CN111138445A - 一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法 - Google Patents
一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种镍催化制备式5,12‑二氧杂蒽‑6,11‑二酮类化合物的方法，制备方法为：2‑羟基苯基烯丙酸类化合物和2‑卤代苯甲酸类化合物，以N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)为介质，以四羰基镍为催化剂，以乙醇钠为碱的促进下充分反应，制得目标产物，产物通过后处理制得5,12‑二氧杂蒽‑6,11‑二酮类化合物。反应式中，R1选自下列之一：氢、甲基、甲氧基；R2选自下列之一：氢、甲基；X(卤素)选自下列之一：溴、碘。本方法通过采用镍作为催化剂，实现5,12‑二氧杂蒽‑6,11‑二酮类化合物的高效的制备。具有催化效率高、底物成本低廉、操作简单、对设备要求低、产率优良等优点。
Description
技术领域
本发明属于化工中间体制备技术领域，具体涉及一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法。
背景技术
5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物是一类重要的有机中间体，在化工领域具有广泛而且重要的应用。5,12-二氧杂蒽是一种异三环化合物，具有多样的生物活性，例如抗高血压、抗惊阙、抗血栓、抗肿瘤等。此外，5,12-二氧杂蒽有很好的抗糖化功效，类似于氨基胍可阻断人体内AGEs的生成，是主流的抗糖化成分。因此，5,12-二氧杂蒽类化合物是一类极其重要的药物中间体。已报道的5,12-二氧杂蒽类化合物制备方法主要是通过磺化、氧化得到，存在反应步骤多、反应效率低和应用范围不广泛等缺点。本方法通过采用四羰基镍作为催化剂，实现5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的高效的制备。具有催化效率高、底物成本低廉、操作简单、对设备要求低、产率优良等优点。在相关的药物中间体合成工业领域具有重要的应用前景。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明目的在于在提供一种制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法。
本发明通过以下技术方案加以实现：
所述的一种镍催化制备式(III)所示的5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(Ⅰ)所示的2-羟基苯基烯丙酸类化合物和式(Ⅱ)所示的2-卤代苯甲酸类化合物，以有机溶剂为介质，在过渡金属为催化剂，以醇盐为碱的促进下充分反应，制得目标产物，所述产物通过后处理制得5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，醇盐为乙醇钠(NaOEt),过渡金属催化剂为20mol％当量的四羰基镍；
反应式中，R1选自下列之一：氢、甲基、甲氧基；R2选自下列之一：氢、甲基；X(卤素)选自下列之一：溴、碘。
所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述2-羟基苯基烯丙酸类化合物、2-卤代苯甲酸类化合物与DMF溶剂的比例为3mmol：4.5mmol：10mL。
所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述2-羟基苯基烯丙酸类化合物、2-卤代苯甲酸类化合物与乙醇钠的比例为3mmol：4.5mmol：6mmol。
所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述2-羟基苯基烯丙酸类化合物、2-卤代苯甲酸类化合物与四羰基镍的比例为3mmol：4.5mmol：0.6mmol。
所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述2-羟基苯基烯丙酸类化合物与2-卤代苯甲酸类化合物当量比为1:1.2-1:1.5。
所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为150℃，反应时间为10小时。
所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1)萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，萃取液合并；
2)浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3)将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法。
所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于步骤2)中干燥时间为2小时。
所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于步骤3)中正己烷和乙酸乙酯的比例为3:1-2:1。
本发明原料简便易得，制备条件温和；反应在较温和的温度下进行，对设备的要求较低；所用溶剂和水互溶，基本无需后处理；催化体系适应性广，所得产物在医药合成领域有广泛的应用，工艺流程附加值高，适用于大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明中产物3a的1H-NMR谱；
图2为本发明中产物3a的13C-NMR谱；
图3为本发明中产物3b的1H-NMR谱；
图4为本发明中产物3b的13C-NMR谱；
图5为本发明中产物3c的1H-NMR谱；
图6为本发明中产物3c的13C-NMR谱；
图7为本发明中产物3d的1H-NMR谱；
图8为本发明中产物3d的13C-NMR谱；
图9为本发明中产物3e的1H-NMR谱；
图10为本发明中产物3e的13C-NMR谱；
图11为本发明中产物3f的1H-NMR谱；
图12为本发明中产物3f的13C-NMR谱；
图13为本发明中产物3g的1H-NMR谱；
图14为本发明中产物3g的13C-NMR谱；
图15为本发明中产物3h的1H-NMR谱；
图16为本发明中产物3h的13C-NMR谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明予以进一步详述。
本发明合成步骤，在一个25mL的圆底烧瓶中分别加入3mmol的2-羟基苯基烯丙酸类化合物1与4.5mmol的2-卤代苯甲酸类化合物2，然后依次加入DMF15 mL、6mmol乙醇钠和0.6mmol的四羰基镍，反应在150℃下搅拌10小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物3纯品，产率86-94％。具体实施例和表征数据如下，所有产物结构经过核磁共振和质谱结果对比得以确定。
实施例1：3a产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入492mg(3mmol)2-羟基苯基烯丙酸与905mg(4.5mmol)2-溴代苯甲酸，然后依次加入15mLDMF、103mg(0.6mmol)四羰基镍和408mg(6mmol)的乙醇钠，反应在150℃下搅拌10小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品3a(705mg，产率89％，白色固体)。3a1H-NMR图谱见图1，3a13C-NMR图谱见图2。
1H NMR(500MHz,CDCl3 with two drops of DMSO-d6):δ9.22(dd,J1＝0.5Hz,J2＝8.3Hz,1H),8.43(ddd,J1＝0.4Hz,J2＝1.4Hz,J3＝7.9Hz,1H),8.2(dd,J1＝1.5Hz,J2＝8.2Hz,1H),7.90-7.96(m,1H),7.66-7.72(m,2H),7.44-7.47(m,2H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3 with two drops of DMSO-d6):δ159.1,158.9,157.7,152.5,136.1,133.7,133.1,130.2,129.4,126.4,124.9,123.6,120.2,116.7,113.4,101.1；
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实施例2：3b产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入582mg(3mmol)4-甲氧基-2-羟基苯基烯丙酸与905mg(4.5mmol)2-溴代苯甲酸，然后依次加入15mLDMF、103mg(0.6mmol)四羰基镍和408mg(6mmol)的乙醇钠，反应在150℃下搅拌10小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品3b(759mg，产率86％，白色固体)。3b1H-NMR图谱见图3，3b13C-NMR图谱见图4。
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实施例3：3c产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入492mg(3mmol)2-羟基苯基烯丙酸与1040mg(4.5mmol)2-溴代-4-甲氧基苯甲酸，然后依次加入15mLDMF、103mg(0.6mmol)四羰基镍和408mg(6mmol)的乙醇钠，反应在150℃下搅拌10小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品3c(855mg，产率88％，白色固体)。3c1H-NMR图谱见图5，3c13C-NMR图谱见图6。
1H NMR(500MHz,CDCl3+DMSO-d6):δ8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7,12(dd,J1＝2.5Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.99(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.9Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.94(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3+DMSO-d6):δ165.7,164.4,159.5,159.0,158.9,154.5,136.0,132.2,124.9,117.3,113.5,112.5,108.3,106.6,100.4,98.4,55.9,55.8；
IR(CHCl3):1708,1692,1598,1467,1376,1258,1205,1088,994,882,774,731cm-1；
HRMS(+ESI)Calcd for C18H13O6[M+H]+:325.0712；found:325.0716.
实施例4：3d产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入582mg(3mmol)4-甲氧基-2-羟基苯基烯丙酸与1040mg(4.5mmol)5-甲氧基-2-溴代苯甲酸，然后依次加入15mLDMF、103mg(0.6mmol)四羰基镍和408mg(6mmol)的乙醇钠，反应在150℃下搅拌10小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品3d(875mg，产率90％，白色固体)。3d1H-NMR图谱见图7，3d13C-NMR图谱见图8。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.08(d,J＝9.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(dd,J1＝2.9Hz,J2＝9.1Hz,1H),6.99(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.9Hz,1H),6.89(d,J＝2.3Hz,1H),3.96(s,3H),3.93(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ164.0,159.8,159.6(2C),156.5,154.1,127.9,126.9,124.9,124.5,121.3,113.4,111.3,106.7,100.5,98.9,55.9,55.8；IR(CHCl3):1751,1719,1621,1298,1029,776cm-1；
HRMS(+ESI)Calcd for C18H13O6[M+H]+:325.0712；found:325.0763.
实施例5：3e产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入582mg(3mmol)4-甲氧基-2-羟基苯基烯丙酸与986mg(4.5mmol)4-氟-2-溴代苯甲酸，然后依次加入15mLDMF、103mg(0.6mmol)四羰基镍和408mg(6mmol)的乙醇钠，反应在150℃下搅拌10小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品3e(814mg，产率87％，白色固体)。3e1H-NMR图谱见图9，3e13C-NMR图谱见图10。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.89(dd,J1＝2.5Hz,J2＝11.0Hz,1H),8.38-8.41(m,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.10(dd,J1＝2.3Hz,J2＝9.0Hz,1H),6.89(d,J＝2.3Hz,1H),3.94(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ167.5(d,J＝257.2Hz),164.8,159.2,159.1,158.5,154.8,136.5(d,J＝12.3Hz),133.4(d,J＝10.7Hz),125.0,117.0(d,J＝23.6Hz),116.1(d,J＝2.1Hz),113.8,112.7(d,J＝26.7Hz),106.3,100.5,97.9(d,J＝2.9Hz),56.0；
IR(CHCl3):1765,1709,1605,1561,1479,1453,1385,1301,1249,1179,1141,1104,1022,947,881,866,778,677cm-1；
HRMS(+ESI)Calcd for C17H10O5F[M+H]+:313.0512；found:313.0522.
实施例6：3f产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入492mg(3mmol)2-羟基苯基烯丙酸与1251mg(4.5mmol)2-碘-4-甲氧基苯甲酸，然后依次加入15mLDMF、103mg(0.6mmol)四羰基镍和408mg(6mmol)的乙醇钠，反应在150℃下搅拌10小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品3f(811mg，产率92％，白色固体)。3f1H-NMR图谱见图11，3f13C-NMR图谱见图12。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H),8.31(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),8.18-8.20(m,1H),7.67-7.70(m,1H),7.42-7.44(m,2H),7.15-7.17(m,1H),4.02(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ165.8,159.2,158.9,158.4,152.5,135.6,133.7,132.3,124.9,123.8,117.9,116.7,113.5,113.0,108.8,100.9,55.9；IR(CHCl3):1710,1596,1467,1376,1258,1205,1098,991,884,731cm-1；HRMS(+ESI)Calcd for C17H11O5[M+H]+:295.0606；found:295.0610.
施例7：3g产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入492mg(3mmol)2-羟基苯基烯丙酸与1368mg(4.5mmol)2-碘-4-叔丁基苯甲酸，然后依次加入15mLDMF、103mg(0.6mmol)四羰基镍和408mg(6mmol)的乙醇钠，反应在150℃下搅拌10小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品3g(874mg，产率91％，白色固体)。3g1H-NMR图谱见图13，3g13C-NMR图谱见图14。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.26(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.3Hz,1H),7.66-7.71(m,2H),7.41-7.44(m,2H),1.45(s,9H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3):δ160.5,159.2,159.0,157.6,152.4,133.5,133.0,130.0,127.1,124.8,123.6,123.2,117.7,116.7,113.5,101.4,35.9,31.0；
IR(CHCl3):1764,1733,1618,1483,1376,1330,1252,1179,1124,1103,1017,909,771,755,693cm-1；
HRMS(+ESI)Calcd for C20H17O4[M+H]+:321.1127；found:321.1144.
实施例8：3h产物的制备
室温下，在25mL的圆底烧瓶中分别加入492mg(3mmol)2-羟基苯基烯丙酸与1197mg(4.5mmol)2-碘-4-氟苯甲酸，然后依次加入15mLDMF、103mg(0.6mmol)四羰基镍和408mg(6mmol)的乙醇钠，反应在150℃下搅拌10小时。冷却后向体系中加入10mL饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，200-300目的硅胶柱层析得纯品3h(795mg，产率95％，白色固体)。3h1H-NMR图谱见图15，3h13C-NMR图谱见图16。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.93(d,J＝10.5Hz,1H),8.43-8.46(m,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.33-7.46(m,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3):δ167.5(d,J＝257.8Hz),158.8,158.7,158.3,152.7,136.0(d,J＝12.0Hz),134.2,133.5(d,J＝10.4Hz),125.1,123.8,117.7(d,J＝23.5Hz),116.9,116.7(broad),113.4,113.2(d,J＝8.2Hz),100.5；
IR(CHCl3):1709,1596,1467,1376,1258,1205,1097,1088,993,884,772,731cm-1；
HRMS(+ESI)Calcd for C16H8O4F[M+H]+:283.0407；found:283.0406.
Claims (9)
1.一种镍催化制备式(III)所示的5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于制备方法为：式(Ⅰ)所示的2-羟基苯基烯丙酸类化合物和式(Ⅱ)所示的2-卤代苯甲酸类化合物，以有机溶剂为介质，在过渡金属为催化剂，以醇盐为碱的促进下充分反应，制得目标产物，所述产物通过后处理制得5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，醇盐为乙醇钠(NaOEt),过渡金属催化剂为20mol％当量的四羰基镍；
反应式中，R1选自下列之一：氢、甲基、甲氧基；R2选自下列之一：氢、甲基；X(卤素)选自下列之一：溴、碘。
2.根据权利要求1所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述2-羟基苯基烯丙酸类化合物、2-卤代苯甲酸类化合物与DMF溶剂的比例为3mmol：4.5mmol：10mL。
3.根据权利要求1所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述2-羟基苯基烯丙酸类化合物、2-卤代苯甲酸类化合物与乙醇钠的比例为3mmol：4.5mmol：6mmol。
4.根据权利要求1所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述2-羟基苯基烯丙酸类化合物、2-卤代苯甲酸类化合物与四羰基镍的比例为3mmol：4.5mmol：0.6mmol。
5.根据权利要求1所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述2-羟基苯基烯丙酸类化合物与2-卤代苯甲酸类化合物当量比为1:1.2-1:1.5。
6.根据权利要求1所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述反应温度为150℃，反应时间为10小时。
7.根据权利要求1所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于所述后处理的具体方法由以下步骤组成：
1)萃取：反应物常温冷却至室温后，往反应物中添加10mL饱和氯化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，萃取液合并；
2)浓缩：将萃取液用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干，得浓缩物；
3)将浓缩物用柱层析硅胶吸附，加入到200-300目的层析硅胶柱中，以正己烷：乙酸乙酯按一定的比例快速柱层析，洗脱液合并，旋转蒸发仪旋干，油泵抽得产物5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法。
8.根据权利要求7所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于步骤2)中干燥时间为2小时。
9.根据权利要求7所述的一种镍催化制备5,12-二氧杂蒽-6,11-二酮类化合物的方法，其特征在于步骤3)中正己烷和乙酸乙酯的比例为3:1-2:1。
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| KUMUD SHARMA ET AL.: "Pd(II)-Catalyzed Oxidative Annulation via Double C−H Activations:Synthesis and Photophysical Properties of Bis-Coumarins", 《ORGANIC LETTERS》 * |
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