CN111202802A - 祛湿宣肺中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药技术领域，涉及一种祛湿宣肺中药组合物，以质量份计包括如下组分：生麻黄5‑10份，生石膏25‑30份，北杏仁5‑12份，知母10‑16份，北柴胡10‑16份，羌活10‑16份，苍术10‑16份，藿香10‑16份，神曲5‑12份。本发明还提供了祛湿宣肺中药组合物在制备治疗社区获得性肺炎药物中的应用，特别是针对病毒性肺炎，或COVID‑19疑似病。本申请的祛湿宣肺中药组合物可作为COVID‑19疑似病例治疗药物使用，以早期截断扭转病情，防止病情恶化发展。

Description

祛湿宣肺中药组合物及其应用

技术领域

本发明属于中药技术领域，涉及一种祛湿宣肺中药组合物及其应用。

背景技术

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)，简称“新冠肺炎”，是2019新型冠状病毒感染导致的肺炎。目前，对相关药物的研发和攻关主要集中在新冠肺炎治疗药物上，是针对已感染新冠病毒人群，而对新冠肺炎疑似病例治疗药物的研究却少之又少，但是对疑似病例的管控和治疗又是避免误诊、漏诊、提高救治率以及防控交叉感染的关键，因此，十分有必要提供一种治疗COVID-19疑似病例的药物。

现有指导方案中，国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中仅仅记载了针对医学观察期，乏力伴胃肠不适时服用藿香正气胶囊，乏力伴发热时服以金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊，未明确说明针对疑似病例如何用药，针对疑似病例不同临床分型如何用药，针对除乏力、肠胃不适、发热外疑似病例其他症状如何用药。

针对疑似病例轻症患者，根据医政医管局发布的《关于印发新型冠状病毒感染的肺炎疑似病例轻症患者首诊隔离点观察工作方案的通知》可知，目前所采取的措施是隔离观察，而无相应指定的治疗药物。

针对疑似病例的治疗，复旦大学附属中山医院采取的措施是，按照社区获得性肺炎的原则来进行治疗，并根据甲类传染病防治方法进行隔离；根据不同症状，辅以物理治疗如吸氧治疗、无创机械通气等；而且，目前尚没有有效的抗病毒药物(参见：复旦大学附属中山医院新冠肺炎诊治专家组,宋元林.复旦大学附属中山医院新型冠状病毒肺炎疑似病例诊治方案(2020 v.1)[J].中国临床医学,2020,27(01):13-15.)。

由此可见，目前对于治疗新冠肺炎疑似病例的有效药物的研发显得十分急迫并且重要。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了一种祛湿宣肺中药组合物，以质量份计包括如下组分：生麻黄5-10份，生石膏25-30份，北杏仁5-12份，知母10-16份，北柴胡10-16份，羌活10-16份，苍术10-16份，藿香10-16份，神曲5-12份。

方中：

生麻黄、苍术，二药宣肺燥湿并重，为君药；生石膏、北柴胡、羌活，三药合用温表清里，和解退热并用，为臣药；北杏仁降气止咳平喘，知母清热润燥，神曲消食和胃，共为佐药；藿香芳香化浊，和中止呕，发表解暑，为使药。

本发明的祛湿宣肺中药组合物主要针对以湿遏热伏、枢机不利为病机的一类病症，通过宣肺透邪、和解退热达到祛邪外出的目的。本发明的祛湿宣肺中药组合物主治发热，恶寒，头身痛，或伴困重，口干口苦，汗出不畅，间中干咳，大便粘不成形，不畅，舌偏淡暗，苔薄腻或微黄白腻，脉滑或弦数等病症。

在一些实施方式中，祛湿宣肺中药组合物以质量份计包括如下组分：生麻黄5-8份，生石膏27-30份，北杏仁8-12份，知母12-16份，北柴胡12-16份，羌活12-16份，苍术12-16份，藿香12-16份，神曲8-12份。

在一些实施方式中，祛湿宣肺中药组合物以质量份计包括如下组分：生麻黄6份，生石膏30份，北杏仁10份，知母15份，北柴胡15份，羌活15份，苍术15份，藿香15份，神曲10份。

在一些实施方式中，祛湿宣肺中药组合物还包括医学上可接受的载体和/或赋形体。具体地，载体或赋形体可采用本领域常用的载体或赋形剂，包括但不限于淀粉、乳糖、葡萄糖、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素、麦芽、明胶、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露糖醇)、压片剂等，以帮助提高药物组合物的稳定性或提高活性，或在口服情况下产生可接受的口感或气味。

在一些实施方式中，祛湿宣肺中药组合物可以利用现有中药制剂制备方法，以药物组合物为主要活性成分，配以载体或赋形剂制成所需药剂，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂等剂型。由此，方便临床给药。

不同的药物剂型，可以根据现有技术制备得到，示例性地：

当祛湿宣肺中药组合物为口服溶液剂时，可采取下述现有方法制备得到：

加相当于原料药总质量的8~12倍水，加热至沸，保持微沸1~2小时，分离后得第一煎液和药渣；第二次，取第一次煎煮后所得的药渣，加相当于原料药总质量的6~10倍水，加热至沸，保持微沸1~2小时，分离后得第二煎液和药渣；合并第一煎液和第二煎液，即得。

或者，也可以采取下述方式制备得到口服溶液剂：

加水没过原料药并高出2-3cm，武火加热至沸，改为文火，保持微沸30min左右，得第一煎液和药渣；再加水于原料药中，武火加热至沸，改为文火，保持微沸20-30min，得第二煎液，合并第一煎液和第二煎液，即得。

当祛湿宣肺中药组合物为颗粒剂时，可采取下述现有方法制备得到：

根据上述制备口服溶液剂的方法获得滤液，将滤液减压浓缩得清膏后，向清膏中加麦芽糊精，然后喷雾干燥，得干膏粉；接着，再向干膏粉中加麦芽糊精，得混合粉末；然后，向混合粉末中加入体积分数为90％的乙醇-水溶液制软材，将软材过筛，得湿颗粒，最后，将湿颗粒进行干燥，即得。

为了便于临床使用，可将颗粒剂分装成小包装，每包6-15g。

应该说明的是，上述颗粒剂的制备方式只是示例性的，并不对本发明所保护的范围做限制，当然，为了制备该颗粒剂药物，还可以采用本领域通常使用技术，在此不一一举出。

当祛湿宣肺中药组合物为散剂时，可采取下述现有方法制备得到：取原料药组分，与适合的载体或/赋形剂经粉碎、均匀混合制成干燥粉末，即可。

当祛湿宣肺中药组合物为片剂时，可采取下述现有方法制备得到：取原料药组分，加入载体或/赋形剂，根据现有中药片剂制备方法制得片剂药物；或者，也可以按照制备颗粒剂的方法先制备得到湿颗粒，再将湿颗粒进行压片、干燥得到片剂药物；或者，还可以按照制备散剂的方法制得散剂，再加入赋形剂进行压片、干燥得到片剂药物。

当祛湿宣肺中药组合物为丸剂时，可采取下述现有方法制备得到：将原料药组分磨成细粉，加入合适的载体或/赋形剂，根据现有中药丸剂制备方法制得丸剂药物；或者，也可以按照制备颗粒剂的方法先制备得到湿颗粒再制成球形或类球形、干燥得到丸剂药物；或者，还可以按照制备散剂的方法制备得到散剂，再加入赋形剂制成球形或类球形、干燥得到丸剂药物，此处不再赘述。

根据本发明的另一个方面，提供了上述祛湿宣肺中药组合物在制备治疗社区获得性肺炎的药物中的应用，特别地，在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用。

在一些实施方式中，上述药物主要针对中医辨证为湿遏热伏、枢机不利病机的患者。

在一些实施方式中，提供了上述祛湿宣肺中药组合物在制备治疗冠状病毒感染导致的肺炎的药物中的应用。

在一些实施方式中，提供了上述祛湿宣肺中药组合物作为治疗COVID-19疑似病例药物的应用。

在一些实施方式中，药物可经过口服或鼻饲给药。

本发明祛湿宣肺中药组合物作为治疗社区获得性肺炎，特别是COVID-19疑似病例的药物时，5天为一疗程。

本发明祛湿宣肺中药组合物针对COVID-19疑似病例症状偏轻者，给予每日一剂，分1-2次冲服；对于重度发热(即发热大于39℃)或COVID-19疑似病例症状偏重者，给予每日二剂，分为3-5次冲服。

当祛湿宣肺中药组合物为口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂时，每剂150-300ml。

当祛湿宣肺中药组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂时，给药量换算为饮片剂量给与冲服，例如，对于症状较轻者，每次1包，每天2次，50-100ml开水冲服，对于症状较重者，每次1包，每天4次，50-100ml开水冲服；每包约10g。具体地，祛湿宣肺中药组合物作为活性成分，其含量为药剂重量的10%-90%，其余为辅料如载体或/赋形剂。

当祛湿宣肺中药组合物为散剂时，给药量换算为饮片剂量给与冲服。具体地，祛湿宣肺中药组合物作为活性成分，其含量为药剂重量的10%-100%，其余为辅料如载体或/赋形剂。

通过临床试验说明，本申请的祛湿宣肺中药组合物对新冠肺炎COVID-19疑似病例的治疗具有明显的积极效果，特别在发热、咽痛、乏力、胸部CT、生化指标等方面具有改善作用，可作为COVID-19疑似病例治疗药物使用，以早期截断扭转病情，防止病情恶化发展。

附图说明

图1为本发明实验中患者首诊症状出现频次图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

祛湿宣肺中药组合物，由以下组分制备得到：生麻黄6克，生石膏30克，北杏仁10克，知母15克，北柴胡15克，羌活15，苍术15克，藿香15克，神曲10克。

取上述组分，根据现有中药汤剂制备方法制得口服溶液剂药物，该配比为一剂药量，一剂药量约200ml。

示例性地，口服溶液剂药物可采取下述现有方法制备得到：

加水没过原料药并高出2-3cm，武火加热至沸，改为文火，保持微沸30min左右，得第一煎液和药渣；再加水于原料药中，武火加热至沸，改为文火，保持微沸30min，得第二煎液，合并第一煎液和第二煎液，即得。

应该说明的是，上述口服溶液剂药物的制备方式只是示例性的，并不对本发明所保护的范围做限制，当然，为了制备口服溶液剂药物，还可以采用本领域通常使用技术，在此不一一举出。

实施例2

祛湿宣肺中药组合物，由以下组分制备得到：生麻黄6克，生石膏30克，北杏仁10克，知母15克，北柴胡15克，羌活15，苍术15克，藿香15克，神曲10克。

取上述组分，加入载体或/赋形剂，根据现有中药颗粒剂制备方法制得颗粒剂药物。

示例性地，颗粒剂药物可采取下述现有方法制备得到：

根据实施例1制备汤剂的方法获得滤液，将滤液减压浓缩得清膏后，向清膏中加麦芽糊精，然后喷雾干燥，得干膏粉；接着，再向干膏粉中加麦芽糊精，得混合粉末；然后，向混合粉末中加入体积分数为90％的乙醇-水溶液制软材，将软材过筛，得湿颗粒，最后，将湿颗粒进行干燥，即得。

将颗粒剂分包成每包约10g，便于临床使用及给药。

实施例3

祛湿宣肺中药组合物，由以下组分制备得到：生麻黄5克，生石膏25克，北杏仁10克，知母16克，北柴胡16克，羌活16，苍术16克，藿香16克，神曲10克。

取上述组分，与适合的载体或/赋形剂经粉碎、均匀混合制成干燥粉末，形成散剂，服用时用水冲服即可。

实施例4

祛湿宣肺中药组合物，由以下组分制备得到：生麻黄8克，生石膏25克，北杏仁10克，知母12克，北柴胡12克，羌活12，苍术12克，藿香12克，神曲10克。

取上述组分，可以按照实施例2的方法先制备得到湿颗粒，再将湿颗粒进行压片、干燥得到片剂药物。

实施例5

祛湿宣肺中药组合物，由以下组分制备得到：生麻黄5克，生石膏30克，北杏仁8克，知母15克，北柴胡15克，羌活15，苍术15克，藿香15克，神曲12克。

将上述组分磨成细粉，加入合适的载体或/赋形剂，根据现有中药丸剂制备方法制得丸剂药物。

下面，采用观察性研究设计，通过收集实施例2制备得到的颗粒剂所治疗的患者的四诊信息、实验室检验及胸部CT治疗前后的效果对比，来说明本发明祛湿宣肺中药组合物治疗新冠肺炎疑似病例的效果。

一、诊断标准

参照国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版)》，在确认患者是否为COVID-19疑似病例时，应结合下述流行病学史和临床表现综合分析：

1、流行病学史：

(1)发病前14天内有武汉市及周边地区，或其他有病例报告社区的旅行史或居住史；

(2)发病前14天内与新型冠状病毒感染者(核酸检测阳性者)有接触史；

(3)发病前14天内曾接触过来自武汉及周边地区，或来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者；

(4)聚集性发病。

2、临床表现：

(1)发热和/或呼吸道症状；

(2)具有如下肺炎影像学特征：早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见；

(3)发病早期白细胞总数正常或降低，或淋巴细胞计数减少。

有流行病学史中的任何一条，且符合临床表现中任意2条。无明确流行病学史的，符合临床表现中的3条，则判定为疑似病例。

二、纳入标准

(1)符合COVID-19疑似病例诊断标准；

(2)年龄18-75周岁；

(3)签署知情同意书。

三、排除标准

(1)过敏体质，如对两种或以上药物或食物过敏史者，或已知对祛湿宣肺中药物成分过敏者；

(2)已知伴有严重心肺肝肾等器官功能障碍者；

(3)恶性肿瘤伴恶液质者；

(4)其他不适合使用中药的情况。

四、中止标准

(1)临床症状、体征消失，胸部影像学提示肺部炎症完全吸收；

(2)确诊为新型冠状病毒确诊病例；

(3)发生严重的医疗并发症需要入住ICU监护治疗；

(4)医生认为需要终止的其他情况。

五、治疗方法及疗效评价

1、治疗方法

对于症状偏轻者，服用实施例2的颗粒剂，每次1包，每天2次，约100ml开水冲服；

对于症状偏重者，服用实施例2的颗粒剂，每次1包，每天4次，约100ml开水冲服；

其中，症状偏重定义为：发热、咳嗽、咽痛、气短、乏力五项主要症状中任何一项评分=3分，或胸部影像学评分≥3分。

2、疗效评价标准

(1)主要结局指标

以发热、咳嗽、咽痛、气短、乏力五项作为主要结局指标，相关评分标准见表1所示。

表1主要症状评分标准

完全退热是指，体温恢复正常(37℃以下)后24h内无再发热。

主要症状缓解或消失是指，发热、咳嗽、咽痛、气短、乏力五项主要症状评分≤1分。

其中，测量体温为腋温，水银体温计测量时间为10分钟。

(2)次要结局指标

以胸部影像学改变为次要结局指标，胸部影像学评分标准如下：

0分：双肺未见异常；

1分：单发微小结节；

2分：多发微小结节；

3分：单发磨玻璃影或斑片影；

4分：多发散在磨玻璃影或斑片影；

5分：双肺多发磨玻璃影+实变影；

6分：白肺，全肺实变影。

六、研究结果

1、COVID-19疑似病例患者情况

本次临床试验纳入COVID-19疑似患者共109例，其中男性54例、女性55例，年龄最小者22岁，最大者84岁，年龄分布情况参见表2。其中，10例有明确COVID-19流行病学史的患者中，7名有疫区接触史，1名为聚集性发病患者，1名为社区工作者，1例其居住社区有确诊患者。109名患者均表现有肺炎、重症肺炎、支气管感染等呼吸道感染症状。28例患者既往患有高血压病、2型糖尿病。患者形体大多适中，12名患者体形肥胖，8名患者体形消瘦。

表2年龄分布情况

注：还有1名患者年龄信息缺失。

这109例患者大多(84.40%)于发病一周内就诊，就诊前发病平均(5.94±13.32)天，发病最长症状持续五月余。对患者首次症状进行统计，统计结果如表3和图1所示。从图1和表3可知，发热(77.98%)、咽部不适(咽干、咽痛、咽痒)(64.22%)、咳嗽(45.87%)为COVID- 19疑似病例的三大常见症状。少数患者轻度乏力(28.44%)，仅4例患者气短。患者体温最高38.7℃，最低36.2℃，有75名患者体温高于37℃，平均体温为(37.29±0.50)℃(2例患者首次体温数据缺失)。

表3 患者症状统计表

患者精神状态良好，对患者进行中医舌诊，相关记录于表4。如表4所示，中医舌诊以淡白舌(33.03%)、红舌(26.61%)、淡红舌(27.52%)为三个常见舌色；娇嫩舌(44.23%)、胖大舌(29.81%)为常见舌形；白(56.88%)、黄(43.12%)苔最为常见苔色；腻(58.72%)为最常见苔质；脉诊多见滑脉(包括滑脉、滑数脉、弦滑脉)(83.49%)。中医证型以寒湿郁肺最常见(78.9%)，湿热郁肺次之(17.4%)，此外也出现了中医辨证为风寒袭肺、肺脾气虚、疫毒闭肺患者各1例，中医证型分布情况详情见表5。

表4舌诊类型分布

表5中医证型分布表

根据已收集到的85例患者的胸部CT检查报告结果评分，评分情况见表6所示。其中，7名患者0分(双肺未见异常)，7名患者1分(单发微小结节)，15名患者2分(多发微小结节)，31名患者3分(单发磨玻璃影或斑片影)，25名患者4分(多发散在磨玻璃影或斑片影)，无患者达到5分(双肺多发磨玻璃影+实变影)及6分(白肺，全肺实变影)。85例患者中，肺部严重感染(评分3分及以上)有56名，占评分患者的65.88%，占全体纳入试验的患者59.63%。

表6初诊CT评分情况

2、治疗前后体温及主要症状评分对比

对这109名患者施用实施例2所制备的颗粒剂，经治疗，大部分患者发热症状明显缓解，已有78名患者恢复正常体温(37℃以下)。治疗前患者平均体温(37.29±0.50)℃，治疗后为(36.71±0.48)℃，P=0.000，差异有统计学意义。患者治疗前后体温对比如表7所示，表7中数据对比显示，实施例2的颗粒剂对患者发热病症具有有效地缓解和治疗作用。

表7治疗前后体温对比表

发热、咳嗽、咽痛等相关症状在治疗前后评分的变化记录于表8，从表8可以看出，本申请实施例2所制备的颗粒剂在患者的发热、咽痛、乏力改善方面具有统计学意义；而且通过治疗首末次评分对比可看出，发热、乏力、咽痛治疗后症状评分显著降低，显示实施例2所制备的颗粒剂对发热、乏力、咽痛这些症状能起到十分有效的缓解和治疗效果。

表8相关症状治疗前后对比(有效值=108)

注：表中a表示基于正秩，b表示基于负秩。

3、治疗前后胸部影像学改变

109名患者首次CT结果评分0~4分，平均分为(2.71±1.213)。依照评分标准，首次胸部影像学检查报告中，肺部严重感染(评分3分及以上)有56名，7名患者影像未见与新冠肺炎相关异常。目前已有46名患者回报了第二次CT结果，14名患者炎症基本吸收(评分为0)。末次CT结果评分0~4分，平均分为(1.17±1.102)；治疗前后CT评分相关数据记录于表9，CT评分秩和检验结果统计记录于表10。

由表10可知，秩和检验结果表明Z值为-4.777，P值0.000。采用肯德尔相关性评价治疗前CT评分与治疗后CT评分的关系，相关系数为0.344，P=0.006，说明首末两次检查得分无相关关系。

表9治疗前后CT评分情况

表10 CT评分秩和检验结果

表9和表10结果显示，本发明实施例2的颗粒剂用于治疗COVID-19疑似病例时，干预病人的胸部CT改善具有统计学意义。通过治疗前后CT评分可知，在有效病例中，经本申请实施例2所制备的颗粒剂治疗的患者好转率达到71.7%，显示本申请实施例2所制备的颗粒剂对胸部CT具有改善效果。

4、治疗前后实验室指标改变

实验室指标主要包括：血常规、超敏C反应蛋白、降钙素原、血清淀粉样蛋白A(SAA)、D-2聚体、免疫学指标、炎症因子等。尽可能在病程第1天、第3天、第5天各采集1次。如未能按此时间要求采集，则记录患者住院期间复查时间和结果。

治疗前后实验室指标对比情况对表11所示，从表11可看出，本申请实施例2所制备的颗粒剂干预对病人的生化指标如血红细胞、白细胞计数、中性粒细胞计数、粒淋比、降钙素原等改善具有统计学意义。

表11患者治疗前后实验室指标变化

注：N为有效值(人)。

5、预后及转归

目前有62名患者解除隔离，住院时间1-13天，平均住院时间(3.02±1.74)天，患者去向分布表如表12所示。由表12可看出，患者出院、转普通病百分比达到68.4%，显示，本申请实施例1所制备的口服溶液剂对疑似患者病情有着积极治疗效果。

表12患者去向分布表

通过上述临床试验，以及治疗前后各项指标对比结果可以看出：

1、初步总结显示本申请的祛湿宣肺中药组合物在COVID-19疑似病例的发热、咽痛、乏力改善方面具有统计学意义。

2、初步总结显示本申请的祛湿宣肺中药组合物干预COVID-19疑似病例的胸部CT改善具有统计学意义。

3、初步总结显示本申请的祛湿宣肺中药组合物干预对COVID-19疑似病例的生化指标如血红细胞、白细胞计数、中性粒细胞计数、粒淋比、降钙素原等改善具有统计学意义。

综上所述，本申请的祛湿宣肺中药组合物对COVID-19疑似病例的治疗具有明显的积极性效果，可作为COVID-19疑似病例治疗药物使用，也可用于治疗社区获得性肺炎的药物，特别是病毒性肺炎。

以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.祛湿宣肺中药组合物，其特征在于，以质量份计包括如下组分：生麻黄5-10份，生石膏25-30份，北杏仁5-12份，知母10-16份，北柴胡10-16份，羌活10-16份，苍术10-16份，藿香10-16份，神曲5-12份。

2.根据权利要求1所述的祛湿宣肺中药组合物，其特征在于，以质量份计包括如下组分：生麻黄5-8份，生石膏27-30份，北杏仁8-12份，知母12-16份，北柴胡12-16份，羌活12-16份，苍术12-16份，藿香12-16份，神曲8-12份。

3.根据权利要求1所述的祛湿宣肺中药组合物，其特征在于，以质量份计包括如下组分：生麻黄6份，生石膏30份，北杏仁10份，知母15份，北柴胡15份，羌活15份，苍术15份，藿香15份，神曲10份。

4.根据权利要求1-3任一项所述的祛湿宣肺中药组合物，其特征在于，还包括医学上可接受的载体和/或赋形体。

5.根据权利要求4所述的祛湿宣肺中药组合物，其特征在于，所述中药组合物为颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。

6.权利要求1-5任一项所述的祛湿宣肺中药组合物在制备治疗社区获得性肺炎药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物经口服或鼻饲给药。

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