CN111093709A - 长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型长效的棕榈酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物及含其的药物组合物。本发明的GnRH衍生物有望通过优异的生物利用度和在血液中增加的半衰期，在性激素依赖性疾病的治疗中极大地有助于减少给药频率和剂量等。特别是，该GnRH衍生物可以克服现有的GnRH缓释制剂在注射部位具有残留的感觉和疼痛的副作用的缺点。

Description

长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物
技术领域
本公开涉及一种新型长效的棕榈酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物及含其的药物组合物。
背景技术
一般而言，促性腺激素释放激素(GnRH)或促黄体生成素释放激素是下丘脑神经激素，并且是一种神经内分泌肽。具体而言，GnRH在下丘脑的神经血管终末细胞中合成，并作用于垂体前叶的促性腺激素细胞，以促进均为促性腺激素的促黄体生成素(LH)或促卵泡激素(FSH)的合成和释放。促黄体生成素或促卵泡激素的合成和释放受GnRH控制，在控制男性和女性性激素以及成熟生殖细胞中发挥作用。
人们已知，虽然GnRH在正常浓度下具有促进促性腺激素分泌或排卵的作用，但在高浓度下却具有拮抗作用，这是矛盾的。高剂量的GnRH可用于治疗属于激素依赖性肿瘤的前列腺癌或乳腺癌，以及子宫内膜异位、子宫肌瘤、中枢性性早熟和子宫腺肌症等。众所周知，GnRH或GnRH衍生物可用于治疗各种性激素依赖性疾病(Kumar P.and Sharma A,J HumReprod Sci,2014；7(3):pp.170-174)。
对于市售可得的含GnRH的治疗剂，存在设计成每个月或每三个月注射一次的缓释产品，其形式为含GnRH激动剂的可生物降解的多核存储微胶囊(PLGA或PLA)。特别是，
Figure BDA0002405986680000011
Depot品牌的含GnRH衍生物的缓释产品已经上市。该商品含有作为缓释成分的PLGA[聚乳酸-羟基乙酸共聚物]微球和作为活性成分的醋酸亮丙瑞林的GnRH衍生物。由于使用了可生物降解的聚合物，必须大剂量肌内或皮下施用Lupron
Figure BDA0002405986680000012
基于这种情况，注射部位伴有疼痛或组织损伤，并且肿块会在该部位停留数月，偶尔还会发生炎症，因为即使在一个月后，可生物降解的聚合物也没有完全被吸收。
为了克服Lupron
Figure BDA0002405986680000021
的这些缺点，尽管另外开发了包括
Figure BDA0002405986680000022
在内的其他产品，但它们仍然存在初始药物释放、混合溶液相中的药物稳定性低等方面的不足。因此，仍然需要继续开发长时间保持GnRH高血液水平的制剂或剂型。
现有GnRH缓释产品旨在将GnRH缓慢释放到血液中，其包含可在较长时间内释放活性成分的额外的缓释成分。因此，产品的总剂量增加，这会导致疼痛、注射部位残留感、药物稳定性低等问题。特别是，在接受现有产品(醋酸亮丙瑞林)的患者中，多达23～30％的患者抱怨注射部位疼痛(Lee PA et al.,J.Clin,Endocrinol Metab,2014)。
与此同时，美国专利号9,694,051公开了一种缀合肾上腺髓质素肽，其中烷基部分在某些肾上腺髓质素肽的N末端与赖氨酸(Lys)缀合，增加了在血液中的半衰期。尽管通过将烷基部分缀合在该肽的N-末端，显示出该肽在血液中的半衰期增加，但是就功能和序列而言，该肽与GnRH完全不同。而且，该肽与GnRH的不同之处在于，与烷基部分缀合的该肽的末端氨基残基为赖氨酸。
在这种情况下，本发明人已努力开发长效的GnRH制剂，其中所述GnRH本身具有延长的体内半衰期和提高的生物利用度，这与现有的缓释制剂不同，后者的缺点在于为缓释而设计的额外的成分或制剂。具体地，通过将棕榈酸与GnRH衍生物缀合，并将所述缀合物转化为特定的盐形式，来制备长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，所述GnRH衍生物被设计为具有增加的GnRH体内半衰期。本发明发现长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物表现出优良的生物利用度和延长的体内半衰期并维持高血液水平。
根据本发明的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物可以用于预防和治疗各种性激素依赖性疾病或用于避孕。
概述
考虑到现有缓释制剂的上述问题，本发明的目的是开发一种具有提高的GnRH生物利用度和体内半衰期的长效的GnRH制剂，其在循环血液中的半衰期为2至4分钟。因此，本发明的目的是提供一种便于给药和改善功效的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物。
通过彻底和深入的研究以制备一种具有提高的GnRH生物利用度和体内半衰期的GnRH衍生物，其天然形式的循环半衰期为2～4分钟，本发明人开发了包含棕榈酸缀合的GnRH和药学上可接受的盐的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，并发现其具有改善的功效和体内半衰期，因此得出本发明。
在本发明中，长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物的术语“改善的功效”是指在与天然GnRH相同的浓度下，其具有针对性激素相关疾病更高的疗效。例如，这意味着当以与天然GnRH相同的剂量施用时，所述长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物对前列腺癌或乳腺癌具有更高的细胞毒性效应。
GnRH在正常浓度下具有促进促性腺激素释放或排卵的作用，而在高浓度下具有拮抗作用，这是矛盾的。因此，高浓度的GnRH抑制了由性激素加剧的疾病的进展，或者对于缓解和治疗性激素依赖性疾病是有效的。
以下将详细描述本发明的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其包含GnRH衍生物、棕榈酸缀合的GnRH衍生物和药学上可接受的盐，以及含其的药物组合物。
※长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物
促性腺激素释放激素(GnRH)是在一种下丘脑神经血管终末细胞中合成的激素，其作用于垂体前叶的促性腺激素细胞，以促进均为促性腺激素的促黄体生成素(LH)或促卵泡激素(FSH)的合成和释放。不同物种的GnRH的序列可能不同。哺乳动物的天然GnRH可具有如下SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
[哺乳动物GnRH序列]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly(SEQ ID NO:1)
本发明的GnRH衍生物在结构上类似于GnRH，但是可能在体内以不同的方式起作用。在给药后的早期，特别是对应于GnRH激动剂的所述GnRH衍生物与GnRH受体结合，以促进促卵泡激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的体内合成和分泌到一定水平。但是，所述GnRH衍生物体内浓度的持续维持会耗尽促性腺激素并下调所述GnRH受体，从而产生相反的效果，即FSH和LH的合成和分泌受到相当大的抑制。因此，通过这种效果，所述GnRH衍生物可以用于预防或治疗性激素依赖性疾病和作为避孕药。
在本发明的一个实施方案中，所述GnRH衍生物为GnRH激动剂，其可选自由亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、德舍瑞林、美替瑞林、戈那瑞林和其被修饰的衍生物组成的群组。
在本发明的另一个实施方案中，所述GnRH衍生物具有与现有GnRH激动剂同源性至少为80％、85％、90％、95％或98％的序列。
具体地，本发明的GnRH衍生物可具有与GnRH、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、德舍瑞林、美替瑞林、戈那瑞林同源性至少为80％、85％、90％、95％或98％的序列，更具体地，具有与GnRH(SEQ ID NO:1)或亮丙瑞林(SEQ ID NO:2)同源性至少为80％、85％、90％、95％或98％的序列。
在本发明的一个实施方案中，所述GnRH衍生物为被修饰的亮丙瑞林，其中亮丙瑞林上的第一氨基酸的谷氨酸被一个不同的氨基酸取代，更具体地，被谷氨酰胺取代。
在本发明的一个实施方案中，所述GnRH衍生物可具有如SEQ ID NO:2、3或4所示的氨基酸序列。
具体地，本发明所述的GnRH衍生物可意指现有GnRH或GnRH衍生物经额外的修饰后得到的衍生物。
具体地，本发明所述的GnRH衍生物可以是长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其包含棕榈酸缀合的GnRH衍生物和药学上可接受的盐。更具体地，所述棕榈酸可与所述GnRH衍生物的氨基末端缀合。
在本发明中，术语“棕榈酸”是烃链的羧酸，其为具有16个碳原子的疏水性正常饱和脂肪酸，并且具有一个羧基(-COOH)。
通过与棕榈酸的缀合，本发明所述的长效GnRH衍生物具有以下优点：i)增强的肾脏重吸收和脂肪储存效率；ii)由于与血清蛋白的结合增强而产生的保护作用；iii)由于类似物系列的疏水性增加而导致的肾清除率延迟；iv)由于附着在脂质膜或生物膜上而导致的释放时间和药物功效的增加。
人们已知，棕榈酸与地塞米松缀合的地塞米松棕榈酸酯乳剂在相同剂量下显示出比单独的地塞米松高5.6倍的抗炎作用(Peng et al.,Drug Development and IndustrialPharmacy,2010:36(12))。通过脂肪酸缀合配制的市售可得的长效产品的例子有：INVEGA
Figure BDA0002405986680000051
由帕潘立酮(paliperidone)与脂肪酸缀合的；
Figure BDA0002405986680000052
由地塞米松与脂肪酸缀合的。
人们已知，当棕榈酸与激素或酶缀合时，由于上述机理，激素或酶的体内半衰期增加。但是，由于分子疏水性的增加，它们的水溶性可能会大大降低。此外，还可能引起水溶性环境中的分子间聚集或蛋白质的疏水位点处的分子内疏水键。因此，缀合的蛋白质可能有制剂稳定性、生物利用度和蛋白质活性降低的缺点。
在这方面，需要一种适当的制剂策略，其通过与棕榈酸缀合增加蛋白质的体内半衰期，而不降低特定蛋白质的功效或引起蛋白质聚集。
在本发明中，“药学上可接受的盐”旨在涵盖所有可以用于增加本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物的稳定性、水溶性、生物利用度等目的的药学上可接受的盐，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，所述药学上可接受的盐选自由无机酸、有机酸、铵盐、碱金属盐和碱土金属盐组成的群组。在另一个实施方案中，药学上可接受的盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、钠盐、钙盐、钾盐和镁盐组成的群组。
在本发明的一个实施方案中，本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物包含如SEQID NO:3或4所示的氨基酸序列，其特征在于，棕榈酸与所述GnRH衍生物的氨基末端缀合，并且所述药学上可接受的盐是钠盐或醋酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物包含如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，其特征在于，棕榈酸与所述GnRH衍生物的氨基末端缀合，并且所述药学上可接受的盐是醋酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物包含如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，其特征在于，棕榈酸与所述GnRH衍生物的氨基末端缀合，并且所述药学上可接受的盐是钠盐。
※包含棕榈酸缀合的GnRH衍生物的药物组合物
本发明所述的药物组合物包含本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，本发明所述的药物组合物包含药学上的有效量的本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，并且还可以包含药学上可接受的载体。在本发明中，术语“药学上的有效量”是指足以实现本发明的棕榈酸缀合的GnRH衍生物的功效或活性的量。
可包含在本发明所述的药物组合物中的药学上可接受的载体是那些通常用于制备制剂的载体，所述药学上可接受的载体的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆，甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。
除以上成分外，本发明所述的药物组合物还可包含润滑剂、保湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂等。
本发明所述的药物组合物可以口服或肠外途径施用。具体地，对于注射途径，它可以以皮下注射或肌内注射的剂型施用。可以考虑多种因素来选择剂型，例如控制体内浓度的效果。
因此，本发明所述的药物组合物可以优选为选自注射剂、糊剂、胶凝剂、洗剂、胶囊、片剂、液体、悬浮液、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、粘合剂和贴剂的剂型，特别优选注射剂。
本发明所述的药物组合物的合适剂量取决于包括制剂方法，剂量给药方法，患者的年龄、体重、性别和发病率，食物，给药时间，给药途径，排泄率和应答敏感性在内的因素。对于成年人，本发明所述的药物组合物通常以0.001～100mg/kg的剂量施用。所述药物组合物包含约0.001～30mg/mL的本发明所述的棕榈酸缀合GnRH衍生物。
根据本领域普通技术人员可以容易地实施的方法，使用药学上可接受的载体和/或赋形剂配制本发明所述的药物组合物。本发明所述的药物组合物可以被制备成单位剂型或可以被添加到多剂量容器中。在这方面，制剂可以是在油或水介质中的溶液、悬浮液、糖浆或乳剂的形式，或者是提取物、粉末、颗粒、片剂或胶囊剂的形式，并且还可以包括分散剂或稳定剂。
本发明所述的药物组合物可以用于预防或治疗性激素依赖性疾病或用于避孕。性激素依赖性疾病可选自由前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位、子宫肌瘤、多囊卵巢病、中枢性性早熟、多毛症、性腺垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前综合征、良性前列腺增生和避孕组成的群组，但不限于此。
当与常规的可生物降解的聚合物组合使用时，本发明所述的药物组合物可以表现出非常优异的体内半衰期。因此，本发明所述的药物组合物还可以包含可生物降解的聚合物。在本发明中，所述可生物降解的聚合物使药物通过身体被递送至肠外途径，或者使包含本发明所述的GnRH衍生物的所述聚合物局部地作用于特定部位。关于本发明中的可生物降解的聚合物，可以参考Chasin M等("Biodegradable Polymers as Drug DeliverySystems",New York,Marcel Dekker,1990)或D.Wescman等("Handbook of BiodegradablePolymers",Taylor&Francis,1998)，但不限于此。
例如，本发明所述的可生物降解的聚合物可以是PLA(聚乳酸)，直链或支链PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)，PGA(聚乙醇酸)，水凝胶等。
本发明还提供了通过施用本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物或含其的组合物来预防或治疗性激素相关的症状或疾病的方法和用途。
本发明所述的新型促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物的优异的生物利用度和延长的体内半衰期有望为降低给药频率和剂量做出巨大贡献。特别是，长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物可以克服现有的缓释GnRH制剂的问题，例如在注射部位的残留感和疼痛的副作用。
附图说明
图1显示前列腺癌细胞系DU-145经各浓度的GnRH或GnRH衍生物和对照药物处理后的细胞活性。1％DMSO用作阴性对照，0.1％SDS用作阳性对照。
图2显示前列腺癌细胞系DU-145经GnRH衍生物的钠盐或醋酸盐和对照药物处理后的细胞活性。1％DMSO用作阴性对照，0.1％SDS用作阳性对照。
图3显示具有不同的第一氨基酸残基和盐类型的棕榈酸缀合的GnRH衍生物的溶解度的测量结果。
图4显示棕榈酸缀合的GnRH衍生物的体内半衰期增加，其中将对照药物和本发明的GnRH衍生物分别对动物(大鼠)以12.5mg/kg的剂量皮下施用一次后，随时间绘制血液浓度。
图5显示棕榈酸缀合的GnRH衍生物的体内半衰期增加，其中将对照药物亮丙瑞林和本发明的GnRH衍生物分别对动物(大鼠)以12.5mg/kg的剂量皮下施用一次后，随时间绘制血液浓度。
图6显示棕榈酸缀合的GnRH衍生物的体内半衰期增加，其中将对照药物一个月长效的醋酸亮丙瑞林贮库型制剂和本发明的GnRH衍生物分别对动物(大鼠)以12.5mg/kg的剂量皮下施用一次后，随时间绘制血液浓度。
详述
下面将通过引用制备实施例和实施例描述本发明的实施方案，所述实施例如下以对本发明进行举例说明，但并不能解释为是对本发明的限制。
制备实施例1：促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物的制备方法
天然哺乳动物GnRH具有以下序列。
[哺乳动物GnRH序列]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly(SEQ ID NO:1)
具有哺乳动物GnRH序列，且序列第6位的Gly被D-Leu取代和序列第10位的Gly被des-Gly取代的
Figure BDA0002405986680000091
被用作本发明的GnRH衍生物和棕榈酸缀合的GnRH衍生物的骨架。
[亮丙瑞林序列]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-[D-Leu6]-Leu-Arg-Pro-NHEt(SEQ ID NO:2)
如下制备其中亮丙瑞林序列上的第1位的谷氨酸保持不被取代或被谷氨酰胺取代的衍生物。
(1)GnRH衍生肽的制备方法
使用常规的Fmoc/tBu多肽固相合成法(SPPS)合成衍生物，其中氨基酸残基的α-氨基被对碱性不稳定的Fmoc基团(芴甲氧羰酰氯)保护，而侧基被对酸性不稳定的基团保护。在包括以下步骤的多肽固相合成法中，通过重复的Fmoc切割和氨基酸偶联依次地扩展肽链。
②Fmoc氨基酸加载到树脂(Fmoc-Pro-三苯甲基树脂)上；
③从Fmoc-AA-树脂(20％哌啶/DMF)中脱去Fmoc保护基；
④用DMF洗涤；
④活化(使用DIC/HOBt)后结合氨基酸；
⑤用DMF洗涤；
⑥依次重复步骤②至⑤以结合氨基酸；
⑦从合成肽(1.5％TFA/DCM)中仅脱去树脂；
⑦乙胺连接至所得肽的氨基末端(使用EDC·HCl/HOAt)；和
⑧整体切割所得肽(92.5％TFA/2.5％TIS/2.5％EDT/2.5％H2O)的受保护的侧链。
将棕榈酸缀合至所得的GnRH衍生物的氨基末端。将棕榈酸与衍生物的氨基末端进行缀合的方式与缀合常规氨基酸相同。
(2)GnRH衍生肽的纯化
在TFA切割之后，在Shimadzu HPLC 10AVP系统中，HPLC条件下，使用C18柱纯化肽(缓冲液A 0.05％TFA/H2O，缓冲液B 0.05％TFA/乙腈，流速1mL/min，波长230nm)。在表1中，P1和P3 GnRH衍生物在第1位的氨基酸残基为谷氨酸，而P2和P4 GnRH衍生物在第1位的氨基酸残基为谷氨酰胺。
[表1]
Figure BDA0002405986680000101
棕榈酸微溶于水，溶解度为0.04mg/ml，并且在室温下以固相存在，熔点为60℃。由于棕榈酸缀合GnRH衍生物可能难溶于水，因此进一步进行了盐化。如下表2所示，将棕榈酸缀合的GnRH衍生物与钠盐或醋酸盐进行盐化以制备P1至P4的棕榈酸缀合的GnRH衍生盐。
[表2]
衍生物 骨架/衍生物序列和盐
GnRH pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH<sub>2</sub>
亮丙瑞林 pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-<sub>D</sub>Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt
P1 棕榈酸酯-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-<sub>D</sub>Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt钠盐(SEQ ID NO:3)
P2 棕榈酸酯-Gln-His-Trp-Ser-Tyr-<sub>D</sub>Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt钠盐(SEQ ID NO:4)
P3 棕榈酸酯-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-<sub>D</sub>Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt醋酸盐(SEQ ID NO:5)
P4 棕榈酸酯-Gln-His-Trp-Ser-Tyr-<sub>D</sub>Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt醋酸盐(SEQ ID NO:6)
使用制备的GnRH衍生物和棕榈酸缀合的GnRH衍生盐进行后续实验。
实施例1：棕榈酸缀合对前列腺癌细胞死亡的影响
GnRH衍生物在临床上用于治疗包括乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜异位症、中枢性性早熟等疾病。DU-145细胞系(一种前列腺癌细胞)在含有适量RPIM 1640培养基(含10％FBS，青霉素/链霉素和1％非必需氨基酸)的T75烧瓶中，置于具有5％CO2/95％空气的无菌培养箱中在37℃下培养。使用细胞计数试剂盒8(CCK-8，由DOJINDO制造)进行细胞死亡测定。通过胰蛋白酶消化将DU-154细胞从T75烧瓶中分离，并以1×104细胞/孔的密度转移至96孔板，然后孵育1小时以进行贴壁。
随后，用各浓度的GnRH或GnRH衍生物和对照试剂处理细胞。具体而言，将1％DMSO用作细胞死亡的阴性对照，而0.1％SDS用作阳性对照。孵育48小时后，弃去现有培养基，并将100μL新鲜培养基和10μL CCK-8溶液应用于每个孔。再次孵育48小时后，将培养基溶液替换为100μL新鲜培养基和10μL CCK-8溶液。将细胞孵育4小时，然后在450nm处测量吸光度以评估细胞活性。在表3、图1和图2提供了测量结果。
[表3]
Figure BDA0002405986680000111
观察到P2和P3衍生物表现出比对前列腺癌细胞的细胞死亡率约为10％的亮丙瑞林或GnRH的细胞毒性作用高约7～7.5倍。结果表明，第1位氨基酸取代和盐化的结合在前列腺癌细胞上产生了不可预测的优异的细胞毒性作用。
GnRH衍生物在对前列腺癌细胞系的细胞毒性作用方面存在显著差异，这取决于第一氨基酸和盐化的类型。
实施例2：盐化类型引起的棕榈酸缀合的GnRH衍生物的溶解度差异
在实验条件下，GnRH在水中的溶解度估计约为1mg/mL，而在实际条件下约为0.0588mg/mL。相比之下，已知醋酸盐可将GnRH的溶解度提高约10倍以上至10mg/mL(https://www.drugbank.ca/drugs/DB00644)。
所述盐应理解为通过降低溶剂的pH值以及使其离子化而增加溶解度。为了增加市售可得的GnRH和GnRH衍生物的溶解度，在GnRH和GnRH衍生物的羧基末端(C末端)尝试了各种键合，如下面的表4所示。
[表4]
Figure BDA0002405986680000121
如下表5所示，提供了市售可得的GnRH衍生盐的水溶性。
[表5]
成分 CAS No. 平均重量(Da) 水溶性
GnRH 33515-09-2 1182.2901 1mg/mL
醋酸GnRH 52699-48-6 1260.378 10mg/mL
盐酸GnRH 51952-41-1 1218.77 0.0498mg/mL
此外，对四种类型的棕榈酸缀合的GnRH衍生物进行溶解度测试。首先，在室温下用微量天平称量粉末状的肽，并将其溶解在100％DMSO有机溶剂中，最终浓度为20mM。用肉眼观察到它们都非常迅速且完全地溶解。将所得的溶液用作储备液，并在PBS缓冲溶液或细胞培养基中以各浓度稀释以检查其溶解度。
当肽储备液在PBS缓冲溶液或细胞培养基中稀释时，溶液变成乳白色，并产生聚集体。每种GnRH衍生物类型的聚集程度不同。通过离心聚集体来检查聚集程度。结果显示，观察到对前列腺癌细胞系具有优异的细胞毒性作用的P2和P3衍生物具有非常高的溶解度(图3)。
在这两种衍生物中，钠盐和醋酸盐分别缀合至GnRH的羧基端，这表明本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物的溶解度受第一氨基和盐化的类型的影响。
实施例3：体内半衰期增加率的测量
本发明人进行了动物实验(雌性SD大鼠，9周大)，以检查制备的棕榈酸缀合的GnRH衍生物的体内半衰期增加。简而言之，给每组大鼠以12.5mg/kg的剂量皮下注射一次亮丙瑞林(n＝6)，一个月长效的醋酸亮丙瑞林贮库型制剂(3.75mg/月；n＝7)和GnRH衍生物P2(n＝6)或P4(n＝6)，随后随时间监测血药浓度。在给药前，给药后0.5、1、2和6小时以及给药后1、3、7、10、14、21和28天，从大鼠的尾静脉采集血样并使用LC/MSMS测量亮丙瑞林和GnRH衍生物的血药浓度。如果在特定时间点浓度达到约4ng/mL，则在下一个时间点不再进行任何测量。
实验结果总结如下：
[表6]
Figure BDA0002405986680000131
Figure BDA0002405986680000141
测量结果如图4-图6所示。通过计算半衰期(t1/2)、清除率(CL)、分布容积(Vd)、达到给药后最大浓度的时间(Tmax)、给药后的最大浓度(Cmax)和药物全身性暴露量(AUCt)进行药代动力学分析。分析结果如下：
[表7]
Figure BDA0002405986680000142
从数据可以理解，就体内半衰期、清除率、分布容积和全身性暴露量(AUCt)而言，本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物显著优于亮丙瑞林。此外，发现本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物具有与那些市售可得的包含可生物降解的聚合物的一个月长效的亮丙瑞林制剂相似水平的半衰期、清除率和全身性暴露量(AUCt)。并且与市售产品相比，特别表现出优异的分布容积，在给药后达到最大浓度的时间延迟以及在延长的时间段内最大浓度降低。综上所述，数据表明，本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物延长了GnRH在体内维持其合适浓度的时间。
鉴于其优异的性质，与包含用于缓释的可生物降解的聚合物的现有产品相比，本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物可以以显著减少的体积使用，因此可克服疼痛的缺点并消除了可生物降解的聚合物在体内长期保留的副作用。这些性质对儿童特别有利。与此同时，当将本发明所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物与常规产品中使用的可生物降解的聚合物组合使用时，与常规药物如亮丙瑞林相比，半衰期显著增加，变得与在侵入性方法(外科手术)中使用的药物一样长，例如移植物(几个月至一年)。
尽管已经通过在一些实施方案中描述的示例和在附图中示出的示例描述了本发明的技术思想，但是应当注意，在不脱离本发明所属领域的技术人员可以理解的本发明的范围的情况下，可以进行各种替换、修改和改变。此外，应当注意，这样的替换、修改和改变旨在落入所附权利要求的范围内。
<110> 新型医药公司
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<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)
<223> 第1位的Glu为pyroGlu.
<400> 1
Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
1 5 10
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH类似物-亮丙瑞林
<220>
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<222> (1)
<223> 第1位的Glu为pyroGlu.
<220>
<221> SITE
<222> (6)
<223> 第6位的Leu为D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)
<223> 该肽的C-末端被修饰为NHEt(des-Gly).
<400> 2
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
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<220>
<223> GnRH类似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)
<223> 第1位的Glu被棕榈酸酯修饰.
<220>
<221> SITE
<222> (6)
<223> 第6位的Leu为D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)
<223> 该肽的C-末端被修饰为NHEt(des-Gly).
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> 该肽用钠盐成盐.
<400> 3
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH类似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)
<223> 第1位的Glu被棕榈酸酯修饰.
<220>
<221> SITE
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<223> 第6位的Leu为D-Leu.
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<221> SITE
<222> (9)
<223> 该肽的C-末端被修饰为NHEt(des-Gly).
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> 该肽用钠盐成盐.
<400> 4
Gln His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> 第1位的Glu被棕榈酸酯修饰.
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<221> SITE
<222> (9)
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<220>
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<222> (1)..(9)
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Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
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<211> 9
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<223> GnRH类似物
<220>
<221> SITE
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<223> 第1位的Gln被棕榈酸酯修饰.
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<223> 该肽的C-末端被修饰为NHEt(des-Gly).
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> 该肽用醋酸盐成盐.
<400> 6
Gln His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5

Claims (15)

1.一种长效的棕榈酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物，其包含：棕榈酸缀合的GnRH衍生物和药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述棕榈酸与所述GnRH衍生物的氨基末端缀合。
3.如权利要求1所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述GnRH衍生物为GnRH激动剂。
4.如权利要求3所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述GnRH激动剂选自由亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、德舍瑞林、美替瑞林和戈那瑞林组成的群组。
5.如权利要求1所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述GnRH衍生物包含一条选自由SEQ ID NOS:2～6组成的群组的氨基酸序列。
6.如权利要求1所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自由无机酸、有机酸、铵盐、碱金属盐和碱土金属盐组成的群组。
7.如权利要求6所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、钠盐、钙盐、钾盐和镁盐组成的群组。
8.如权利要求1所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物包含一条选自由SEQ ID NOS:3～6组成的群组的氨基酸序列。
9.如权利要求8所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物包含如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
10.如权利要求8所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物，其特征在于，所述长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物包含如SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。
11.一种用于预防或治疗性激素依赖性疾病的药物组合物，其包含如权利要求1～10任一项所述的长效的棕榈酸缀合的GnRH衍生物。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述性激素依赖性疾病选自由前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位、子宫肌瘤、多囊卵巢病、中枢性性早熟、多毛症、性腺垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前综合征、良性前列腺增生和避孕组成的群组。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其还包含可生物降解的聚合物。
14.一种用于避孕的药物组合物，其包含如权利要求1～10任一项所述的棕榈酸缀合的GnRH衍生物。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其还包含可生物降解的聚合物。
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