ES2925946T3 - Derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada y composición farmacéutica que contiene el mismo - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) conjugada con ácido palmítico de acción prolongada ya una composición farmacéutica que lo contiene. Se espera que un derivado de GnRH de la presente invención contribuya en gran medida, a través de una biodisponibilidad excelente y una semivida aumentada en sangre, a la reducción de la frecuencia de dosificación del fármaco y la dosificación y similares en el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales. Particularmente, el derivado de GnRH puede superar las desventajas de las preparaciones de liberación sostenida de GnRH existentes, que tienen los efectos secundarios de sensación residual y dolor en el lugar de la inyección. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada y composición farmacéutica que contiene el mismo
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un nuevo derivado de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) conjugado con ácido palmítico de acción prolongada y una composición farmacéutica que contiene el mismo.
Antecedentes
En general, una hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o una hormona liberadora de hormona luteinizante es una neurohormona hipotalámica y es un tipo de péptido neuroendocrino. Específicamente, se sintetiza GnRH en las células terminales neurovasculares del hipotálamo y actúa sobre las células gonadotrópicas en el lóbulo anterior de la hipófisis para promover la síntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) u hormona estimulante del folículo (FSH), que son ambas gonadotropinas. Hormonas luteinizantes u hormonas estimulantes del folículo, cuya síntesis y liberación están controladas por GnRH, desempeñan un papel en el control de las hormonas sexuales masculinas y femeninas y en la maduración de las células reproductivas.
Se sabe que, mientras que GnRH tiene el efecto de promover la secreción de gonadotropina u ovulación a concentraciones normales, tiene un efecto inhibidor antagonista a altas concentraciones, lo cual es contradictorio. Se puede usar una dosis alta de GnRH para tratar el cáncer de próstata o cáncer de mama, que son tumores dependientes de hormonas, así como endometriosis, fibromas uterinos, pubertad precoz central, y adenomiosis, etc. La solicitud internacional WO 2010/025435 da a conocer derivados de GnRH para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata. También es ampliamente conocido que GnRH o los derivados de GnRH pueden usarse en el tratamiento de diversas enfermedades dependientes de hormonas sexuales (Kumar P. y Sharma A, J Hum Reprod Sci, 2014; 7(3): págs. 170­ 174).
En cuanto a los agentes terapéuticos disponibles comercialmente que comprenden GnRH, existen productos de liberación sostenida diseñados para inyectarse cada uno o tres meses, que están en forma de microcápsulas de almacenamiento multinuclear biodegradables (PLGA o PLA) que contienen un agonista de GnRH. Particularmente, un producto de liberación sostenida que comprende un derivado de GnRH bajo el nombre comercial de Lupron® Depot está disponible comercialmente. Este producto comercial contiene microesferas de PLGA [ácido poli(láctico-coglicólico)] como ingrediente de liberación sostenida, con el derivado de GnRH de acetato de leuprolida como ingrediente activo. Debido al uso de un polímero biodegradable, Lupron Depot® debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea a una dosis grande. A este respecto, el dolor o lesión tisular está presente en el sitio de inyección y un bulto permanece en el sitio durante varios meses, con la incidencia ocasional de inflamación, dado que los polímeros biodegradables no se absorben completamente incluso después de un mes.
Con el fin de superar estos inconvenientes de Lupron Depot®, aunque se han desarrollado adicionalmente otros productos que incluyen Eligard®, todavía son desventajosos en términos de la liberación de fármaco inicial, estabilidad de fármaco baja en una fase de solución mixta, etc. Por lo tanto, existe una necesidad continua de desarrollar formulaciones o formas de dosificación que permitan mantener altos niveles sanguíneos de GnRH durante un período prolongado de tiempo.
Productos de liberación sostenida de GnRH existentes, que están destinados a liberar lentamente GnRH en la sangre, contienen ingredientes de liberación sostenida adicionales para liberar el ingrediente activo durante un período prolongado de tiempo. Por consiguiente, la dosis total de los productos aumenta, lo que conduce a problemas de dolor, sensación residual en el sitio de inyección, estabilidad de fármaco baja, etc. Particularmente, entre los pacientes que habían recibido los productos existentes (acetato de leuprolida), tanto como del 23 al 30 % de los pacientes se quejaron por el dolor en los sitios de inyección (Lee PA et al. J. Clin, Endocrinol Metab, 2014).
Mientras tanto, la patente de estadounidense n.° 9.694.051 da a conocer que un péptido de adrenomedulina conjugado donde un resto alquilo se conjuga con lisina (Lys) en los extremos terminales N de algunos péptidos de adrenomedulina tiene una semivida aumentada en sangre. Aunque se exhibe un aumento en la semivida en sangre del péptido conjugando un resto alquilo con el extremo terminal N del péptido, el péptido es bastante diferente de GnRH en términos de función y secuencia. Además, el péptido difiere de GnRH en que el residuo amino de extremo terminal del péptido al que se conjuga el resto alquilo es lisina.
En tales circunstancias, el presente inventor ha hecho esfuerzos para desarrollar una formulación de GnRH de acción prolongada en la que la propia GnRH tiene una semivida in vivo prolongada y una biodisponibilidad aumentada, a diferencia de las formulaciones de liberación sostenida existentes que tienen desventajas debido a los ingredientes adicionales o el diseño de formulación para la liberación sostenida, etc. Específicamente, se preparó un derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada conjugando ácido palmítico con un derivado de GnRH que está diseñado para tener una semivida in vivo aumentada de GnRH y convirtiendo el conjugado en una forma de sal específica. Se encontró que el derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada exhibía una excelente biodisponibilidad y una semivida in vivo prolongada y mantenía un alto nivel en sangre, lo que condujo a la presente invención.
El derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada según la presente divulgación y una composición farmacéutica que contiene el mismo pueden usarse para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades dependientes de hormonas sexuales o para la anticoncepción.
Sumario
Teniendo en cuenta los problemas anteriores con las formulaciones de liberación sostenida existentes, la presente invención tiene como objetivo desarrollar una formulación de GnRH de acción prolongada que tenga una biodisponibilidad y una semivida in vivo de GnRH aumentadas, que es tan corta como de 2 a 4 min en sangre circulante. Por lo tanto, el propósito de la presente invención es proporcionar un derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada con facilidad de administración y eficacia mejorada y una composición farmacéutica que contenga el mismo.
A través de una investigación exhaustiva e intensiva para preparar un derivado de GnRH que tiene una biodisponibilidad y una semivida in vivo de GnRH aumentadas por sí mismo, que tiene una semivida en circulación tan corta como de 2 a 4 min en la forma natural, el presente inventor desarrolló un derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada como se define en las reivindicaciones adjuntas y descubrió que tiene una eficacia y una semivida in vivo mejoradas, y, por lo tanto, llegó a la presente divulgación.
Como se usa en el presente documento, el término “eficacia mejorada” de un derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada significa que tiene un mayor efecto terapéutico sobre enfermedades relacionadas con hormonas sexuales a la misma concentración con una GnRH natural. Por ejemplo, esto significa que el derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada tiene mayores efectos citotóxicos sobre el cáncer de próstata o el cáncer de mama cuando se administra a la misma dosis que una GnRH natural.
La GnRH tiene el efecto de promover la liberación de gonadotropinas u ovulación a concentración normal, mientras que tiene efectos inhibidores antagonistas a altas concentraciones, lo que es contradictorio. Por consiguiente, altas concentraciones de GnRH inhiben la progresión de enfermedades agravadas por hormonas sexuales o son eficaces para el alivio y tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales.
A continuación en el presente documento, se proporcionará una descripción detallada con respecto al derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada, y una composición farmacéutica que contiene el mismo según la presente divulgación.
* Derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es una hormona sintetizada en las células terminales neurovasculares del hipotálamo y actúa sobre las células gonadotrópicas en el lóbulo anterior de la hipófisis para promover la síntesis y liberación de la hormona luteinizante (LH) u hormona estimulante del folículo (FSH), que son ambas gonadotropinas. La GnRH puede diferir en secuencia de una especie a otra. La GnRH natural de mamífero puede tener la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 de la siguiente manera.
[Secuencia de GnRH de mamífero]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly (SEQ ID NO: 1)
El derivado de GnRH de la presente divulgación es estructuralmente análogo a GnRH, pero puede actuar de una manera diferente in vivo. En una fase temprana después de la administración, el derivado de GnRH, particularmente correspondiente a un agonista de GnRH, se une a un receptor de GnRH para promover la síntesis in vivo y la secreción de la hormona de estimulación del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) a un cierto nivel. Sin embargo, el mantenimiento continuo de la concentración de derivado de GnRH in vivo agota las gonadotropinas y regula por disminución el receptor de GnRH, dando como resultado un efecto contradictorio de que la síntesis y secreción de FSH y LH se suprimen bastante. A través de tales efectos, los derivados de GnRH pueden usarse de ese modo para prevenir o tratar enfermedades dependientes de hormonas sexuales y como anticonceptivo.
El derivado de GnRH de la presente divulgación comprende ácido palmítico conjugado con
i) una sal de sodio de un derivado de GnRH que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4,
ii) una sal de acetato de un derivado de GnRH que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, o iii) una sal de acetato de un derivado de GnRH que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6, en el que un grupo carboxilo del ácido palmítico se conjuga a través de un enlace peptídico con un extremo terminal amino de la parte peptídica del derivado de GnRH.
Como se usa en el presente documento, el término “ácido palmítico” es un carboxilo de una cadena de hidrocarburo que es un ácido graso saturado normal hidrófobo de 16 átomos de carbono y tiene un grupo carboxilo (-COOH).
A través de la conjugación con ácido palmítico, el derivado de GnRH de acción prolongada de la presente divulgación tiene las siguientes ventajas: i) reabsorción renal mejorada y eficiencia de almacenamiento de grasa; ii) efecto de protección resultante del aumento de la unión con proteínas séricas; iii) retraso de la depuración renal resultante del aumento de la hidrofobicidad de las series análogas; y iv) aumento en el tiempo de liberación y la eficacia farmacéutica resultante de la unión a membranas lipídicas o membranas biológicas.
Se sabe que una emulsión de palmitato de dexametasona donde el ácido palmítico se conjuga con dexametasona exhibe un efecto antiinflamatorio 5,6 veces mayor que la dexametasona sola a la misma dosis (Peng et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 2010: 36(12)). Productos de acción prolongada comercialmente disponibles que se formulan mediante conjugación de ácidos grasos se ejemplifican por INVEGA TRINZA® donde la paliperidona se conjuga con un ácido graso y Lipotalon® donde la dexametasona se conjuga con un ácido graso.
Se sabe que cuando un ácido palmítico se conjuga con hormonas o enzimas, la semivida in vivo de las hormonas o enzimas aumenta debido al mecanismo anterior. Sin embargo, su solubilidad en agua puede disminuir significativamente debido al aumento de la hidrofobicidad de la molécula. Además, puede provocarse la agregación intermolecular en un entorno soluble en agua o enlaces hidrófobos intramoleculares en sitios hidrófobos de la proteína. Por lo tanto, las proteínas conjugadas pueden sufrir la desventaja de disminuciones en la estabilidad de la formulación, biodisponibilidad, y actividad proteica.
A este respecto, existe la necesidad de una estrategia de formulación apropiada para aumentar la semivida in vivo de proteínas a través de la conjugación con ácido palmítico, sin disminuir la eficacia de la proteína específica o provocar la agregación de proteínas.
* Composición farmacéutica que comprende derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico
La composición farmacéutica de la presente divulgación comprende el derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de la presente divulgación, sin limitaciones impartidas al mismo.
En un aspecto de la presente divulgación, la composición farmacéutica de la presente divulgación comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de la presente divulgación y puede comprender además un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad farmacéuticamente eficaz” significa una cantidad suficiente para lograr la eficacia o actividad del derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de la presente divulgación.
Portadores farmacéuticamente aceptables que pueden incluirse en la composición farmacéutica de la presente divulgación son los comúnmente usados para preparar una formulación, y ejemplos del portador farmacéuticamente aceptable incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, y aceite mineral, pero no se limitan a los mismos.
Además de los ingredientes anteriores, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede comprender además un lubricante, un humectante, un edulcorante, un saborizante, un emulsionante, un agente de suspensión, un conservante, y similares.
La composición farmacéutica de la presente divulgación puede administrarse por vía oral o parenteral. Particularmente, para vías de inyección, puede administrarse en una forma de dosificación de o bien una inyección subcutánea o bien una inyección intramuscular. Puede seleccionarse una forma de dosificación teniendo en cuenta diversos factores, tal como el efecto de controlar las concentraciones in vivo.
Por consiguiente, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede ser preferiblemente una forma de dosificación seleccionada de una inyección, una pasta, un agente gelificante, una loción, una cápsula, un comprimido, un líquido, una suspensión, un pulverizador, un inhalador, un colirio, un adhesivo y un parche, de manera particularmente preferible una inyección.
La dosificación adecuada de la composición farmacéutica de la presente divulgación varía dependiendo de factores que incluyen el método de formulación, método de dosificación, edad del paciente, peso corporal, sexo y morbilidad, alimentos, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción, y sensibilidad de respuesta. La composición farmacéutica de la presente divulgación se administra generalmente a una dosis de 0,001-100 mg/kg para un adulto. La composición farmacéutica comprende el derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de la presente divulgación en una cantidad de aproximadamente 0,001-30 mg/ml.
La composición farmacéutica de la presente divulgación se formula usando un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, según un método que puede llevarse a cabo fácilmente por una persona experta habitual en la técnica. La composición farmacéutica de la presente divulgación puede prepararse en una forma de dosificación unitaria o puede insertarse en un recipiente de múltiples dosis. A este respecto, la formulación puede estar en forma de una disolución, una suspensión, un jarabe, o una emulsión en un aceite o medio acuoso o en forma de un extracto, polvo, gránulos, un comprimido, o una cápsula y puede comprender además un agente de dispersión o un estabilizador.
La composición farmacéutica de la presente divulgación puede usarse para la prevención o el tratamiento de una enfermedad dependiente de hormonas sexuales o para la anticoncepción. La enfermedad dependiente de hormonas sexuales puede seleccionarse del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, endometriosis, fibromas uterinos, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz central, hipertricosis, adenoma pituitario gonadotrópico, apnea del sueño, síndrome del intestino irritable, síndrome premenstrual, hiperplasia prostática benigna, y anticoncepción, pero no se limita a los mismos. La materia objeto de la invención es una composición farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad dependiente de hormonas sexuales como se define en las reivindicaciones 4 y 5.
Cuando se usa en combinación con un polímero biodegradable convencional, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede exhibir una semivida in vivo notablemente excelente. Por consiguiente, la composición farmacéutica de la presente divulgación puede comprender además polímeros biodegradables. En la presente invención, el polímero biodegradable permite que un fármaco se administre a las vías parenterales a través del cuerpo, o permite que el polímero que comprende el derivado de GnRH de la presente divulgación actúe tópicamente en un sitio específico. Con respecto al polímero biodegradable, puede hacerse referencia a los documentos Chasin M et al. (“Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems”, Nueva York, Marcel Dekker, 1990) o D. Wescman et al. (“Handbook of Biodegradable Polymers”, Taylor Francis, 1998), sin limitarse a los mismos.
Por ejemplo, el polímero biodegradable de la presente divulgación puede ser PLA (ácido poliláctico), PLGA ácido poli(láctico-co-glicólico) lineal o ramificado, PGA (ácido poliglicólico), hidrogel, o similares.
El presente documento describe además métodos y uso para prevenir o tratar un síntoma o enfermedad relacionada con hormona sexual mediante la administración del derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de la presente divulgación o una composición que contiene el mismo. Tales métodos y uso no forman parte de la invención reivindicada.
Se espera que la excelente biodisponibilidad y la semivida in vivo prolongada en el nuevo derivado de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) de la presente divulgación hagan grandes contribuciones a la reducción en la frecuencia de dosificación y dosificación. Particularmente, el derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada podría superar los problemas con las formulaciones de GnRH de liberación sostenida existentes, tales como los efectos adversos de la sensación residual y el dolor en el sitio de inyección.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer de próstata DU-145 después del tratamiento con diversas concentraciones de GnRH o derivados de GnRH y el fármaco de control. Se usó DMSO al 1 % como control negativo y SDS al 0,1 % como control positivo.
La figura 2 es un gráfico que muestra la viabilidad celular de la estirpe celular de cáncer de próstata DU-145 después del tratamiento con sal o acetato de sodio de derivados de GnRH y el fármaco de control. Se usó DMSO al 1 % como control negativo y SDS al 0,1 % como control positivo.
La figura 3 muestra los resultados de medir la solubilidad de los derivados de GnRH conjugados con ácido palmítico que tienen diferentes primeros residuos de aminoácidos y tipos de sal.
La figura 4 es un gráfico que muestra la semivida in vivo aumentada de los derivados de GnRH conjugados con ácido palmítico, donde la concentración en sangre se representa gráficamente a lo largo del tiempo después de que se administrasen los fármacos de control y los derivados de GnRH de la presente divulgación cada uno por vía subcutánea una vez a una dosis de 12,5 mg/kg a animales (ratas).
La figura 5 es un gráfico que muestra la semivida in vivo aumentada de los derivados de GnRH conjugados con ácido palmítico, donde la concentración en sangre se representa gráficamente a lo largo del tiempo después de que se administrasen el fármaco de control de leuprolida y los derivados de GnRH de la presente divulgación cada uno por vía subcutánea una vez a una dosis de 12,5 mg/kg a animales (ratas).
La figura 6 es un gráfico que muestra la semivida in vivo aumentada de los derivados de GnRH conjugados con ácido palmítico, donde la concentración en sangre se representa gráficamente a lo largo del tiempo después de que se administrasen el fármaco de control de la formulación de absorción prolongada de acetato de leuprolida un mes y los derivados de GnRH de la presente divulgación cada uno por vía subcutánea una vez a una dosis de 12,5 mg/kg a animales (ratas).
Descripción detallada
A continuación en el presente documento, las realizaciones de la presente divulgación se describirán haciendo referencia a ejemplos de preparación y ejemplos, que se exponen para ilustrar la presente divulgación, pero no se interpreta que limiten la presente invención que se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier ejemplo relacionado con derivados de GnRH distintos de los definidos en las reivindicaciones adjuntas se proporciona solo con fines comparativos.
Ejemplo de preparación 1: Método de preparación para derivado de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
La GnRH natural de mamífero tiene la siguiente secuencia.
[Secuencia de GnRH de mamífero]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly (SEQ ID NO: 1)
Leuprolida® que tiene la secuencia de GnRH de mamífero con la D-Leu sustituida en lugar de Gly en la posición 6 y la des-Gly sustituida en lugar de Gly en la posición 10 se usó como cadena principal para el derivado de GnRH y el derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de la presente divulgación.
[Secuencia de leuprolida]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-[D-Leu6]-Leu-Arg-Pro-NHEt (SEQ ID NO: 2)
Derivados donde el glutamato en la posición 1 en la secuencia de leuprolida permanece sin sustituir o se sustituyó con glutamina se prepararon de la siguiente manera.
(1) Método de preparación para péptidos de derivado de GnRH
Los derivados se sintetizan usando un método general de síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) de Fmoc/tBu, donde los grupos a-amino de residuos de aminoácidos están protegidos por el grupo lábil a base de Fmoc (cloruro de fluorenilmetiloxicarbonilo) mientras que los grupos laterales están protegidos por un grupo lábil a ácido. En el método de síntesis de péptidos en fase sólida que comprende las siguientes etapas, una cadena peptídica se extiende secuencialmente mediante escisión repetitiva de Fmoc y acoplamiento de aminoácidos.
© Cargar el aminoácido de Fmoc en la resina (resina Fmoc-Pro-tritilo);
© Retirar el grupo protector de Fmoc de la resina deFmoc-AA (20 % de piperidina/DMF);
© Lavar con DMF;
@ Unir aminoácido después de la activación (DIC/HOBt usado);
© Lavar con DMF;
© Repetir las etapas © a © para unir aminoácidos secuencialmente;
® Retirar la resina solo del péptido sintetizado (1,5 % de TFA/DCM);
® Unir etilamina al extremo terminal amino del péptido resultante (usando EDC HCI/HOAt); y
® Producir la escisión general de las cadenas laterales protegidas del péptido resultante (92,5 % T FA / 2,5 % TIS/ 2,5 % EDT/2,5 % Pi20).
Se conjugó ácido palmítico con el extremo terminal amino del derivado de GnRH obtenido. La conjugación del ácido palmítico con el extremo terminal amino del derivado se llevó a cabo de la misma manera que la conjugación de aminoácidos generales.
(2) Purificación de péptidos de derivado de GnRH
Después de la escisión de TFA, el péptido se purificó usando una columna C18 en el sistema Shimadzu HPLC 10AVP en condiciones de HPLC (tampón A 0,05 % de TFA/H2O, tampón B 0,05 % de TFA /acetonitrilo, caudal 1 ml/min, longitud de onda 230 nm). En la tabla 1, los derivados de GnRH P1 y P3 tienen glutamato como el residuo de aminoácido en la posición 1, mientras que los derivados de GnRH P2 y P4 tienen glutamina como el residuo de aminoácido en la posición 1.
[Tabla 1]
Figure imgf000007_0001
El ácido palmítico es moderadamente soluble en agua con una solubilidad de 0,04 mg/ml y existe como fase sólida a temperatura ambiente con un punto de fusión de 60 °C. Por lo tanto, ya que el derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico podría ser poco soluble en agua, se llevó a cabo adicionalmente la adición de sal. Los derivados de GnRH conjugados con ácido palmítico se sometieron a adición de sal con sal o acetato de sodio para preparar sales de derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico P1 a P4 como se muestra en la tabla 2 a continuación. P1 no es según la presente invención.
[Tabla 2]
Figure imgf000007_0002
Los experimentos posteriores se realizaron usando los derivados de GnRH y sales de derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico preparados.
Ejemplo 1: Efecto de la conjugación de ácido palmítico sobre la muerte de células de cáncer de próstata
Derivados de GnRH se aplican clínicamente al tratamiento de enfermedades que incluyen cáncer de mama, cáncer de próstata, endometriosis, pubertad precoz central, y similares. La estirpe celular DU-145, que es un tipo de células de cáncer de próstata, se cultivó en matraces T75 que contenían una cantidad adecuada de medio de cultivo RPIM 1640 (que contenía FBS al 10 %, penicilina/estreptomicina, y 1 % de aminoácidos no esenciales) en una incubadora estéril que tiene 5 % de CO2 /95 % de aire a 37 °C. El ensayo de muerte celular se realizó usando el kit para enumeración de células 8 (CCK-8, Cell Counting Kit-8, fabricado por DOJINDO). Las células DU-154 se separaron de los matraces T75 mediante tratamiento de tripsinización y se transfirieron a placas de 96 pocillos a una densidad de 1 x 104 células/pocillo, seguido de incubación durante una hora para la unión.
Posteriormente, las células se trataron con diversas concentraciones de GnRH o derivados de GnRH, y reactivos de control. Específicamente, se usó DMSO al 1 % como control negativo para la muerte celular mientras que SDS al 0,1 % sirvió como control positivo. Después de 48 horas de incubación, se retiró el medio de cultivo existente, y se aplicaron 100 pl de medio de cultivo fresco y 10 pl de disolución de CCK-8 a cada pocillo. De nuevo, después de 48 horas de incubación, la disolución de medio se reemplazó por 100 pl de medio de cultivo fresco y 10 pl de disolución de CCK-8. Las células se incubaron durante 4 horas, y después se midió la absorbancia a 450 nm para evaluar la viabilidad celular. Los resultados de la medición se proporcionan en la tabla 3 y las figuras 1 y 2.
[Tabla 3]
Figure imgf000008_0003
Se observó que los derivados P2 y P3 exhibían efectos citotóxicos aproximadamente de 7 a 7,5 veces mayores, en comparación con leuprolida o GnRH, que exhibe una tasa de muerte celular de aproximadamente el 10 % sobre las células de cáncer de próstata. Los resultados sugieren que las combinaciones de sustitución de aminoácidos en la posición 1 y la adición de sal provocan efectos citotóxicos excelentes no predichos sobre las células de cáncer de próstata.
Los derivados de GnRH difieren significativamente entre sí en términos del efecto citotóxico sobre las estirpes celulares de cáncer de próstata, dependiendo del tipo de los primeros aminoácidos y la adición de sal.
Ejemplo 2: Diferencias en solubilidad de derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico por tipo de adición de sal
Se estima que la solubilidad de GnRH en agua es de aproximadamente 1 mg/ml en condiciones experimentales y aproximadamente 0,0588 mg/ml en condiciones reales. Por el contrario, se sabe que el acetato aumenta la solubilidad de GnRH aproximadamente 10 veces o más a 10 mg/ml (https://www.drugbank.ca/drugs/DB00644).
Se entiende que la sal aumenta la solubilidad al disminuir el pH del disolvente, junto con la ionización del mismo. Para aumentar la solubilidad de GnRH y derivados de GnRH disponibles comercialmente, se probaron varios enlaces en el extremo terminal carboxilo (extremo terminal C) de GnRH y derivados de GnRH, como se resume en la tabla 4 a continuación.
[Tabla 4]
Figure imgf000008_0001
Las solubilidades en agua de sales de derivado de GnRH disponibles comercialmente se proporcionan como se muestra en la tabla 5 a continuación.
[Tabla 5]
Figure imgf000008_0002
Adicionalmente, los cuatro tipos de derivados de GnRH conjugados con ácido palmítico se sometieron a un ensayo de solubilidad. En primer lugar, los péptidos en forma de polvo a temperatura ambiente se pesaron con un microbalanza y se disolvieron en el disolvente orgánico de DMSO al 100 % con una concentración final de 20 mM. Se observó a simple vista que se disolvieron de manera muy rápida y completa. Las disoluciones obtenidas se usaron como disoluciones madre y se diluyeron en diversas concentraciones en disoluciones tampón de PBS o medio de cultivo celular para examinar la solubilidad de las mismas.
Cuando las disoluciones madre de péptidos se diluyeron en disoluciones tampón de PBS o medio de cultivo celular, las disoluciones se volvieron de aspecto lechoso, con la generación de agregados. El grado de agregación difirió en cada tipo de derivado de GnRH. El grado de agregación se examinó centrifugando los agregados. Como resultado, derivados P2 y P3, que se identificaron por tener excelentes efectos citotóxicos sobre estirpes celulares de cáncer de próstata, se observó que tenían solubilidad muy alta (figura 3).
En los dos derivados, sal y acetato de sodio, respectivamente, se conjugaron con el extremo terminal carboxilo de GnRH, lo que indica que la solubilidad de los derivados de GnRH conjugados con ácido palmítico de la presente divulgación está influenciada por el tipo de los primeros residuos de aminoácidos y la adición de sal.
Ejemplo 3: Medición de tasa de aumento de semivida in vivo
El presente inventor llevó a cabo experimentos con animales (ratas SD hembra, nueve semanas de edad) para examinar el aumento de semividas in vivo de los derivados de GnRH conjugados con ácido palmítico preparados. En resumen, Leuprolida (n = 6), formulación de absorción prolongada de acetato de leuprolida para la administración de un mes (3,75 mg/mes; n = 7), y el derivado de GnRH P2 (n = 6) o P4 (n = 6) se administraron por vía subcutánea una vez a una dosis de 12,5 mg/kg a ratas de cada grupo, seguido de una monitorización de las concentraciones sanguíneas a lo largo del tiempo. Antes de la administración y a 0,5, 1, 2 y 6 horas y en los días 1, 3, 7, 10, 14, 21 y 28 después de la administración, se tomaron muestras de sangre de la vena de la cola de las ratas y se midieron las concentraciones sanguíneas de leuprolida y derivados de GnRH, usando LC/MSMS. Si la concentración alcanzó aproximadamente 4 ng/ml en un punto de tiempo específico, no se realizaron mediciones adicionales para el siguiente punto de tiempo.
Los resultados experimentales se resumen de la siguiente manera.
[Tabla 6]
Figure imgf000009_0001
Los resultados de la medición se representan gráficamente en las figuras 4 a 6. Basándose en los resultados, el análisis farmacocinético se llevó a cabo calculando la semivida (t-io), tasa de depuración (CL), volumen de distribución (Vd), tiempo para alcanzar la concentración máxima después de la administración del fármaco (Tmáx), concentración máxima después de la administración de fármaco (Cmáx), y exposición sistémica al fármaco (AUCt). Los resultados del análisis son los siguientes.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) conjugado con ácido palmítico de acción prolongada, que comprende:
ácido palmítico conjugado con
i) una sal de sodio de un derivado de GnRH que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4,
ii) una sal de acetato de un derivado de GnRH que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, o
iii) una sal de acetato de un derivado de GnRH que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6,
en el que un grupo carboxilo del ácido palmítico se conjuga a través de un enlace peptídico con un extremo terminal amino de la parte peptídica del derivado de GnRH.
2. El derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada según la reivindicación 1, en el que el derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4.
3. El derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada según la reivindicación 1, en el que el derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5.
4. Una composición farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento de enfermedad dependiente de hormonas sexuales, que comprende el derivado de GnRH conjugado con ácido palmítico de acción prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la enfermedad dependiente de hormonas sexuales se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis y pubertad precoz central.
5. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, que comprende además un polímero biodegradable seleccionado de PLA (ácido poliláctico), PLGA (ácido poli(láctico-co-glicólico)) lineal o ramificado, PGA (ácido poliglicólico), e hidrogel.
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