CN111084786A - 四硫代钼酸铵在制备治疗肾间质纤维化的药物中的应用 - Google Patents

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余晨
牛阳阳
朱赛雅
张晓琴
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是四硫代钼酸铵在制备治疗肾间质纤维化的药物中的应用。本发明开拓了四硫代钼酸铵的新用途，四硫代钼酸铵可降低肾脏中铜离子浓度，降低赖氨酸氧化酶活性，抑制细胞外基质的过度交联，减少不可溶性胶原含量，改善大鼠肾脏纤维化，为肾间质纤维化患者提供了新的治疗方案。实验结果：四硫代钼酸铵可改善大鼠肾脏纤维化程度、缓解肾脏间质胶原的沉积。表明四硫代钼酸铵可用于制备治疗肾间质纤维化的药物。

Description

四硫代钼酸铵在制备治疗肾间质纤维化的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是四硫代钼酸铵在制备治疗肾间质纤维化的药物中的应用。
背景技术
我国约有1亿多慢性肾脏疾病(Chronic Kidney Disease,CKD)患者，随着人口寿命增高以及心血管疾病、糖尿病发病率不断攀升，发展为慢性肾脏疾病的人群以惊人的速度增长，更严重的是，CKD患者最终发展为终末期肾病(End-Stage Renal Disease,ESRD),需终身透析治疗,给社会和家庭带来沉重负担。
肾间质纤维化是各种CKD进展至ESRD的共同病理改变，肾间质纤维化的病理基础是细胞外基质(Extra cellular Matrix,ECM)的大量堆积，主要包括胶原和弹性蛋白。接着，堆积的ECM发生过度纤维交联难以降解，堆积在肾脏间质区域，损害肾脏正常组织结构，导致正常肾功能逐渐丧失，最终出现肾功能衰竭。
造成肾间质纤维化分子机制十分复杂，涉及多种细胞和信号通路,缺乏特异性治疗靶点。经过数十年的科学研究，肾间质纤维化的分子机制研究已取得诸多成果，然而目前仍然缺乏有效阻断肾间质纤维化的治疗方法，然而，对于ECM交联增加研究相对较少，因此，进一步研究肾间质纤维化ECM交联的分子机制及治疗靶点成为当前的热点。
中国专利申请：CN104188978B公开了闭花木酮的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物在制备治疗或预防肾纤维化药物中的应用，该发明合成了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物，并公开了其制备方法。中国专利申请：CN100546634C公开了一种治疗慢性肾间质纤维化的药物组合物，该组合物是由如下原料药制成的：丹参5-50重量份；醋炙鳖甲5-50重量份；生黄芪5-30重量份；全当归5-30重量份；虫草菌丝3-30重量份；党参5-30重量份；三七末0.5-10重量份；莪术3-30重量份；酒大黄3-30重量份；川牛膝5-30重量份。该组合物用于治疗慢性肾间质纤维化及慢性肾脏疾病肾功能不全。
现有技术：有报道四硫代钼酸用于改善动物肺纤维和肝纤维化，但是关于本发明四硫代钼酸铵在制备治疗肾间质纤维化的药物中的应用目前还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供四硫代钼酸铵的新的制药用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
四硫代钼酸铵在制备治疗肾间质纤维化的药物中的应用。
作为本发明的一个优选实施方案，四硫代钼酸铵按照药物常规制备方法制成临床上可接受的药物制剂。
作为本发明的一个优选实施方案，所述的药物制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂或口服液。
作为本发明的一个优选实施方案，所述的药物还包括药物辅剂。
作为本发明的一个优选实施方案，所述药物的制备方法包括如下步骤：取原料药：四硫代钼酸铵和药物辅剂，按照药物制剂常规制备方法制成相应药物制剂即可。
作为本发明的一个优选实施方案，所述的颗粒剂的制备方法包括如下步骤：
(1)取原料药四硫代钼酸铵粉碎、过筛、混合；
(2)制软材：将步骤(1)处理后的原料药与颗粒剂辅料混合均匀，加入适量的粘合剂制成软材；
(3)制湿颗粒：将软材挤压通过筛网，得湿颗粒；
(4)颗粒的干燥：使用厢式干燥法或者流化床干燥方法；
(5)整粒与分级：使用过筛法对步骤(4)干燥后的颗粒进行整粒与分级，使结块、粘连的颗粒散开，即可。
作为本发明的一个优选实施方案，所述的胶囊剂的制备方法包括如下步骤：
(1)首先按照空胶囊壳的常规制备方法制得空胶囊壳；
(2)内容物的制备：将原料药四硫代钼酸铵粉碎至适宜粒度使得其满足硬胶囊壳的填充要求；
(3)将内容物置入空胶囊壳中即可。
优选地，四硫代钼酸铵在制备降低肾间质纤维化患者肾脏中铜离子浓度的药物中的应用。
优选地，四硫代钼酸铵在制备降低肾间质纤维化患者肾脏激活的LOX蛋白表达的药物中的应用。
优选地，四硫代钼酸铵在制备改善肾间质纤维化患者肾脏细胞外胶原的积累的药物中的应用。
本发明优点在于：
本发明扩大了四硫代钼酸铵的用途，实验结果表明：四硫代钼酸铵可降低大鼠肾脏中铜离子浓度，减少大鼠肾脏激活的LOX蛋白表达，改善大鼠肾脏细胞外胶原的积累，从而减轻大鼠肾脏间质纤维化。这为四硫代钼酸铵应用于临床提供理论依据，具有很好的应用前景。
附图说明
附图1是四硫代钼酸铵治疗后大鼠肾脏组织中铜离子浓度降低。
附图2是四硫代钼酸铵治疗后大鼠肾脏中活性lox、elastin、col3a表达降低。
附图3是四硫代钼酸铵治疗后大鼠肾脏中不可溶性胶原含量明显降低；四硫代钼酸铵治疗后大鼠肾脏中不可溶性胶原与可溶性胶原比例明显降低。
附图4是四硫代钼酸铵治疗后大鼠肾脏中col3a表达减低，纤维化程度明显改善。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1颗粒剂
制备方法如下：
(1)取原料药四硫代钼酸铵粉碎、过筛、混合；
(2)制软材：将步骤(1)处理后的原料药与颗粒剂辅料混合均匀，加入适量的粘合剂制成软材；
(3)制湿颗粒：将软材挤压通过筛网，得湿颗粒；
(4)颗粒的干燥：使用厢式干燥法或者流化床干燥方法；
(5)整粒与分级：使用过筛法对步骤(4)干燥后的颗粒进行整粒与分级，使结块、粘连的颗粒散开，即可。
实施例2胶囊剂
制备方法如下：
(1)首先按照空胶囊壳的常规制备方法制得空胶囊壳；
(2)内容物的制备：将原料药四硫代钼酸铵粉碎至适宜粒度使得其满足硬胶囊壳的填充要求；
(3)将内容物置入空胶囊壳中即可。
实施例3口服液
制备方法如下：
(1)浸提：取原料药四硫代钼酸铵洗净，加工成片，建筑时间为每次1-2h，取汁留渣，再进行煎煮，如此反复3次，合并汁液，滤过备用；
(2)净化：采用酶处理法进行净化处理；
(3)浓缩：滤过后的提取液再进行适当浓缩，可根据需要选择添加矫味剂和防腐剂，矫味剂包括蜂蜜、单糖浆、甘草酸和甜菊苷等，防腐剂包括山梨酸、苯甲酸和丙酸等；
(4)分装：在分装前，液体中加入了一定剂量的矫味剂和防腐剂，搅拌均匀后可进行粗滤、精滤，装入无菌、洁净、干燥的指形管或适宜的容器中，密封；
(5)灭菌：分装后，采用煮沸法或者蒸汽法或者热压法进灭菌，即可。
实施例4急性毒性试验
1实验材料
1.1实验动物
Sprague-Dawley大鼠(200-250g)购自上海斯莱克实验动物有限公司。
1.2药物
四硫代钼酸铵购自西格玛奥德里奇公司，货323446。
受试药物：本发明药物100ml/袋，含生药量1.2g/ml，由同济医院药剂科提供。实验时将本发明药物浓缩为原液的8倍(800％)、4倍(400％)、2倍(200％)，浓缩后最大浓度为原液800％含生药量9.6g.ml。
2实验方法
LD50测定：按新药审批办法的有关要求，对本发明药物进行了灌胃给药的LD50测定。
预试验：取大鼠12只，随机分为3组，每组4只禁食16h后，分别灌胃给本发明药液800％、400％和200％的药液浓缩液400ml/kg体重，动物给药后经连续观察7天，结果受试动物均未见明显毒性反应及死亡。
3实验结果：
观察表明，动物给药后部分活动动物明显减少，24h后活动状态恢复正常，体重观察表明动物体重未受明显影响，呼吸、饮食、饮水等正常，口、眼、鼻无异常分泌物。观察期无动物死亡。由此可以证明本发明毒性较低，口服较安全。
实施例5动物实验
1实验材料
1.1实验动物
Sprague-Dawley大鼠(200-250g)购自上海斯莱克实验动物有限公司。
1.2药物
四硫代钼酸铵购自西格玛奥德里奇公司，货323446。
2实验方法
2.1对SD大鼠进行单侧输尿管结扎手术：
(1)麻醉：在手术前给SD大鼠腹腔注射20％水合氯醛(2ml/kg)进行麻醉，待大鼠按捏尾巴无反应后进行后续的手术；
(2)消毒把大鼠左侧近肾脏的周围皮肤毛用剃毛器剔除，用碘伏和75％酒精进行消毒；
(3)分离输尿管从大鼠背侧近肾脏附近切开皮肤层、脂肪层和肌肉层，暴露出左侧肾脏，再沿着肾蒂寻找输尿管；
(4)结扎和缝合用2条4号线对输尿管进行双结扎后，从结扎结中间剪开，复位肾脏和输尿管，缝合肌肉层、脂肪层和皮肤层；
(5)假手术对假手术组进行同样的操作，但不结扎左侧顺尿管。
2.2给药
将术后Sprague-Dawley大鼠分为对照组和实验组，实验组大鼠术后当天至术后7天以剂量为1.2mg/kg/天的四硫代钼酸铵，给大鼠灌胃。术后7天处死大鼠，观察结果。对照组大鼠按照实验组大鼠药物同等剂量灌胃生理盐水，术后7天处死大鼠，观察结果。
3实验结果
实验结果见图1，其中，图1四硫代钼酸铵治疗后大鼠肾脏组织中铜离子浓度降低；图2四硫代钼酸铵治疗后大鼠肾脏中活性lox、elastin、col3a表达降低；图3四硫代钼酸铵治疗后大鼠肾脏中不可溶性胶原含量明显降低，四硫代钼酸铵治疗后大鼠肾脏中不可溶性胶原与可溶性胶原比例明显降低；图4四硫代钼酸铵治疗后大鼠肾脏中col3a表达减低，纤维化程度明显改善。
上述实验结果表明实验组大鼠肾脏纤维化程度明显改善。
4实验结论
四硫代钼酸铵可降低大鼠肾脏中铜离子浓度，减少大鼠肾脏激活的LOX蛋白表达，改善大鼠肾脏细胞外胶原的积累，从而减轻大鼠肾脏间质纤维化。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.四硫代钼酸铵在制备治疗肾间质纤维化的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，四硫代钼酸铵按照药物常规制备方法制成临床上可接受的药物制剂。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂为颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂或口服液。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物还包括药物辅剂。
5.根据权要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的制备方法包括如下步骤：取原料药：四硫代钼酸铵和药物辅剂，按照药物制剂常规制备方法制成相应药物制剂即可。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的颗粒剂的制备方法包括如下步骤：(1)取原料药四硫代钼酸铵粉碎、过筛、混合；(2)制软材：将步骤(1)处理后的原料药与颗粒剂辅料混合均匀，加入适量的粘合剂制成软材；(3)制湿颗粒：将软材挤压通过筛网，得湿颗粒；(4)颗粒的干燥：使用厢式干燥法或者流化床干燥方法；(5)整粒与分级：使用过筛法对步骤(4)干燥后的颗粒进行整粒与分级，使结块、粘连的颗粒散开，即可。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的胶囊剂的制备方法包括如下步骤：(1)首先按照空胶囊壳的常规制备方法制得空胶囊壳；(2)内容物的制备：将原料药四硫代钼酸铵粉碎至适宜粒度使得其满足硬胶囊壳的填充要求；(3)将内容物置入空胶囊壳中即可。
8.四硫代钼酸铵在制备降低肾间质纤维化患者肾脏中铜离子浓度的药物中的应用。
9.四硫代钼酸铵在制备降低肾间质纤维化患者肾脏激活的LOX蛋白表达的药物中的应用。
10.四硫代钼酸铵在制备改善肾间质纤维化患者肾脏细胞外胶原的积累的药物中的应用。
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