CN111072517A - 一种4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法 - Google Patents

一种4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种4‑氨基‑2‑三氟甲基苯腈的制备方法包括如下步骤：2‑溴‑5‑氟三氟甲苯经过格氏化反应后，通入二氧化碳，再进行水解得到4‑氟‑2‑三氟甲基苯甲酸；将4‑氟‑2‑三氟甲基苯甲酸加入压力釜中，通入液氨在催化剂作用下反应生成4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲酰胺；将4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲酰胺与脱水剂一起加热脱水生成4‑氨基‑2‑三氟甲基苯腈。本发明提供的4‑氨基‑2‑三氟甲基苯腈的制备方法不使用剧毒的氰化亚铜，减少了生产的安全风险，三废中不含氰根离子和大量铜离子，更容易处理，对环境危害小。

Description

一种4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法。
背景技术
4-氨基-2-三氟甲基苯腈(3-三氟甲基-4-氰基苯胺)是制备抗前列腺癌药物比卡鲁胺和恩杂鲁胺的关键中间体，目前其制备方法主要有以下几种：
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters1998.8(7)p.745-750报道了以3-三氟甲基乙酰苯胺为原料的路线：
Figure BDA0002352338840000011
具体的，3-三氟甲基乙酰苯胺经过溴代、水解脱保护、氰化反应得到4-氨基-2-三氟甲基苯腈。
公开号为CN1810775B的中国发明专利公开了以间氟三氟甲苯为原料的工艺路线：
Figure BDA0002352338840000012
具体的，间氟三氟甲苯经过定位溴化、氰化反应以及氨化三步反应得到4-氨基-2-三氟甲基苯腈。
Journal of Medicinal Chemistry.1988,31(4)P885-887报道了以2-三氟甲基苯胺为原料的路线：
Figure BDA0002352338840000021
具体的，2-三氟甲基苯胺经过重氮化反应、硝化反应、氰化反应和铁粉还原四步反应得到4-氨基-2-三氟甲基苯腈。
公开号为CN102786489A的中国发明专利公开了本发明涉及一种4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，用易离去的卤素氯定位好了的邻氯三氟甲苯为原料，经硝化后直接氰基取代，最后氢化还原，得目标产物4-氨基-2-三氟甲基苯腈。
上述几种方法中，氰基的引入都需使用氰化物—氰化亚铜，氰化物是一种剧毒物质，工业化生产对操作人员会产生健康危害，后处理时产生的废渣或者废水中含有氰根离子和重金属铜离子，三废难以处置，对环境影影响大，这些弊端限制了它的工业化应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种不使用剧毒试剂、安全可控、对环境友好的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)2-溴-5-氟三氟甲苯经过格氏化反应后，通入二氧化碳，再进行水解得到4-氟-2-三氟甲基苯甲酸；
(2)将4-氟-2-三氟甲基苯甲酸加入压力釜中，通入液氨在催化剂作用下反应生成4-氨基-2-三氟甲基苯甲酰胺；
(3)将4-氨基-2-三氟甲基苯甲酰胺与脱水剂一起加热脱水生成4-氨基-2-三氟甲基苯腈；具体反应式如下：
Figure BDA0002352338840000031
优选的，所述步骤(1)中2-溴-5-氟三氟甲苯与镁的摩尔比为1：1～1.5。
优选的，所述步骤(1)中格氏反应结束后通二氧化碳温度为-10～50℃，进一步优选为5～30℃。
优选的，所述步骤(1)中所使用溶剂为四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃或者两者混合物。
优选的，所述步骤(1)中2-溴-5-氟三氟甲苯与二氧化碳摩尔比为1：1～10；进一步的，所述步骤(1)中2-溴-5-氟三氟甲苯与二氧化碳摩尔比为1：2～8；更进一步的，所述步骤(1)中2-溴-5-氟三氟甲苯与二氧化碳摩尔比为1：2～3。
优选的，所述步骤(1)中反应完毕后水解使用的酸为盐酸或者硫酸；进一步的，所述步骤(1)中2-溴-5-氟三氟甲苯与酸的投料摩尔量为1：1～10；更进一步的，所述步骤(1)中2-溴-5-氟三氟甲苯与酸的投料摩尔量为1：1～3。
优选的，所述步骤(2)中反应溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃其中的一种或者几种。
优选的，所述步骤(2)可以直接使用步骤(1)中水解分层有机相直接通氨反应。
优选的，所述步骤(2)反应压力为0.1～5Mpa；进一步的，所述步骤(2)反应压力为0.5～1Mpa；更进一步的，所述步骤(2)反应压力为0.6～0.8Mpa。
优选的，所述步骤(2)中还可使用铜盐或者铜氧化物作为催化剂，如氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、硫酸铜等，这类催化剂可以与氨络合生成铜氨络合物，增强氨的亲核能力，可以加快反应速度，降低反应活化能；催化剂用量为4-氟-2-三氟甲基苯甲酸摩尔量的0.1％～3％；进一步的，催化剂用量为4-氟-2-三氟甲基苯甲酸摩尔数的0.5％～2％。
优选的，所述步骤(3)中所用脱水剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氧化二磷、甲磺酰氯、三氟乙酸酐等，进一步优选为氯化亚砜。
优选的，所述步骤(3)中4-氟-2-三氟甲基苯甲酰胺的摩尔量与脱水剂的摩尔投料量之比为1：1～10；进一步的，所述步骤(3)中4-氟-2-三氟甲基苯甲酰胺的摩尔量与脱水剂的摩尔投料量之比为1：1～5；更进一步的，所述步骤(3)中4-氟-2-三氟甲基苯甲酰胺的摩尔量与脱水剂的摩尔投料量之比为1：1～3。
优选的，所述步骤(3)中所用溶剂为甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明提供的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法不使用剧毒的氰化亚铜，减少了生产的安全风险，三废中不含氰根离子和大量铜离子，更容易处理，对环境危害小。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
(1)4-氟-2-三氟甲基苯甲酸的制备
500ml四口圆底烧瓶中，氮气保护下投入镁屑5.76克(0.24mol)，1粒碘，50毫升四氢呋喃，加热至50℃左右。将48.6克(0.2mol)2-溴-5-氟三氟甲苯溶解到200毫升四氢呋喃中，先滴加约10毫升至反应瓶中，保温搅拌至碘的颜色散去，确认引发反应后，水浴冷却下，再把剩余的物料缓慢滴入，滴毕保温反应1小时，得到格氏试剂。
格氏试剂用冰水冷却至5℃，缓慢通入二氧化碳21克(0.47mol),然后缓慢升温至25℃保温搅拌2小时，加入88毫升盐酸(6Mol/L)，搅拌半小时，分层，有机层用饱和食盐洗涤，浓缩至干加入石油醚结晶得到白色固体37.5克，收率90％，纯度98.2％。
MS(m/z):208[M+]；1HNMR(300MHz,DMSO)δ：11.0(S,1H,COOH),8.05(m,1H,Ar-H),7.36(m,1H,Ar-H)，7.15(m,1H,Ar-H)。
(2)4-氨基-2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
500毫升不锈钢压力釜中加入4-氟-2-三氟甲基苯甲酸30克(0.144mol)，乙醇150毫升，无水硫酸铜0.23克(0.0014mol)，通入氨气20克，加热至70℃，压力0.6Mpa，保温反应5小时，降温转移至圆底瓶中，减压浓缩至干，加入200毫升二氯乙烷，50毫升水洗，有机层浓缩至干得到4-氨基-2-三氟甲基苯甲酰胺29克，收率98％，纯度96.5％。
MS(m/z):204[M+]；1HNMR(300MHz,DMSO)δ：7.72(m,1H,Ar-H),6.85(m,1H,Ar-H)，6.71(m,1H,Ar-H)，6.11(S，2H，CONH2)，3.85(S,2H，NH2)
(3)4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备
250毫升四口瓶中加入4-氨基-2-三氟甲基苯甲酰胺20.4克(0.1mol)，甲苯150毫升，加热至60℃，滴加氯化亚砜17.8克(0.15mol)，滴完保温反应5小时，然后降温加入冰水中，分层，有机层减压浓缩至剩余少量甲苯时，放冰箱冷却析晶，过滤干燥得到类白色固体即4-氨基-2-三氟甲基苯腈，重量17.1克，收率92％，纯度99.5％。
MS(m/z):186[M+]；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：7.58(m,1H,Ar-H),6.94(m,1H,Ar-H)，6.75(m,1H,Ar-H)，4.38(S,2H，NH2)。
实施例2：
(1)4-氟-2-三氟甲基苯甲酸的制备
500ml四口圆底烧瓶中，氮气保护下投入镁屑6.24克(0.26mol),1粒碘，50毫升2-甲基四氢呋喃，加热至50℃左右。将48.6克(0.2mol)2-溴-5-氟三氟甲苯溶解到200毫升2-甲基四氢呋喃中，先滴加约10毫升至反应瓶中，保温搅拌至碘的颜色散去，确认引发反应后，水浴冷却下，再把剩余的物料缓慢滴入，滴毕保温反应1小时，得到格氏试剂。
格氏试剂用冰水冷却至8℃，缓慢通入二氧化碳26.4克(0.6mol)，然后缓慢升温至30℃保温搅拌2小时，加入88毫升盐酸(6Mol/L)，搅拌半小时，分层，有机层直接用于下一步反应。
(2)4-氨基-2-三氟甲基苯甲酰胺的制备
500毫升不锈钢压力釜中加入上一步有机相，氯化亚铜0.25克(0.0025mol),通入氨气30克，加热至65℃，压力0.8Mpa,保温反应7小时，降温转移至圆底瓶中，减压浓缩至干，加入300毫升二氯乙烷，100毫升水洗两次，有机层含有4-氨基-2-三氟甲基苯甲酰胺可直接投入下一步反应。
(3)4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备
500毫升四口瓶中加入含4-氟-2-三氟甲基苯甲酰胺上一步有机相，加热至50℃，滴加氯化亚砜35.7克(0.3mol)，滴完保温反应5小时，然后降温加入冰水中，分层，有机层减压浓缩至干，加入约50毫升甲苯，放冰箱冷却析晶，过滤干燥得到类白色固体即4-氨基-2-三氟甲基苯腈，重量29.7克，三步总收率85％，纯度99.6％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2-溴-5-氟三氟甲苯经过格氏化反应后，通入二氧化碳，再进行水解得到4-氟-2-三氟甲基苯甲酸；
(2)将4-氟-2-三氟甲基苯甲酸加入压力釜中，通入液氨在催化剂作用下反应生成4-氨基-2-三氟甲基苯甲酰胺；
(3)将4-氨基-2-三氟甲基苯甲酰胺与脱水剂一起加热脱水生成4-氨基-2-三氟甲基苯腈；具体反应式如下：
Figure FDA0002352338830000011
2.如权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中格氏反应结束后通二氧化碳温度为-10～50℃。
3.如权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所使用溶剂为四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃或者两者混合物。
4.如权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中2-溴-5-氟三氟甲苯与二氧化碳摩尔比为1：1～10。
5.如权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应完毕后水解使用的酸为盐酸或者硫酸；所述步骤(1)中2-溴-5-氟三氟甲苯与酸的投料摩尔量为1：1～10。
6.如权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃其中的一种或者几种。
7.如权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)可以直接使用步骤(1)中水解分层有机相直接通氨反应。
8.如权利要求1所述的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)反应压力为0.1～5Mpa。
9.如权利要求1～8任一项所述的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中还添加了铜盐或者铜氧化物作为催化剂。
10.如权利要求1～8任一项所述的4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用脱水剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氧化二磷、甲磺酰氯、三氟乙酸酐。
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