CN110475764A - 三氟甲基吡啶类的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)所示的化合物的纯化方法，其包括：对包含式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的混合物用碱性化合物的水溶液进行处理的工序。[式(I)中，R¹为氢原子或氯原子。式(II)中，R²、R³和R⁴各自相同或不同地为氢原子、氯原子或氟原子，R³和R⁴中的至少一者为氯原子或氟原子，R³为氯原子时，R⁴为氯原子或氟原子。]

Description

三氟甲基吡啶类的纯化方法

技术领域

本发明涉及三氟甲基吡啶类的纯化方法、具体而言涉及特征在于用碱性化合物的水溶液进行处理的三氟甲基吡啶类的纯化方法。

背景技术

三氟甲基吡啶类、特别是具有氯原子的三氟甲基吡啶类是作为医药、农药(例如，除草剂、杀虫剂、杀菌剂等)的原料有用的化合物。

作为具有氯原子的三氟甲基吡啶类的制造方法，例如已知使β-甲基吡啶类在催化剂的存在下、与氯和无水氟化氢以气相反应的方法(专利文献1～4)。该方法由于可以在1个工序中且在短时间内由原料化合物得到具有氯原子的三氟甲基吡啶类，因此是工业上有利的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭55-120564号公报

专利文献2：日本特开昭55-147261号公报

专利文献3：日本特开昭56-59757号公报

专利文献4：日本特开昭56-120667号公报

发明内容

发明要解决的问题

然而，利用上述方法得到的三氟甲基吡啶类为多种物质的混合物，为了作为医药、农药的原料使用而需要分离、纯化操作。

作为工业上的分离、纯化方法，例如可列举出蒸馏。然而，在混合物中包含的物质的沸点接近的情况下，还有时难以得到作为医药、农药的原料的使用所需的纯度的三氟甲基吡啶类。

因此，为了将三氟甲基吡啶类作为医药、农药的原料使用，需要能够利用工业上能实施的简便的方法得到杂质含量少的、高纯度的三氟甲基吡啶类的纯化方法。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决前述课题而进行了深入研究，结果发现通过用碱性化合物的水溶液对具有氯原子的三氟甲基吡啶类的混合物进行处理而能够简便地去除特定的目标外的物质，完成了本发明。

即，本发明涉及下述＜1＞～＜9＞。

＜1＞一种式(I)所示的化合物的纯化方法，

其包括：对包含式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的混合物用碱性化合物的水溶液进行处理的工序，

式(I)：

[式(I)中，R¹为氢原子或氯原子。]

式(II)：

[式(II)中，R²、R³和R⁴各自相同或不同地为氢原子、氯原子或氟原子，R³和R⁴中的至少一者为氯原子或氟原子，R³为氯原子时，R⁴为氯原子或氟原子。]。

＜2＞根据＜1＞所述的纯化方法，其中，前述式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物：

＜3＞根据＜1＞所述的纯化方法，其中，前述式(I)所示的化合物为式(Ib)所示的化合物：

＜4＞根据＜1＞～＜3＞中任一项所述的纯化方法，其中，前述式(II)中，R²和R⁴各自相同或不同地为氢原子或氯原子，R³为氟原子。

＜5＞根据＜1＞～＜4＞中任一项所述的纯化方法，其中，前述碱性化合物为选自由碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐组成的组中的至少一种。

＜6＞根据＜1＞～＜4＞中任一项所述的纯化方法，其中，前述碱性化合物为碱金属氢氧化物。

＜7＞根据＜1＞～＜6＞中任一项所述的纯化方法，其中，前述碱性化合物的水溶液中的前述碱性化合物的浓度为40～50质量％。

＜8＞根据＜1＞～＜7＞中任一项所述的纯化方法，其中，前述用碱性化合物的水溶液进行处理的工序在60～110℃下进行。

＜9＞根据＜1＞～＜8＞中任一项所述的纯化方法，其中，包含前述式(I)所示的化合物和前述式(II)所示的化合物的混合物可以通过如下方式得到：使式(A)所示的化合物在催化剂和稀释剂的存在下、与氯和/或无水氟化氢以气相反应而得到，所述催化剂包含选自由铝、铬、铁、镍、锰和钴组成的组中的至少一种金属元素的卤化物，

[式(A)中，W各自相同或不同地为氢原子、氟原子或氯原子，X、Y和Z各自相同或不同地为氢原子或氯原子。]。

发明的效果

根据本发明，利用工业上能实施的简便的方法能够减少包含式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的混合物中的、作为杂质的式(II)所示的化合物的含量，能够纯化作为医药、农药的原料有用的式(I)所示的化合物。

具体实施方式

1.式(I)所示的化合物的纯化方法

本发明的纯化方法的特征在于，其包括用碱性化合物的水溶液对包含作为医药、农药的原料有用的式(I)所示的化合物、作为杂质的式(II)所示的化合物、及根据需要进一步的其它化合物的混合物进行处理的工序。

[式(I)中，R¹为氢原子或氯原子。式(II)中，R²、R³和R⁴各自相同或不同地为氢原子、氯原子或氟原子，R³和R⁴中的至少一者为氯原子或氟原子，R³为氯原子时，R⁴为氯原子或氟原子。]

本发明中的式(I)所示的化合物具体而言优选为式(Ia)所示的化合物(2-氯-5-三氟甲基吡啶)、或式(Ib)所示的化合物(2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶)。

本发明中，用碱性化合物的水溶液处理的混合物(以下也简称为混合物。)除了式(I)所示的化合物之外包含式(II)所示的化合物、及根据需要进一步的其它化合物作为杂质。

作为该混合物，可以适宜使用利用依据专利文献1～4中记载的制造方法的制造方法、更具体而言利用后述的制造方法而得到的混合物，但不限定于此，例如，还可以使用利用其它制造方法而得到的混合物。另外，作为该混合物，还可以使用利用本技术领域中公知的纯化方法(例如，过滤、蒸馏、萃取、再结晶、色谱等)对利用后述的制造方法而得到的产物进行纯化而得到的混合物。

式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物时，对于可以作为杂质含有的式(II)所示的化合物，可列举出：

等，但不限定于这些。

式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物时，对于可以作为杂质含有的其它化合物，可列举出：

等，但不限定于这些。

式(I)所示的化合物为式(Ib)所示的化合物时，对于可以作为杂质含有的式(II)所示的化合物，可列举出：

等可列举出，但不限定于这些。

式(I)所示的化合物为式(Ib)所示的化合物时，对于可以作为杂质含有的其它化合物，可列举出：

等可列举出，但不限定于这些。

将式(I)所示的化合物作为医药、农药的原料使用时，有时要求混合物中的杂质含量为0.1质量％以下。例如，在依据后述的制造方法、专利文献1～4中记载的制造方法制造具有氯原子的三氟甲基吡啶类时，含有0.1～50质量％左右的式(II)所示的化合物、其它化合物作为杂质，根据需要通过蒸馏等进行纯化。优选的是，对于通过这样的蒸馏等进行纯化而得到的混合物应用本发明，从而能使杂质的含量为0.1质量％以下。

本发明中，包括对包含式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的混合物用碱性化合物的水溶液进行处理的工序。

“用碱性化合物的水溶液进行处理的工序”是指投入碱性化合物的水溶液后，边搅拌边进行加热的工序。

上述搅拌的时间根据所使用的碱性化合物的种类、浓度、反应温度进行适宜选择即可，通常为0.1～24小时、优选为1～12小时。

上述加热可以在通常为60～110℃、优选为80～100℃下进行。

或者，还可以使用公知的分析方法(例如，高效液相色谱、气相色谱等)，在作为杂质的式(II)所示的化合物的含量达到一定量以下的时刻结束搅拌和加热。

作为本发明中的碱性化合物，没有特别限定，可列举出：碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐等。

具体而言，作为碱金属氢氧化物，可列举出：氢氧化钠、氢氧化钾等，作为碱金属碳酸盐，可列举出：碳酸钠、碳酸钾等。其中，优选氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物。

本发明中，作为碱性化合物的水溶液中的碱性化合物的浓度，根据所使用的碱性化合物进行适宜选择即可，通常为10～50质量％、优选为40～50质量％。

碱性化合物的水溶液的用量根据混合物中包含的式(II)所示的化合物的含量进行选择即可，相对于混合物，通常为0.1～20质量％、优选为3～5质量％。

本发明中，式(II)所示的化合物通过在碱性化合物的水溶液中的处理而分解并生成亲水性更高的分解物。因此，在碱性化合物的水溶液中的处理结束后，根据需要用水、温水等进行清洗、分液，由此能够将式(II)所示的化合物的分解物去除至水相侧，更简便地纯化式(I)所示的化合物。

例如，式(II)所示的化合物是R²和R⁴各自相同或不同地为氢原子或氯原子、R³为氟原子的化合物时(例如，为以下所示的化合物时)，化合物的沸点接近式(I)所示的化合物的沸点。因此通过蒸馏等通常使用的纯化手段难以分离和去除该化合物。即使在这种情况下，通过用碱性化合物的水溶液进行处理，使以下所示的化合物成为α位的氟原子转化为羟基的亲水性高的分解物，由此能够去除至水相侧、更简便地纯化式(I)所示的化合物。

2.包含式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的混合物的制造方法

本发明中，作为用碱性化合物的水溶液进行处理的混合物，只要含有式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物就没有特别限定，优选为利用依据专利文献1～4中记载的制造方法的方法得到的混合物，即，所述方法为：使式(A)所示的β-甲基吡啶类在催化剂和稀释剂的存在下、与氯和/或无水氟化氢以气相反应的方法。以下对该制造方法进行详述。

[式(A)中，W各自相同或不同地为氢原子、氟原子或氯原子，X、Y和Z各自相同或不同地为氢原子或氯原子。式(I)中，R¹与前述含义相同。式(II)中，R²、R³和R⁴与前述含义相同。]

利用该制造方法而得到的式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的混合物有时进一步包含前述那样的各种化合物作为杂质。

作为式(A)所示的β-甲基吡啶类，可列举出：β-甲基吡啶、2-氯-β-甲基吡啶、6-氯-β-甲基吡啶等。

特别是在制造式(Ia)所示的化合物时，使用容易获得的β-甲基吡啶作为原料是有利的。

另外，在制造式(Ib)所示的化合物时，还可以使用X为氯原子、Z和Y为氢原子、CW₃为CF₃的式(A)所示的化合物(2-氯-5-三氟甲基吡啶、即式(Ia)所示的化合物)作为原料。

作为催化剂，可列举出包含选自由铝、铬、铁、镍、锰和钴组成的组中的至少一种金属元素的卤化物的催化剂。

作为上述卤化物，更具体而言，可列举出：水合三氟化铝(AlF₃·3H₂O)、三氟化铝(AlF₃)、水合三氟化铬(CrF₃·3H₂O)、三氟化铬(CrF₃)、水合氟化亚铁(FeF₂·8H₂O)、氟化亚铁(FeF₂)、氟化铁(FeF₃)、氯化亚铁(FeCl₂)、氯化铁(FeCl₃)、水合二氟化镍(NiF₂·3H₂O)、氟化镍(NiF₃)、二氟化锰(MnF₂)、三氟化锰(MnF₃)、四氟化锰(MnF₄)、二氟化钴(CoF₂)、三氟化钴(CoF₃)等。

催化剂的用量根据反应条件而不能一概而论，通常相对于原料的式(A)所示的化合物1摩尔为0.01～3摩尔。

通常，将催化剂与活性炭、活性氧化铝等载体混合，成型为适当大小的粒状、粒料状后以固定床或流化床的形式存在。另外，在使用氟化物作为催化剂时，还有将催化剂以前述的金属元素的氟化物的形态直接加入至反应管中使之存在的方法，但在工业上，以对应的金属元素的氧化物、氯化物、碳酸盐的形态加入至反应管中、与无水氟化氢反应并转化为氟化物而存在的方法是有利的。

作为稀释剂，例如可以使用：四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、F-112(CFCl₂·CFCl₂)、F-113(CF₂Cl·CFCl₂)等卤代烃的有机溶剂、氮气、氦气、氩气等非活性气体，这些稀释剂具有抑制燃烧、碳化、焦油状副产物的生成等的功能。稀释剂的用量通常相对于式(A)所示的化合物1摩尔为2～70摩尔。

氯和无水氟化氢的用量根据原料的式(A)所示的化合物的种类、目标物的种类、反应装置等的不同而不能一概而论，通常相对于式(A)所示的化合物1摩尔，分别为2～15摩尔和2～60摩尔。

该制造方法中，还可以将式(A)所示的化合物、稀释剂、以及氯和/或无水氟化氢供给至不同的反应器中，还可以以它们的混合物的形式供给。另外，还可以将它们同时或依次、或一次性或分批进行供给。

反应温度通常为200～600℃下，反应混合物在反应部中的停留时间通常为3～60秒。具有氯原子的三氟甲基吡啶类的生成率通常为90％以上。

通常，含有以式(I)所示的化合物为主要成分的产物、式(II)所示的化合物、中间产物、氯化氢、未反应的氟化氢和氯、稀释剂的气体状物质从反应器中被排出，经过适当的冷却、冷凝装置而可以以液体混合物的形式得到反应产物。得到的液体混合物中包含中间产物时，可以与未反应原料或稀释剂一起分离、回收这些中间产物，根据需要通过利用通常的方法的还原来进行脱氯化，使式(A)所示的化合物至反应部循环使用。

还可以将包含由此得到的式(I)所示的化合物、作为杂质的式(II)所示的化合物及根据需要进一步其它化合物的混合物直接供于本发明的纯化方法，优选为将通过本技术领域中公知的纯化方法(例如，过滤、蒸馏、萃取、再结晶、色谱等)进行进一步纯化而得到的混合物供于本发明的纯化方法。

实施例

接着记载本发明的实施例，但并不解释为本发明限定于这些。

需要说明的是，以下的实施例中使用的简称如下。

DCTF：2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶

DCFTF：2,5-二氯-6-氟-3-三氟甲基吡啶

56CFTF：5-氯-6-氟-3-三氟甲基吡啶

CTF：2-氯-5-三氟甲基吡啶

26CFTF：2-氯-6-氟-3-三氟甲基吡啶

2-CTF：2-氯-3-三氟甲基吡啶

2,6-DCTF：2,6-二氯-3-三氟甲基吡啶

256TCTF：2,5,6-三氯-3-三氟甲基吡啶

NaOH：氢氧化钠

GC：气相色谱

HPLC：高效液相色谱

纯化例1

向具备SUS制搅拌机的带夹套的罐(10m³)中投入粗DCTF混合物(7500kg(5m³))。接着相对于粗DCTF混合物的质量，投入相当于4质量％的48质量％NaOH水溶液(300kg)。然后，在80℃下加热搅拌8小时。

通过在下述测定条件的GC分析确认DCFTF的峰面积率(Peak area％)为0.1PA％以下后，投入60℃的温水(3750kg)搅拌30分钟。冷却至50℃，静置30分钟，进行分液，由此得到了经纯化的DCTF。

需要说明的是，“粗DCTF混合物”是指含有DCTF、DCFTF和56CFTF的混合物。

纯化例2

向具备SUS制搅拌机的带夹套的罐(10m³)投入粗DCTF混合物(7500kg(5m³))。接着相对于粗DCTF混合物的质量，投入相当于6质量％的48质量％NaOH水溶液(450kg)。然后，在80℃下加热搅拌5小时。

通过在下述测定条件的GC分析确认DCFTF的峰面积率为0.1PA％以下后，依据纯化例1进行后处理，得到了经纯化的DCTF。

纯化例3

向具备SUS制搅拌机的带夹套的罐(10m³)中投入粗DCTF混合物(7500kg(5m³))。接着相对于粗DCTF混合物的质量，投入相当于6质量％的48质量％NaOH(450kg)。然后，在90℃下加热搅拌2小时。

通过在下述测定条件的GC分析确认DCFTF的峰面积率为0.1PA％以下后，依据纯化例1进行后处理，得到了经纯化的DCTF。

纯化例4

向搅拌机具备的反应容器投入粗DCTF混合物(150g)。接着相对于粗DCTF混合物的质量，投入相当于12.5质量％的48质量％NaOH水溶液。然后，在80℃下加热搅拌11小时。

通过在下述测定条件的GC分析确认DCFTF的峰面积率为0.1PA％以下后，依据纯化例1进行后处理，得到了经纯化的DCTF。

对于纯化例1～4，将GC分析的结果示于表1。需要说明的是，GC的测定条件如下。

柱：3.2mmID×3.1mL 10％硅OV-101Chromosorb WHP 80～100目、或其相当品

载体：二氯甲烷

柱温：100℃

流速：约140kPa

检测器：FID

[表1]

纯化例5

在圆底烧瓶(1L)中投入粗CTF混合物(300g、CTF：98PA％以上)，接着相对于粗CTF混合物的质量，投入5质量％的25质量％NaOH水溶液(15g)，在100℃下加热搅拌15分钟。

通过在下述测定条件下的HPLC进行分析，结果粗CTF混合物中的26CFTF的峰面积率为0.307PA％，但处理后减半至0.167PA％。为了将26CFTF的峰面积率设为0.1PA％以下，进一步增加处理时间即可。

需要说明的是，“粗CTF混合物”是指含有CTF和26CFTF的混合物。

另外，HPLC的测定条件如下。

柱：Cosmosil-5C18ARII、或其相当品

柱温：相当于40℃

载体：乙腈：水(10mMH₃PO₄)＝60：40

流速：1.2mL/分钟

检测：UV(254nm)

CTF和DCTF的制造例

制造例(1)

作为反应器，设置反应部具有内径97.1mm、高度1570mm的催化剂流化床的铬镍铁合金制立式反应管，作为原料物质和非活性稀释剂用而使用连接了2根内径30mm、长度1000mm的铬镍铁合金制预热管而成的装置，为了能够对反应管和预热管进行温度控制而用电热器和绝热材料覆盖。

将无水氯化铁277g浸渗至粒径105～250μm的三氟化铝2.2kg中而得到的物质加入催化剂填充部中，加热至200℃并以2.3L/分钟导入无水氟化氢1小时，进行了催化剂的活化。

将反应器加热至400℃，以β-甲基吡啶为6.8g/分钟和氮气为9.9L/分钟的比例的方式通过预热管，另外以氯气为7.4L/分钟和无水氟化氢为7.4L/分钟的比例的方式通过预热管，分别作为约200℃的混合气体导入反应管中，使其反应约30小时。在此期间以300g/小时的比例连续地供给活化催化剂并排出。反应混合物的管内停留时间约为3.4秒。

从反应器排出的气体通过水洗塔和碱性清洗塔，分离出冷凝产物，用氨水溶液中和并通过氢气蒸馏而得到了油状物19.11kg。该油状物中包含1PA％左右的DCFTF、2PA％左右的56CFTF。

将该油状物蒸馏而得到了以β-三氟甲基吡啶为主要成分的初始馏分1.53kg、以CTF为主要成分的主要馏分9.56kg和后馏分7.62kg。需要说明的是，后馏分中包含CTF3.7PA％、2-CTF14.5PA％、2,6-DCTF47.7PA％及其它34.1PA％。

制造例(2)

前述制造例(1)中，以β-甲基吡啶为4.6g/分钟、β-三氟甲基吡啶为3.4g/分钟、氯气为5.8L/分钟和无水氟化氢为5L/分钟的比例的方式导入，除此以外同样地进行反应。反应混合物的停留时间约为4秒，连续地进行反应约为8小时。同样地对反应产物进行后处理而得到了油状物5.47kg。

该油状物的主要的组成为β-三氟甲基吡啶8.2PA％、CTF57.8PA％、2-CTF9.5PA％、DCTF16.1PA％及其它为8.4PA％。

通过蒸馏该油状物而能够得到以CTF为主要成分的馏分。

制造例(3)

作为反应器使用：为具有反应部为内径30mm、高度500mm的催化剂流化床的铬镍铁合金制立式反应管，使其与2根内径20mm、长度300mm的铬镍铁合金制预热管连接，为了能够对它们进行温度控制而用电热器和绝热材料覆盖。

混合将氯化铁24g溶解于乙醇200ml中而得到的溶液和活性炭(80～200目)120g，将对其进行干燥而得到的物质60g加入至反应管的催化剂填充部中，升温至约200℃后，以成为1.3L/分钟的比例的方式导入氯气约3小时，使催化剂活化。

将CTF和氮气的混合气体预热至约200～250℃，以前者为0.5g/分钟和后者为1.0L/分钟的比例的方式通过一个预热管，另外，将预热至相同温度的氯气和氮气的混合气体以前者为0.25L/分钟和后者为0.6L/分钟的比例的方式通过另一个预热管，分别导入反应管中，在250℃的温度下反应约4小时。

使由反应器排出的气体通过水洗塔和碱性清洗塔而冷凝，使油状物分液并采集，水洗后用硫酸钠水化物干燥而得到了油状物110g。

该油状物的主要的组成为DCTF74.1PA％、256TCTF7.1PA％、CTF16.0PA％，其它为2.7PA％。

通过蒸馏该油状物而能够得到以DCTF为主要成分的馏分。

虽然参照特定的实施方式对本发明进行了详细地说明，但在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种各样的变更、修正，对于本领域技术人员而言是不言而喻的。本申请基于2017年4月4日申请的日本专利申请(特愿2017-74229)，其内容作为参照引用至此。

Claims (9)

1.一种式(I)所示的化合物的纯化方法，

其包括：对包含式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的混合物用碱性化合物的水溶液进行处理的工序，

式(I)

式(I)中，R¹为氢原子或氯原子，

式(II)：

式(II)中，R²、R³和R⁴各自相同或不同地为氢原子、氯原子或氟原子，R³和R⁴中的至少一者为氯原子或氟原子，R³为氯原子时，R⁴为氯原子或氟原子。

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，所述式(I)所示的化合物为式(Ia)所示的化合物：

3.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，所述式(I)所示的化合物为式(Ib)所示的化合物：

4.根据权利要求1～3中任一项所述的纯化方法，其中，所述式(II)中，R²和R⁴各自相同或不同地为氢原子或氯原子，R³为氟原子。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的纯化方法，其中，所述碱性化合物为选自由碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐组成的组中的至少一种。

6.根据权利要求1～4中任一项所述的纯化方法，其中，所述碱性化合物为碱金属氢氧化物。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的纯化方法，其中，所述碱性化合物的水溶液中的所述碱性化合物的浓度为40～50质量％。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的纯化方法，其中，用所述碱性化合物的水溶液进行处理的工序在60～110℃下进行。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的纯化方法，其中，包含所述式(I)所示的化合物和所述式(II)所示的化合物的混合物可以通过如下方式得到：使式(A)所示的化合物在催化剂和稀释剂的存在下、与氯和/或无水氟化氢以气相反应而得到，

所述催化剂包含选自由铝、铬、铁、镍、锰和钴组成的组中的至少一种金属元素的卤化物，

式(A)中，W各自相同或不同地为氢原子、氟原子或氯原子，X、Y和Z各自相同或不同地为氢原子或氯原子。