收乙醇，滤过，加水稀释至1000ml，用12％盐酸溶液调至pH6-7，静置，冷藏，离心滤过，上清液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，备用；取人参切片，用480ml 60％乙醇加热回流提取3h，滤过，药渣备用，提取液减压回收乙醇，浓缩液加水至体积为150ml，上大孔吸附树脂，加水洗脱5倍柱体积，再用80％乙醇5倍柱体积洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，滤过，备用；取黄芪、刺五加药材，与人参、斑蝥药渣合并，加24960ml水煎煮5次，提取时间分别为：3h、2h、1h、0.5h、0.5h，合并煎液，滤过，浓缩至体积为1560ml，过滤，上清液加乙醇，使含醇量达到60％，用7％氢氧化钠溶液调pH7，冷藏，过滤，上清液再加乙醇，使含醇量达到60％，冷藏，过滤，回收乙醇，加水至1200ml，用12％盐酸溶液调pH4～5，加入0.3％活性炭煮沸脱色40min，离心过滤；上清液与人参、斑蝥提取液合并，加注射用水至10000ml，调节药液PH值为3，过滤，灌封、灭菌，即得艾迪注射制剂1000支，剂量为10ml/支，每支含斑蝥素(C₁₀H₁₂O₄)为0.008～0.030mg。

实施例3：艾迪注射液的制备

原料：斑蝥10g、人参300g、黄芪750g、刺五加1250g

制备方法：取斑蝥药材，粉碎，用400ml 100％乙醇加热回流提取5次，提取时间分别为：2h、1h、0.5h、0.5h、0.5h，滤过，药渣备用，提取液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，减压回收乙醇，滤过，加水稀释至1000ml，用12％盐酸溶液调至pH6-7，静置，冷藏，离心滤过，上清液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，备用；取人参切片，用480ml 60％乙醇加热回流提取3h，滤过，药渣备用，提取液减压回收乙醇，浓缩液加水至体积为150ml，上大孔吸附树脂，加水洗脱5倍柱体积，再用80％乙醇5倍柱体积洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，滤过，备用；取黄芪、刺五加药材，与人参、斑蝥药渣合并，加24960ml水煎煮5次，提取时间分别为：3h、2h、1h、0.5h、0.5h，合并煎液，滤过，浓缩至体积为1560ml，过滤，上清液加乙醇，使含醇量达到60％，用7％氢氧化钠溶液调pH7，冷藏，过滤，上清液再加乙醇，使含醇量达到60％，冷藏，过滤，回收乙醇，加水至1200ml，用12％盐酸溶液调pH4～5，加入0.3％活性炭煮沸脱色40min，离心过滤；上清液与人参、斑蝥提取液合并，加注射用水至10000ml，调节药液PH值为3，过滤，灌封、灭菌，即得艾迪注射制剂1000支，剂量为10ml/支，每支含斑蝥素(C₁₀H₁₂O₄)为0.008～0.030mg。

实施例4：艾迪注射液的制备

原料：斑蝥15g、人参500g、黄芪1000g、刺五加1500g

制备方法：取斑蝥药材，粉碎，用400ml 100％乙醇加热回流提取5次，提取时间分别为：2h、1h、0.5h、0.5h、0.5h，滤过，药渣备用，提取液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，减压回收乙醇，滤过，加水稀释至1000ml，用12％盐酸溶液调至pH6-7，静置，冷藏，离心滤过，上清液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，备用；取人参切片，用480ml 60％乙醇加热回流提取3h，滤过，药渣备用，提取液减压回收乙醇，浓缩液加水至体积为150ml，上大孔吸附树脂，加水洗脱5倍柱体积，再用80％乙醇5倍柱体积洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，滤过，备用；取黄芪、刺五加药材，与人参、斑蝥药渣合并，加24960ml水煎煮5次，提取时间分别为：3h、2h、1h、0.5h、0.5h，合并煎液，滤过，浓缩至体积为1560ml，过滤，上清液加乙醇，使含醇量达到60％，用7％氢氧化钠溶液调pH7，冷藏，过滤，上清液再加乙醇，使含醇量达到60％，冷藏，过滤，回收乙醇，加水至1200ml，用12％盐酸溶液调pH4～5，加入0.3％活性炭煮沸脱色40min，离心过滤；上清液与人参、斑蝥提取液合并，加注射用水至10000ml，调节药液PH值为3，过滤，灌封、灭菌，即得艾迪注射制剂1000支，剂量为10ml/支，每支含斑蝥素(C₁₀H₁₂O₄)为0.008～0.030mg。

实施例5：艾迪注射液的制备

原料：斑蝥20g、人参700g、黄芪1250g、刺五加1750g

制备方法：取斑蝥药材，粉碎，用400ml 100％乙醇加热回流提取5次，提取时间分别为：2h、1h、0.5h、0.5h、0.5h，滤过，药渣备用，提取液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，减压回收乙醇，滤过，加水稀释至1000ml，用12％盐酸溶液调至pH6-7，静置，冷藏，离心滤过，上清液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，备用；取人参切片，用480ml 60％乙醇加热回流提取3h，滤过，药渣备用，提取液减压回收乙醇，浓缩液加水至体积为150ml，上大孔吸附树脂，加水洗脱5倍柱体积，再用80％乙醇5倍柱体积洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，滤过，备用；取黄芪、刺五加药材，与人参、斑蝥药渣合并，加24960ml水煎煮5次，提取时间分别为：3h、2h、1h、0.5h、0.5h，合并煎液，滤过，浓缩至体积为1560ml，过滤，上清液加乙醇，使含醇量达到60％，用7％氢氧化钠溶液调pH7，冷藏，过滤，上清液再加乙醇，使含醇量达到60％，冷藏，过滤，回收乙醇，加水至1200ml，用12％盐酸溶液调pH4～5，加入0.3％活性炭煮沸脱色40min，离心过滤；上清液与人参、斑蝥提取液合并，加注射用水至10000ml，调节药液PH值为3，过滤，灌封、灭菌，即得艾迪注射制剂1000支，剂量为10ml/支，每支含斑蝥素(C₁₀H₁₂O₄)为0.008～0.030mg。

实施例6：艾迪注射液的制备

原料：斑蝥50g、人参1000g、黄芪2000g、刺五加2000g

制备方法：取斑蝥药材，粉碎，用400ml 100％乙醇加热回流提取5次，提取时间分别为：2h、1h、0.5h、0.5h、0.5h，滤过，药渣备用，提取液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，减压回收乙醇，滤过，加水稀释至1000ml，用12％盐酸溶液调至pH6-7，静置，冷藏，离心滤过，上清液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，备用；取人参切片，用480ml 60％乙醇加热回流提取3h，滤过，药渣备用，提取液减压回收乙醇，浓缩液加水至体积为150ml，上大孔吸附树脂，加水洗脱5倍柱体积，再用80％乙醇5倍柱体积洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，滤过，备用；取黄芪、刺五加药材，与人参、斑蝥药渣合并，加24960ml水煎煮5次，提取时间分别为：3h、2h、1h、0.5h、0.5h，合并煎液，滤过，浓缩至体积为1560ml，过滤，上清液加乙醇，使含醇量达到60％，用7％氢氧化钠溶液调pH7，冷藏，过滤，上清液再加乙醇，使含醇量达到60％，冷藏，过滤，回收乙醇，加水至1200ml，用12％盐酸溶液调pH4～5，加入0.3％活性炭煮沸脱色40min，离心过滤；上清液与人参、斑蝥提取液合并，加注射用水至10000ml，调节药液PH值为3，过滤，灌封、灭菌，即得艾迪注射制剂1000支，剂量为10ml/支，每支含斑蝥素(C₁₀H₁₂O₄)为0.008～0.030mg。

实施例7：艾迪注射液的制备(高组分)

原料：斑蝥60g、人参1100g、黄芪2100g、刺五加2100g

制备方法：取斑蝥药材，粉碎，用400ml 100％乙醇加热回流提取5次，提取时间分别为：2h、1h、0.5h、0.5h、0.5h，滤过，药渣备用，提取液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，减压回收乙醇，滤过，加水稀释至1000ml，用12％盐酸溶液调至pH6-7，静置，冷藏，离心滤过，上清液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，备用；取人参切片，用480ml 60％乙醇加热回流提取3h，滤过，药渣备用，提取液减压回收乙醇，浓缩液加水至体积为150ml，上大孔吸附树脂，加水洗脱5倍柱体积，再用80％乙醇5倍柱体积洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，滤过，备用；取黄芪、刺五加药材，与人参、斑蝥药渣合并，加24960ml水煎煮5次，提取时间分别为：3h、2h、1h、0.5h、0.5h，合并煎液，滤过，浓缩至体积为1560ml，过滤，上清液加乙醇，使含醇量达到60％，用7％氢氧化钠溶液调pH7，冷藏，过滤，上清液再加乙醇，使含醇量达到60％，冷藏，过滤，回收乙醇，加水至1200ml，用12％盐酸溶液调pH4～5，加入0.3％活性炭煮沸脱色40min，离心过滤；上清液与人参、斑蝥提取液合并，加注射用水至10000ml，调节药液PH值为3，过滤，灌封、灭菌，即得艾迪注射制剂1000支，剂量为10ml/支，每支含斑蝥素(C₁₀H₁₂O₄)为0.008～0.030mg。

Claims (6)

1.艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用，其特征在于：该艾迪制剂由0.5-5重量份的斑蝥，25-100重量份的人参，50-200重量份的黄芪及100-200重量份的刺五加提取制备而成。

2.根据权利要求1所述的艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用，其特征在于：该艾迪制剂由1-2重量份的斑蝥、30-70重量份的人参、75-125重量份的黄芪及125-175重量份的刺五加提取制备而成。

3.根据权利要求2所述的艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用，其特征在于：该艾迪制剂由1.5重量份的斑蝥、50重量份的人参、100重量份的黄芪及150重量份的刺五加提取制备而成。

4.根据权利要求1-3任一所述的艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用，其特征在于：所述艾迪制剂为注射剂、冻干粉针、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、溶液或悬浮剂。

5.根据权利要求4所述的艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用，其特征在于：所述艾迪制剂为注射剂。

6.根据权利要求1-3任一所述的艾迪制剂在制备治疗慢性阻塞性肺气肿药物中的应用，其特征在于：所述艾迪制剂的给药途径为口服、经皮、静脉或肌肉注射。