CN111138371A - 2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2,4‑二氯‑6,7‑二甲氧基喹唑啉溶剂合物，所述溶剂合物具有式Ⅰ所示的化学结构：
具体制备方法为：在2,4‑二氯‑6,7‑二甲氧基喹唑啉浓缩物中加入第一种溶剂正丙醇，于‑5℃～60℃下搅拌；再加入第二种溶剂，搅拌析晶，经过滤，干燥，得到淡黄色结晶性固体粉末，即为2,4‑二氯‑6,7‑二甲氧基喹唑啉溶剂合物。本发明合成的2,4‑二氯‑6,7‑二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物在干燥和储存过程中，不易水解为中间体，解决了现有的2,4‑二氯‑6,7‑二甲氧基喹唑啉化学不稳定，而给唑嗪类药物的合成带来困扰的问题。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物及其制备方法
背景技术
唑嗪类α受体阻滞剂是一类常见的抗高血压用药，它通过选择性阻滞血管平滑肌突触后膜α1受体，继而扩张血管而产生降压效应。该类药可用于高血压合并良性前列腺增生、高血压合并糖脂代谢异常、难治性高血压、高血压急症等。临床常用的唑嗪类α受体阻滞剂有盐酸哌唑嗪(PrazosinHydrochloride)(式A)、盐酸特拉唑嗪(Terazosinhydrochloride)(式B)、甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin mesylate)(式C)、盐酸布那唑嗪(Bunazosinhydrochloride)(式D)、盐酸阿呋唑嗪(Alfuzosinhydrochloride)(式E)等，它们的化学结构式如下：
2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(式Ⅰ-1)是唑嗪类α受体阻滞剂(式Ⅲ)的合成的重要中间体，具体合成路线为：
其中，(式Ⅰ-1)的合成是以3，4-二甲氧基苯甲醛起始为原料，经硝化、氧化、还原、氰酸化环合、氯化而得，(式Ⅰ-1)的合成路线如下，实验操作步骤见文献2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的的合成(《中国医药工业杂志》，2006，25(9)：550～551)。
由上述合成路线图可知，2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(式Ⅰ-1)合成的最后一步是以6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(式Ⅷ)为原料，以三氯氧磷作为溶剂和氯化剂反应合成得到，参考文献记载的方法，该反应的后处理是加入冰水对反应淬灭，然后加入有机溶剂萃取、浓缩、冷却结晶、过滤、洗涤而得2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(式Ⅰ-1)。上述的合成方法及其产品均存在一定的局限性，不足之处在于(式Ⅰ-1)本身容易水解，当冰水淬灭的时间长、水温超过10～15℃、过滤所得滤饼的干燥和储存过程中，(式Ⅰ-1)中的一部分会水解成原料中间体(式Ⅷ)，2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(式Ⅰ-1)的化学不稳定性质为唑嗪类药物的合成带来了困扰。
因此，需要寻找一种制备工艺简便、性质稳定的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉中间体的新方法。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的之一是提供一种2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物，该溶剂合物能有效解决2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(式Ⅰ-1)在干燥和储存过程中易水解为中间体(式Ⅷ)的问题。
本发明的目的之二是提供一种2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物的制备方法，该制备方法工艺简便，能够获得性质稳定的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物，所述溶剂合物具有式Ⅰ所示的化学结构：
进一步，所述溶剂合物的X射线粉末衍射图谱在2θ为8.653°、11.356°、12.438°、12.694°和17.323°处分别有五个最强特征吸收峰。
进一步，所述溶剂合物的热重分析图谱在65～95℃失重10.4％。
进一步，所述溶剂合物的差示扫描量热图谱在90～100℃和160℃有两处吸热峰。
进一步，上述2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物采用如下方法制得：在2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉浓缩物中加入第一种溶剂正丙醇，于-5℃～60℃下搅拌；再加入第二种有机溶剂，搅拌析晶，经过滤，干燥，得到淡黄色结晶性固体粉末，即为2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物。
其中，所述2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉浓缩物的合成方法，参见文献2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的的合成(《中国医药工业杂志》，2006，25(9)：550～551)。具体制备方法为：以6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮和氯化剂为原料，以三氯氧磷作为溶剂，经萃取、浓缩、冷却结晶、过滤，得到2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉浓缩物。
进一步，所述2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉浓缩物：正丙醇：第二有机溶剂的质量体积比为1g：0.1～1mL：0.1～3mL。
进一步，所述第二有机种溶剂为烷烃和卤代烃。
进一步，所述烷烃为石油醚、正己烷、环己烷或正庚烷；所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或1,1-二氯乙烷。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
采用本发明提供的方法制备的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物收率高，化学性质稳定，在干燥和储存过程中，其纯度能保持在98％，不易水解为中间体(式Ⅷ)，解决了现有的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉化学不稳定，在干燥和储存过程中易水解为中间体(式Ⅷ)而给唑嗪类药物的合成带来困扰的问题；且本发明的制备方法工艺简便，成本低，可适用于工业化生产。
附图说明
图1为本发明2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物的TGA曲线图；
图2为本发明2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物的DSC曲线图；
图3为本发明2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物的XRD粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合具体实施例及附图，对本发明方法进行详细说明。
一、本发明2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物的制备
实施例1
2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物的制备：
在干燥洁净的1000mL三口烧瓶中依次加入6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(式Ⅷ)66.6g(0.3mol)、三氯氧磷380g(2.5mol)和DMF3mL，加热至105℃回流，反应4h，减压蒸馏控制反应液温度80℃以下，蒸出多余的三氯氧磷；减压蒸馏剩余物冷却至15℃，并将剩余物倾入到500g碎冰中进行淬灭；萃取时，采用二氯甲烷300mL×2次，提取液先用自来水洗涤一次，再用饱和盐水洗一次，用无水硫酸钠50克干燥；抽滤除去硫酸钠，减压蒸馏出二氯甲烷，得2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉浓缩物81g；向所得浓缩物中先加入80mL正丙醇，20℃下搅拌30min，然后再加入150mL石油醚，搅拌析出晶体；过滤，收集滤饼，在40℃下干燥5h，得到淡黄色结晶性固体粉末76.4g，mp：162～165℃，收率：88.1％，纯度99.5％。
实施例2
2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物的制备：
在干燥洁净的1000mL三口烧瓶中依次加入6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(式Ⅷ)66.6g(0.3mol)、三氯氧磷380g(2.5mol)和DMF3mL，加热至105℃回流，反应4h，减压蒸馏控制反应液温度80℃以下，蒸出多余的三氯氧磷；减压蒸馏剩余物冷却至15℃，并将剩余物倾入到500g碎冰中进行淬灭；萃取时，采用二氯甲烷300mL×2次，提取液先用自来水洗涤一次，再用饱和盐水洗一次，用无水硫酸钠50克干燥；抽滤除去硫酸钠，减压蒸馏出二氯甲烷，得2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉浓缩物79.5g；向所得浓缩物中先加入60mL正丙醇，-5℃下搅拌40min，然后再加入120mL环己烷，搅拌析出晶体；过滤，收集滤饼，在40℃下干燥5h，得到淡黄色结晶性固体粉末76.8g，mp：162～164℃，收率：88.5％，纯度99.4％。
实施例3
2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物的制备：
在干燥洁净的1000mL三口烧瓶中依次加入6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(式Ⅷ)66.6g(0.3mol)、三氯氧磷380g(2.5mol)和DMF3mL，加热至105℃回流，反应4h，减压蒸馏控制反应液温度80℃以下，蒸出多余的三氯氧磷；减压蒸馏剩余物冷却至15℃，并将剩余物倾入到500g碎冰中进行淬灭；萃取时，采用二氯甲烷300mL×2次，提取液先用自来水洗涤一次，再用饱和盐水洗一次，用无水硫酸钠50克干燥；抽滤除去硫酸钠，减压蒸馏出二氯甲烷，得2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉浓缩物80.7g；向所得浓缩物中先加入48mL正丙醇，60℃下搅拌45min，然后再加入95mL三氯甲烷，搅拌析出晶体。过滤，收集滤饼，在40℃下干燥5h，得到淡黄色结晶性固体粉末77.2g，mp：162～165℃，收率：89.0％，纯度99.4％。
对比例
2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的制备：
在干燥洁净的1000mL三口烧瓶中依次加入6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(Ⅷ)66.6g(0.3mol)、三氯氧磷380g(2.5mol)和DMF3mL、加热至105℃回流，反应4h，减压蒸馏控制反应液温度80℃以下，蒸出多余的三氯氧磷；减压蒸馏剩余物冷却至15℃，并将剩余物倾入到500g碎冰中进行淬灭；萃取时，采用二氯甲烷300mL×2次，提取液先用自来水洗涤一次，再用饱和盐水洗一次，无水硫酸钠50克干燥；抽滤除去硫酸钠，减压蒸馏出二氯甲烷，得2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉浓缩物80.8g；向所得浓缩物中加入150mL石油醚，搅拌冷却析晶；过滤，收集滤饼，在40℃下干燥5h，得淡黄色结晶性固体粉末62.5g，mp：171～172℃，收率：80.4％，纯度98.8％。
表1给出了实施例1-3制备的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物和对比例制备的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的理化性质对比，结果见表1。
表1 2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉和其溶剂合物的理化性质对比
由表1可知，采用本发明的方法制备的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物在40℃下保存三个月后其纯度为98％左右，远高于2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的纯度78.6％。可见，采用本发明方法制备的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物在干燥和储存时，不易水解成中间体。
二、本发明2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物的测试
2.1)热重-差热分析(TG-DSC)
对本发明制备的样品进行了热重分析，测试结果见图1。从图1可知，样品在20～60℃为一平台，没有失重；在约65℃开始失重，到95℃失重10.685％，与2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉1/2正丙醇溶剂合物理论含正丙醇10.39％(w/w)相符；95-160℃为一平台，160℃后重新失重，到约210℃，又失重73.21％，这表明2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物在200℃后逐渐分解。
取本发明制备的样品测定其差热图谱，测试结果图2，从图2中可知，在90～100℃和160℃有两处吸热峰，测试结果与热重分析的结果一致。从而说明通过本发明的方法制备的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物具有良好的稳定性。
2.2)XRD测试
对本发明制备的样品进行了X射线粉末衍射检测(XRD)，测试结果如图3和表2所示。
表2 X-射线粉末衍射测试结果
| 2θ角 | 面间距(d) | 强度(I/I1) | 2θ角 | 面间距(d) | 强度(I/I1) |
| 8.653 | 10.211 | 13.4 | 22.967 | 3.869 | 3.9 |
| 9.620 | 9.186 | 3.1 | 24.729 | 3.597 | 3.4 |
| 11.356 | 7.785 | 14.5 | 25.512 | 3.489 | 3.2 |
| 12.438 | 7.110 | 11.1 | 25.885 | 3.439 | 7.0 |
| 12.694 | 6.968 | 37.3 | 27.748 | 3.212 | 8.8 |
| 15.402 | 5.748 | 3.5 | 32.217 | 2.776 | 3.6 |
| 17.323 | 5.115 | 100 | 33.157 | 2.700 | 3.2 |
从表1和图3可知，本发明已成功合成出了2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物，可以将2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物投入下一步反应，参照文献报道方法在氨水中加热与氨发生取代反应，从而顺利制得2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉中间体(式Ⅱ)，继而于仲胺缩合合成唑嗪类α受体阻滞剂药物(式Ⅲ)，以便解决现有的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉化学不稳定，在干燥和储存过程中易水解为中间体(式Ⅷ)而给唑嗪类药物的合成带来困扰的问题。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (8)
1.一种2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物，其特征在于，所述溶剂合物具有式Ⅰ所示的化学结构：
2.根据权利要求1所述的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物，其特征在于，所述溶剂合物的X射线粉末衍射图谱在2θ为8.653°、11.356°、12.438°、12.694°和17.323°处分别有五个最强特征吸收峰。
3.根据权利要求1所述的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物，其特征在于，所述溶剂合物的热重分析图谱在65～95℃失重10.4％。
4.根据权利要求1所述的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物，其特征在于，所述溶剂合物的差示扫描量热图谱在90～100℃和160℃有两处吸热峰。
5.一种如权利要求1至4任一所述的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉浓缩物中加入第一种溶剂正丙醇，于-5℃～60℃下搅拌；再加入第二种有机溶剂，搅拌析晶，经过滤、干燥，得到淡黄色结晶性固体粉末，即为2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物。
6.根据权利要求5所述的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉浓缩物：正丙醇：第二种有机溶剂的质量体积比为1g：0.1～1mL：0.1～3mL。
7.根据权利要求5所述的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述第二种有机溶剂为烷烃和卤代烃。
8.根据权利要求7所述的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述烷烃为石油醚、正己烷、环己烷或正庚烷；所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或1,1-二氯乙烷。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200512 |
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