CN111031996A - 双释放剂型胶囊及其制备方法、装置和系统 - Google Patents

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Abstract

提供一种双剂型胶囊，用于生产所述双剂型胶囊的方法以及用于制备所述双剂型胶囊的系统，所述双剂型胶囊可以提供两种剂量的双释放。所述双剂型胶囊具有含有第一填充材料的第一胶囊构件和含有第二填充材料的第二胶囊构件。束带将所述第一胶囊构件联接到所述第二胶囊构件，并且形成由所述束带的内表面和所述胶囊构件的每个盖限定的第三腔室。孔允许流体进入所述第三腔室致使所述束带至少部分地溶解，使得所述胶囊构件的所述盖暴露。所述胶囊构件的所述盖可以相同或不同的速率溶解，以控制所述第一填充材料和所述第二填充材料的及因此包含在所述填充材料内的活性成分的释放定时。

Description

双释放剂型胶囊及其制备方法、装置和系统
技术领域
本公开总体涉及胶囊领域，并且具体地涉及双释放剂型胶囊领域。本公开还涉及用于制造双释放剂量胶囊的方法、装置和系统。
背景技术
药物或其他粉状、颗粒状或液体物质的常规胶囊是具有伸缩主体的两件式胶囊。例如，主体是具有封闭端和开口端的大致管状形状的。一个主体一般比另一个主体的直径大，使得较大主体的开口端可以至少部分地套在较小直径的主体上。例如，主体可以紧密配合，使得胶囊内部的填充材料不漏出。在一些胶囊中，束带可用于将两个主体固定在一起。
虽然此类两件式胶囊是已知的，但是常规两件式胶囊的设计具有若干限制和缺点。例如，在液体填充的胶囊中，胶囊内的腔体可以仅包含单一混合物。因此，例如，彼此相互作用的不同活性成分不能被包含在样品胶囊中。换句话讲，胶囊仅限于内部相容成分的递送。此外，常规胶囊的内容物在胶囊溶解时立即释放。因此，没有办法改变或修改相同或不同药物的释放时间。混合不相容成分的方法也很有限。
为了解决这些问题，其他人已经开发了剂型胶囊，其使至少一个较小的胶囊存储在较大的胶囊内(内部)。一般来讲，此类胶囊需要较大的两件式胶囊来形成剂型外壳，以及在其中存储不同介质的一个或多个较小胶囊。此布置的缺点包括胶囊的尺寸限制。例如，内胶囊的体积比外胶囊小。此外，如果外胶囊体积过大，则其可能难以吞咽。也可能难以制造胶囊内胶囊的设计。解决常规两件式胶囊限制的其他尝试包括使用分散在液体胶囊填充物中的固体颗粒。例如，颗粒可以包覆有一种或多种物质以保护其免受液体组分的影响和/或改变其释放速率。然而，除其他限制外，此类固体/液体填充物天生制造成本高。此外，并非所有药物都可以固体形式使用和/或易于包覆。
因此，仍然存在对于克服常规胶囊的问题的胶囊的需求。更具体地，仍然存在对于在同一和/或不同时间提供相同或不同填充材料的双释放的剂型胶囊的需求。此外，还仍然存在对于允许递送原本不相容的填充材料和活性成分的剂型胶囊的需求。还仍然存在对于简化胶囊的组装和填充过程的双释放剂型胶囊的需求。
发明内容
在本文所述的所有方面中，提供双剂型胶囊，其可以是双释放胶囊。双剂型胶囊具有填充有第一填充材料的第一端或第一胶囊构件和填充有第二填充材料的第二端或第二胶囊构件，所述第一填充材料和第二填充材料可以是相同或不同的材料。束带的第一端连接到第一胶囊构件以密封地包含其中的第一填充材料，并且相对的第二端连接到第二胶囊构件以密封地包含其中的第二填充材料。此构造在束带内限定第一胶囊构件与第二胶囊构件之间的内部腔室。束带包括穿过所述束带的相对于胶囊的纵向轴线径向取向的一个或多个孔，从而使内部腔室与胶囊外部的环境流体连通。
在多个实施方案中，环形束带的第一端是打开的并有第一胶囊构件的端部接收在其中，并且环形束带的第二端是打开的并有第二胶囊构件的端部接收在其中。接收在环形束带中的第一胶囊构件的端部具有密封地封闭第一胶囊构件的端部的盖，并且所述盖坐落在束带内，并且接收在环形束带中的第二胶囊构件的端部具有密封地封闭第二胶囊构件的端部的盖，并且所述盖坐落在束带内。
在另一个实施方案中，环形束带的第一端是打开的并有第一胶囊构件的端部接收在其中，并且环形束带的第二端是打开的并有第二胶囊构件的端部接收在其中。在这里，环形束带包括其中的覆盖件，所述覆盖件用于密封地封闭第二胶囊构件的端部；和开口相对端，所述开口相对端用于接收由盖密封地封闭的第一胶囊构件的端部。另选地，束带可以是两部分构造，第一环形束带部分具有与其成一体的所述第一胶囊构件的覆盖件，并且第二环形束带部分具有与其成一体的所述第二胶囊构件的覆盖件。第一环形束带部分和第二环形束带部分各自具有与其中的覆盖件相对的开口端，并且开口端能够彼此连接以形成束带，并且任一者或两者具有穿过所述束带部分的多个孔。在又一实施方案中，环形束带包括其中的覆盖件，所述覆盖件用于密封地封闭第二胶囊构件的端部并用于密封地封闭第一胶囊构件的端部。
在其他实施方案中，环形束带的第一端被接收在第一胶囊构件的开口端中，并且环形束带的第二端被接收在第二胶囊构件的开口端中。在这里，环形束带包括其中的覆盖件，所述覆盖件用于密封地封闭第二胶囊构件的端部并用于密封地封闭第一胶囊构件的端部。另选地，束带可以是两部分构造，第一环形束带部分具有与其成一体的所述第一胶囊构件的覆盖件，并且第二环形束带部分具有与其成一体的所述第二胶囊构件的覆盖件。第一环形束带部分和第二环形束带部分各自具有与其中的覆盖件相对的开口端，并且开口端能够彼此连接以形成束带，并且任一者或两者具有穿过所述束带部分的多个孔。
在某些示例性实施方案中，双释放剂型胶囊包括具有第一填充材料的第一胶囊构件和具有第二填充材料的第二胶囊构件。束带将第一胶囊构件联接到第二胶囊构件，并且形成由束带的内表面和胶囊构件的盖限定的第三腔室。束带中的孔使第三腔室与胶囊外部的环境流体连通。例如，当吞咽胶囊时，消化液可以通过孔进入第三腔室，从而使胶囊构件暴露于流体中。在某些方面中，流体移动进入第三腔室致使束带至少部分地溶解，使得胶囊构件的盖暴露。
在所有方面中，第一填充材料和第二填充材料可以在不同时间从胶囊释放，从而使得填充材料能够双定时释放，或者可以基本上同时从胶囊释放，使得第一填充材料和第二填充材料能够在从胶囊释放时第一次相互作用。
在本文所述的某些示例性方面中，提供一种用于制造双释放剂型胶囊的方法，所述方法包括用于制备本文所述的双释放剂量胶囊的装置和系统。用于制造双释放剂型胶囊的方法包括向胶囊体填充装置提供材料，所述胶囊体填充装置被配置成将填充材料填充并密封到壳体内以形成经密封的胶囊构件。在另一个方面中，用于制造双释放剂型胶囊的方法包括向胶囊形成装置提供经密封的胶囊构件和/或胶囊构件与壳体的组合。胶囊形成装置可被调整大小并配置成使用束带将两个胶囊构件联接在一起以形成胶囊。
胶囊形成机器具有叠置的上板和下板，各自能够围绕旋转轴线旋转。上板和下板中的每个限定用于接收胶囊的壳体或胶囊构件的多个空隙，并且所述多个空隙被定位成限定多个站。第一分布装置可操作地定位在上板和下板中的每个的多个站之一处。致动器可操作地连接到上板或下板中的任一个，并且使上板或下板相对于另一个板升高和降低并且/或者使上板或下板相对于另一个板在与旋转轴线横交的方向上枢转，以将其胶囊组装站在预定时间移向另一个板及然后移离另一个板。第一分布装置将壳体或胶囊构件分布到第一站。在所有方面中，第二分布装置在第一分布装置分布壳体时分布填充材料，或者在第一分布装置分布具有密封包封其中的填充材料的盖的胶囊构件时分布束带。在一个实施方案中，下板的第一分布装置分布具有密封包封其中的第一填充材料的第一束带部分的第一胶囊构件，并且上板的第一分布装置分布具有密封包封其中的第二填充材料的第二束带部分的第二胶囊构件，并且在胶囊组装站处，第一束带部分和第二束带部分相配合在一起以形成胶囊。机器还包括可操作地定位在胶囊组装站或胶囊组装站之后的站处的密封装置。
提供一种提供一种或多种活性成分的双释放的方法。所述方法包括将本文所述的双释放剂型胶囊暴露于流体。在暴露于流体时，第一填充材料的至少一部分从双释放剂型胶囊发生第一释放，之后第二填充材料的至少一部分发生第二释放。类似地，如本文所述，提供一种在受试者中提供一种或多种活性成分的双释放的方法。例如，所述方法包括诸如通过口服向受试者施用本文所述的双释放剂型胶囊。双释放剂型胶囊的此类施用导致：第一填充材料的至少一部分从双释放剂型胶囊的第一释放，之后第二填充材料的至少一部分的第二释放。第二释放在第一释放后的至少一小时发生。
本领域普通技术人员在考虑所示出示例性实施方案的以下详细说明后，示例性实施方案的这些和其他方面、目标、特征和优点将变得显而易见。还提供了相关的操作方法。基于下面的附图及详述，对于本领域技术人员来说，双释放剂型胶囊的其他设备、方法、系统、特征和优点以及用于制备胶囊的方法将会是或变得显而易见。旨在将所有此类额外的设备、方法、系统、特征和优点都包括在本说明书内，在双释放剂型胶囊和用于制备胶囊的方法的范围内，受所附权利要求书保护。
附图说明
图1是根据某些示例性实施方案的双释放剂型胶囊的侧视图。
图2是根据某些示例性实施方案的在束带中具有多个孔的双释放剂型胶囊的侧视图。
图3是根据某些示例性实施方案的图2的胶囊的分解图。
图4是根据某些示例性实施方案的示例性胶囊的剖视图，其示出沿如图2所示的线4-4截取的剖面。
图5A是可以接收盖或者盖和胶囊构件的束带的一个实施方案的剖视图。
图5B是已接收盖并且即将接收第一胶囊构件和第二胶囊构件的图5A的束带的剖视分解图。
图6是图5B的组装胶囊的剖视图。
图7是与图5A的束带类似的束带的端部的内部配合的剖视组装图。
图8是具有与环形束带部分成一体的盖的胶囊的剖视局部组装图，所述环形束带部分可彼此相配合以形成束带。
图9是用于制造双释放剂型胶囊的胶囊体填充装置的示意图。
图10是用于制造双释放剂型胶囊的胶囊形成装置的示意图。
图11是穿过胶囊形成装置的胶囊组装站的纵向截面的放大局部图。
图12是根据某些示例性实施方案的图10的胶囊形成装置的第一旋转板和第二旋转板的示意图。
图13是图10的胶囊形成装置的另一个实施方案的第一旋转板和第二旋转板的示意图。
具体实施方式
本文提供一种双释放剂型胶囊以及一种用于制造所述双释放剂型胶囊的方法。双剂型胶囊包括两个胶囊半块，其各自在一端加盖以形成胶囊构件。例如，每个胶囊构件可填充有不同的填充材料。使用束带来将两个胶囊构件联接到一起，从而形成双剂型胶囊。将束带施加到胶囊构件上以在胶囊构件之间形成腔室，所述腔室与胶囊构件盖的外表面和束带的内表面邻接。束带包括一个或多个孔，从而使第三腔室暴露于环境。例如，孔允许流体移动进入胶囊构件之间的腔室，从而促进填充材料以预定方式释放。
更具体地，在某些实例中，每个胶囊构件的盖可由不同的材料制成，诸如以不同速率溶解的材料。除此之外或另选地，可以不同地配置盖使得其以不同速率溶解，从而以不同速率释放填充材料。例如，一个盖可以比另一个胶囊构件的盖厚，从而增加较厚盖的溶解时间，并因此延迟由较厚盖覆盖的活性成分的释放。盖的厚度可在0.25mm至1.5mm范围内，更优选0.5mm至1mm。
在所有实施方案中，束带也由可溶解材料制成，使得当双剂型胶囊被吞咽并暴露于消化液中时，束带也溶解。具体地，孔在束带中充当穿孔以提供薄弱点，消化液将作用于其上以将胶囊分成两半和/或使消化液能够进入盖。
双释放剂型胶囊的这些和其他特征有利地允许活性成分从单一剂型定时释放。即，本文所述的双释放胶囊允许双定时释放，使得定位在胶囊的一部分中的第一填充材料可以在与定位在胶囊的第二部分中的第二填充材料在不同的时间释放。例如，第一药物，诸如布洛芬，可以定位在胶囊中并在第一时间释放，并且第二药物，诸如对乙酰氨基酚，可以定位在胶囊中并在与第一时间不同的第二时间释放。当胶囊被摄入时，布洛芬和对乙酰氨基酚因此在不同的时间释放。因此，在此实例中，与在分开的剂型中单独服用布洛芬或对乙酰氨基酚相比，由单一剂型可以实现更长持续时间的疼痛治疗。例如，所述剂型可以是改性释放剂型、持续释放剂型、控制释放剂型或延长释放剂型。
在某些实例中，本文所述的双释放胶囊允许至少两种填充材料基本上同时释放，这些填充材料原本当混合在一起时一般不相容。例如，如果两种药剂意外地相互作用会缩短保质期，则第一药剂可以定位在双释放剂型的第一部分中，而第二药剂可以定位在剂型的单独的第二部分中。在此实例中，诸如当被摄入时，第一药剂和第二药剂可以基本上同时从胶囊中释放，但原本在摄入之前单独保存。因此，在某些实例中，本文所述的双剂型有利地增加保质期。
双释放剂型胶囊可以多种方式制备。在某些实例中，胶囊构件可以单独形成，然后使用束带接合在一起。例如，胶囊体填充装置可用于填充胶囊半块，并且用于通过在每个胶囊半块上施加盖来形成两个胶囊构件。然后，可以使用胶囊形成装置使用束带将胶囊构件联接在一起，从而形成本文所述的双释放剂型胶囊。例如，束带可以是包括一个或多个孔的预成型束带。
现在将使用以下定义和实施例仅以参考的方式对本发明进行详细描述。本文中提及的所有专利和公开均以引用的方式整体明确地并入本文中。应了解，本文所述的各个实施方案的一种、一些或所有特性可组合以形成本发明的其他实施方案。此外，本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所描述的主题。
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应当理解，同样的事情可以多于一种方式叙述。因此，替代语言和同义词可用于本文讨论的术语中的任一个或多个。无论术语是否在本文详尽阐述或讨论，也无任何特别意义。某些术语的同义词也可以在本文中提供。例如，列举一个或多个同义词不排除使用其他同义词。包括本文讨论的任何术语的实例的在本说明书的任何地方使用的实例仅是说明性的，并不意图进一步限制本公开或任何例证术语的范围和意义。同样，本公开不限于本说明书中给出的各种实施方案。
除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括复数对象。因此，除非上下文另外明确指示，否则例如对“胶囊”的引用包括具有两个或更多个胶囊的方面。
可在本文中将范围表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。如本文所用，“约”意指数值的正或负的5％。当表达这种范围时，另一个方面包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表达为近似值时，应当理解，特定值形成另一个方面。还应理解，范围中的每一个的端值相对于另一端值以及独立于另一端值都是有意义的。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的例子和不发生的例子。
如本文所用，“胶囊”是指具有至少一个主体和至少一个盖的药物装置，所述至少一个主体和至少一个盖可联接到一起以限定至少一个剂量腔室。在某些示例性实施方案中，胶囊包括液体填充物，诸如悬浮液或半固体、粉末填充物和/或颗粒填充物，其位于腔室中以形成单一的、热密封剂型。如本领域技术人员将理解的，胶囊的任何部分可由明胶、增塑剂和水组成，并且还可包含其他成分，诸如防腐剂、着色剂、调味剂、遮光剂、甜味剂、酸、盐、药物或其他剂以实现所需的剂量效果。
如本文所用，“受试者”是指脊椎动物。脊椎动物可以是哺乳动物，例如人类。所述受试者可以是人类患者。受试者可以是患有或疑似患有疾病或病症的患者，并且可能需要治疗或诊断，或者可能需要监测疾病或病症的进展。患者也可能正在接受需要监测疗效的治疗。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指给定化合物诸如活性成分的衍生物，其中所述治疗性化合物通过制备其酸盐或碱盐进行改性。药学上可接受的盐包括例如来自无毒无机酸或有机酸的常规无毒盐。例如，此类常规无毒盐包括来源于诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的无机酸的那些盐；以及由诸如氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、以及本领域普通技术人员已知的其他有机酸的有机酸制备的盐。对于酸性化合物，盐可包括基于胺(伯胺、仲胺、叔胺或季胺)的反离子、碱金属阳离子或金属阳离子。合适的盐的列表可见于以下文本：诸如Remington'sPharmaceutical Sciences，第18版(Alfonso R.Gennaro编；Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)；Remington:the Science and Practice of Pharmacy第19版(Lippincott,Williams&Wilkins,1995)；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版(Arthur H.Kibbe编；Amer.Pharmaceutical Assoc.,1999)；the PharmaceuticalCodex:Principles and Practice of Pharmaceutics第12版(Walter Lund编；Pharmaceutical Press,London,1994)；The United States Pharmacopeia:The NationalFormulary(United States Pharmacopeial Convention)；以及Goodman and Gilman's:the Pharmacological Basis of Therapeutics(Louis S.Goodman和Lee E.Limbird编；McGraw Hill,1992)，其公开内容以引用的方式整体并入本文。如本文所用，活性成分可包括所述活性成分的药学上可接受的盐。
如本文所用，“益生菌”一般意指在有效量被引入哺乳动物的肠道时产生有益效果的活细菌(也称为微生物区系或微生物)。
“益生元”意指可被相关益生菌消耗的任何物质，或者以其他方式帮助保持相关益生菌活性或刺激其生长的任何物质，并且包括粘多糖、低聚糖、多糖、氨基酸、维生素、营养前体和蛋白质。关于益生元的“辅助(Compliment)”或“辅助性(complimentary)”意指益生元被相关益生菌消耗，或者以其他方式帮助保持相关益生菌的活性或刺激相关益生菌的生长。
示例性实施方案
以下描述和附图是说明性的，并且不应被解释为限制性的。描述了许多具体细节以便提供对本公开的全面理解。然而，在某些情况下，为了避免使描述模糊，未描述众所周知的或常规的细节。本公开中对一个或一实施方案的引用可以是但不一定是对同一实施方案的引用。并且，此类引用意味着实施方案中的至少一个。
此外，对“实施方案”或“示例性实施方案”的引用意指结合所述实施方案所描述的特定特征、结构或特性包括在本公开的至少一个实施方案中。类似地，在本文的不同位置出现的短语“在某些实施方案中”不一定都指同一实施方案，也不一定都指与其他实施方案相互排斥的单独或另选的实施方案。此外，描述了可由一些实施方案而不是由其他实施方案显示的各种特征。类似地，描述了可以是对于一些实施方案而不是其他实施方案的要求的各种要求。
双剂量释放胶囊
转到附图，图1至图3是示出根据某些示例性实施方案的在束带3中具有或不具有多个孔的示例性双剂型胶囊10的图示。如图所示，胶囊可包括第一壳体1和相对的第二壳体2。第一盖7可被调整大小并配置成包封第一壳体的第一开口端11，并且第二盖8可被调整大小并配置成包封第二壳体的第二开口端21。束带3可以联接到第一壳体1和第二壳体2以形成双剂型胶囊10。
第一壳体1包括第一开口端11、第一封闭端12以及在其间延伸的第一侧壁13。第一侧壁和第一封闭端协作以限定第一腔室5，所述第一腔室通过第一开口端与大气流体连通。即，第一壳体的第一腔室5可以通过第一开口端11进入。在另一个示例性实施方案中，第一封闭端12和/或第一侧壁13的至少一部分可以呈弧形。例如，第一侧壁的至少一部分可以基本上呈圆柱形，使得第一开口端11在具有第一端直径的横截面上基本上为圆形。当然，设想了第一开口端、第一封闭端和第一侧壁的其他形状。
参见图3和图4，第一盖7被调整大小并配置成封闭第一壳体1的第一开口端11。在某些示例性实施方案中，第一盖7可包括具有与第一开口端相似的尺寸和形状的第一覆盖件14。任选地，第一覆盖件14可具有比第一开口端11稍大的尺寸和/或形状。例如，如果第一开口端是具有第一端直径的基本上圆形的，则第一盖7可以是具有大于或等于第一端直径的第一覆盖件直径的基本上圆形的。在另一个示例性实施方案中，第一覆盖件14可具有被配置成在组装时面向第一腔室5的内表面18，以及被配置成在组装时背离第一腔室的相对的外表面19。
第一唇部15从第一覆盖件14的远侧边缘16延伸。在一个示例性实施方案中，第一唇部15的至少一部分可以从第一覆盖件14的远侧边缘16以相对于第一覆盖件的基本直角延伸。任选地，第一唇部15的至少一部分可以从第一覆盖件14的远侧边缘16以相对于第一覆盖件成锐角延伸。在使用中，并且在下文更充分地描述，第一覆盖件14和/或第一唇部的至少一部分可以接合第一侧壁13的远侧边缘17以将第一填充材料36(图4)密封在第一腔室5中，并形成第一胶囊构件20。例如，第一覆盖件14和/或第一唇部的至少一部分可以摩擦接合第一侧壁13的远侧边缘17以密封第一腔室，并形成第一胶囊构件。在另一个示例性实施方案中，可以将激光或其他热源引导到第一覆盖件14和/或第一唇部的至少一部分以密封第一腔室5，并形成第一胶囊构件20。
第二壳体2包括第二开口端21、第二封闭端22以及在其间延伸的第二侧壁23。第二侧壁和第二封闭端可以协作以限定第二腔室6，所述第二腔室通过第二开口端与大气流体连通。即，第二壳体的第二腔室可以通过第二开口端21进入。在某些示例性实施方案中，第二封闭端22和第二侧壁23的至少一部分可以呈弧形。例如，第二侧壁的至少一部分可以基本上呈圆柱形，使得第二开口端21在具有第二端直径的横截面上基本上为圆形。当然，设想了第二开口端、第二封闭端和第二侧壁的其他形状。在另一实施方案中，第二端直径可以小于、基本上等于或大于第一端直径。
第二盖8可被调整大小并配置成包封第二壳体2的第二开口端21。在一个示例性实施方案中，第二盖8可包括具有与第二开口端21相似的尺寸和形状的第二覆盖件24。任选地，第二覆盖件24可具有比第二开口端21稍大的尺寸和/或形状。例如，如果第二开口端21是具有第二端直径的基本上圆形的，则第二盖8可以是具有大于或等于第二端直径的第二覆盖件直径的基本上圆形的。在另一个示例性实施方案中，第二覆盖件直径可以小于、基本上等于或大于第一覆盖件直径。在另一示例性实施方案中，第二覆盖件24可具有被配置成在组装时面向第二腔室6的内表面28，以及被配置成在组装时背离第二腔室的相对的外表面29。
第二唇部25从第二覆盖件24的远侧边缘26延伸。例如，第二唇部的至少一部分可以从第二覆盖件的远侧边缘以相对于第二覆盖件24的基本直角延伸。任选地，第二唇部25的至少一部分可以从第二覆盖件的远侧边缘以相对于第二覆盖件24成锐角延伸。在使用中，在下文更充分地描述，第二覆盖件和/或第二唇部的至少一部分可以接合第二侧壁23的远侧边缘27以将第二填充材料37密封在第二腔室6中，并形成第二胶囊构件30。例如，第二覆盖件24和/或第二唇部25的至少一部分可以摩擦接合第二侧壁23的远侧边缘27以密封所述腔室，并形成第二胶囊构件。在另一个示例性实施方案中，可以将激光或其他热源引导到第二覆盖件24和/或第二唇部的至少一部分以密封第二腔室6，并形成第二胶囊构件30。
如图1至图4所示，束带3是包括具有外径的外表面31和具有内径的内表面32(在图4中标记)的无端环形束带。因此，具有第一入口34和相对的第二入口35的通道33可以限定在环形束带中并延伸穿过环形束带。在所有方面中，束带3的内径可以基本上等于、略大于、或略小于第一壳体1的第一端直径、第一盖7的第一覆盖件直径、第二壳体2的第二端直径、以及第二盖8的第二覆盖件直径中的至少一个，以提供如图1至图6及图8所示的外部配合或者如图7所示的内部配合。
这些实施方案中的任一个或所有中的束带包括扣合配合或卡扣配合特征件，以将束带连接到第一壳体1和第二壳体2，但不要求具有此特征件。在图4中，束带3在第一端口34的外缘具有凸缘38，所述凸缘38沿径向向内延伸至第一壳体1，并且在盖7的第一唇部15的端部上扣合或卡扣。同样，束带3在第二端口35的外缘具有凸缘39，所述凸缘39沿径向向内延伸至第二壳体2，并且在盖8的第一唇部25的端部上扣合或卡扣。在图5A至图6中，第一壳体1和第二壳体2中的每个在其开口端具有外脊61、62，束带43的凸缘58、59在其上扣合配合或卡扣配合。并且在图7中，第一壳体1和第二壳体2中的每个在其开口端具有内脊63、64，束带43'的凸缘58'、59'在其上扣合配合或卡扣配合。
在任一个和所有实施方案中，至少一个孔9，但优选多个孔9，可以限定在束带从束带的外表面31延伸到内表面32的部分中，从而允许束带3的外表面31周围的环境与束带3的通道33内部的环境之间的连通。在一个实施方案中，当存在多个孔9时，孔在与沿图2的线4-4的纵向轴线横交的平面中围绕束带等距间隔开，从而在束带中形成多孔环。在另一个实施方案中，如图8所示，多个孔被定位成在与纵向轴线横交的两个不同的平面中的两个独立孔组。虽然图8中的图示具有在两个平面中彼此对齐的孔，但所述孔可以相对彼此偏移。
现在参见图5A至图7，示出束带的另选的实施方案，其中第一壳体1或第二壳体2的覆盖件之一内置于束带中，即，与其成一体以减少用于组装过程的部件数。在这里，束带43是包括具有外径的外表面51和具有内径的内表面52(在图5A中标记)的无端环形束带。横跨内径以密封封闭第一壳体1或第二壳体2之一的覆盖件47在束带43内在与其第二端45相比更靠近其第一端44的位置处成一体。在图5A至图6的实施方案中，第一端44限定第一入口54，并且第二端45限定相对的第二入口55，分别用于最终接收第一壳体1和第二壳体2的开口端。束带43的内表面52包括特征件，诸如肋条48或环形肩部(未示出)，以限定用于接收盖8的座。盖8可以单独并固定地接收在束带43中，从而通过已知或之后开发的任何合适的方法将其密封地连接到束带43，如图5B所示，或者盖8可以密封地连接到第二壳体2，然后其作为单元接收在束带43中，如图5A中的虚线所示。
如上所述的多个孔9存在于束带43中的覆盖件47与盖8之间的位置处。此外，在图5B和图6的组装状态中，内部腔室53限定在覆盖件47与盖8之间，并且通过多个孔9与外部环境流体连通。
现在参见图7，当束带用于内部配合时，其被指定为43'，并且覆盖件47可以定位在束带内，或者另选地，覆盖件可以在47'的位置处并封闭束带的第一端44。同样，盖8可以定位在束带内，或者盖8可以在位置8'处并封闭束带的第二端45，如图中虚线所示。束带43'的内表面52包括特征件，诸如肋条48或环形肩部(未示出)，以限定用于接收盖8的座。至此，如上所述的多个孔9存在于束带43'中的覆盖件47与盖8或者覆盖件47'与盖8'之间的位置处。此外，内部腔室53限定在覆盖件47与盖8或者覆盖件47'与盖8'之间，并且通过多个孔9与外部环境流体连通。
现在参见图8，束带可具有两部分构造70，其中每个环形束带部分71、72分别具有与其成一体的覆盖件74、75，用于密封地封闭壳体。第一环形束带部分71和第二环形束带部分72各自具有与其中的覆盖件74、75相对的开口端76、77，并且开口端76、77可彼此连接以形成将胶囊的两个半块连接成完整的胶囊单元的束带。第一环形束带部分71与第二环形束带部分72之间的连接被示为扣合配合或卡扣配合特征件，所述特征件显示为在壳体1内部并且限定开口端76的环形脊78，和用于在第二环形束带72的外表面中接收环形脊78的环形槽79。反向配置也是可以的。在这里，第一环形束带部分71和/或第二环形束带部分72包括穿过所述束带部分的相对于胶囊的纵向轴线径向取向的多个孔9，从而使在覆盖件74、75之间形成的内部腔室在组装状态下与胶囊外部的环境流体连通。
重新参见图3，为了形成第一胶囊构件20和第二胶囊构件30，第一预定量的第一填充材料36可以通过第一壳体1的第一开口端11插入并进入第一腔室5。第一盖7可以定位在第一开口端上，并且第一盖7的至少一部分可以联接到第一壳体以形成第一胶囊构件20，其具有被密封在第一腔室内部的第一填充材料36。例如，第一盖7可以定位在第一开口端11上，并且第一盖7的至少一部分可以加热密封到第一壳体1以形成第一胶囊构件20，其具有被密封在第一腔室5内部的第一填充材料36。类似地，第二预定量的第二填充材料37可以通过第二壳体2的第二开口端21插入并进入第二腔室6。第二盖8可以定位在第二开口端上，并且第二盖的至少一部分可以联接到第二壳体以形成第二胶囊构件30，其具有被密封在第二腔室内部的第二填充材料。例如，第二盖8可以定位在第二开口端21上，并且第二盖的至少一部分可以加热密封到第二壳体2以形成第二胶囊构件30，其具有被密封在第二腔室6内部的第二填充材料37。
为了形成图1或图2的胶囊10，束带3将第一胶囊构件20联接到第二胶囊构件30。如下文更全面地描述，第一壳体1的第一开口端11(用第一盖14密封)的至少一部分通过第一入口34插入并进入束带的通道33。在一个示例性实施方案中，第一壳体可被定位成使得其穿过第一入口，但不延伸到第二入口35。即，第一壳体1的至少一部分可以定位在通道33中，而不一直延伸穿过从第一入口34到第二入口35的通道。类似地，第二壳体2的第二开口端21(用第二盖24密封)的至少一部分可以通过第二入口35插入并进入束带的通道33。在某些示例性实施方案中，第二壳体可被定位成使得其穿过第二入口35，但不延伸到第一入口34。即，第二壳体2的至少一部分可以定位在通道33中，而不一直延伸穿过从第二入口35到第一入口34的通道。
在束带3的通道33中，第一胶囊构件20可与第二胶囊构件30间隔预定距离。预定距离是大于零的距离，使得第三腔室4或33(图4)由第一胶囊构件20、第二胶囊构件30和束带3的内表面32限定。在此类示例性实施方案中，束带中限定的孔9可以使第三腔室4与胶囊10外部的大气/环境密封地流体连通。
为了形成图6的胶囊10'或图7的胶囊10”，束带可以各种步骤联接到壳体1和2。在一种变型中，根据图5A，束带43在填充有填充材料后作为外部配合(图6)与第一壳体1的开口端相配合。在填充有填充材料之后，盖8密封地连接到第二壳体2的开口端以形成第二胶囊构件30。此第二胶囊构件30接收在束带43的开口端55中以形成胶囊10'。在根据图5A和图5B的另一种变型中，盖8牢固地坐落在束带43内。第一壳体1填充有填充材料，并且其开口端密封地接收在束带43内以形成第一胶囊单元。第二壳体2填充有填充材料，并且由束带43形成的第一胶囊单元的开口端坐落在第二壳体2的开口端上，以密封地封闭第二壳体2并形成胶囊10'。在另一种变型中，根据图7，盖8或8'牢固地坐落在束带43'内。然后，第一壳体1填充有填充材料，并且其开口端在其中密封地接收束带43'的第一端以形成第一胶囊单元。第二壳体2填充有填充材料，并且其开口端在其中密封地接收束带43'的第二端以形成胶囊10”。
为了由图8的第一胶囊构件20”和第二胶囊构件30”形成胶囊，第一壳体1填充有填充材料，并且采用如图所示的外部配合或如图7所示的内部配合与第一环形束带部分71密封地相配合。第二壳体2填充有填充材料，并且采用如图所示的外部配合或如图7所示的内部配合与第二环形束带部分72密封地相配合。然后，使用第一环形束带部分71和第二环形束带部分72的开口端76、77将第一胶囊构件20”和第二胶囊构件30”相配合在一起，从而形成完整的胶囊。
在所有方面中，一旦壳体、盖、束带、胶囊构件等处于形成胶囊的所需位置，就可以使用已知或之后开发的技术来将束带密封到相关部件/构件。例如，可以通过加热(诸如激光或烘箱)和粘合剂来密封束带。在另一个实例中，束带可以摩擦配合到壳体，并且/或者具有上述扣合配合或卡扣配合特征件。
在本文公开的任一实施方案中，第一壳体1、盖7、束带43、束带43'和第一环形束带部分71可由与第二壳体2、盖8、盖8'和第二环形束带部分72不同的材料形成，使得这些相应组分以不同速率溶解。作为例示性实例，盖7和8在下文进一步讨论。这些实例同样适用于相应壳体、束带和盖以及环形束带部分的任何其他组合。第一胶囊构件20的第一盖7可由与第二胶囊构件30的第二盖8不同的材料形成，使得盖以不同速率溶解，并且因此，当胶囊被摄入时，可以在不同时间释放相应的第一腔室5和第二腔室6的内容物。因此，可以顺序地释放第一腔室5和第二腔室6的填充材料。例如，第一填充材料36可在接近摄入时间释放，而第二填充材料37可在数分钟或数小时后释放，诸如第一填充材料36释放后1、2、3、4、5或6小时。允许第一胶囊构件20和第二胶囊构件30的部分以不同速率溶解，可允许双定时释放，使得定位在第一腔室5中的第一填充材料36可以在与定位在第二腔室6中的第二填充材料37不同的时间从第一腔室释放。
在本文公开的任一实施方案中，第一壳体1、盖7、束带43、束带43'和第一环形束带部分71可由与第二壳体2、盖8、盖8'和第二环形束带部分72相同或不同的材料形成，使得胶囊构件以近似相同的速率溶解。作为例示性实例，盖7和8在下文进一步讨论。这些实例同样适用于相应壳体、束带和盖以及环形束带部分的任何其他组合。例如，第一胶囊构件20的第一盖7可由与第二胶囊构件30的第二盖8相同的材料形成，使得盖以基本上相同的速率溶解，并且因此，可以基本上同时释放相应的第一腔室5和第二腔室6的内容物。允许第一胶囊构件20和第二胶囊构件30的部分基本上同时溶解，可允许基本上同时释放至少两种填充材料。例如，如果两种药剂在保质期内，诸如在混合时，意外地相互作用，则可以将一种药剂插入第一胶囊构件20的第一腔室5中，并且可以将第二药剂插入第二胶囊构件的第二腔室6中。在此类示例性实施方案中，第一药剂和第二药剂在基本上同时释放之前彼此不会相互作用。在其他示例性实施方案中，第一材料36和第二材料37可以如本文所述分开，以便既防止填充材料之间的任何不希望的相互作用，又允许如本文所述的第一填充材料和第二填充材料的顺序释放。
在使用中，束带3中的至少一个孔9可允许流体(诸如消化液)在双释放剂型胶囊被吞咽并进入消化道时进入第三腔室4、33。然后，消化液可接触盖7、8，从而使盖如本文所述溶解。在某些示例性实施方案中，一旦盖被至少部分地消化，与至少部分地溶解的盖相关联的胶囊构件内的填充材料就可移动进入第三腔室4，并且然后通过一个或多个孔9从剂型出来(并因此进入双释放剂型周围的环境)。除此之外或另选地，在使用中，进入第三腔室4的流体可致使束带3完全或部分地从胶囊构件20、30脱落，使得第一胶囊构件的第一覆盖件14和第二胶囊构件的第二覆盖件24完全或部分地暴露。在此类示例性实施方案中，当暴露于流体诸如消化液时，则盖可以溶解。然后，如本文所述，胶囊构件可以基本上同时的方式或以双定时方式释放其填充材料。
除此之外或另选地，在使用中，进入第三腔室4、33的流体致使束带至少部分地溶解，使得第一胶囊构件20的第一覆盖件和第二胶囊构件30的第二覆盖件至少部分地暴露。然后，胶囊构件的暴露的覆盖件可以溶解，诸如通过消化液。如果第一盖7由与第二盖8不同的材料形成，使得盖以不同速率溶解，则可以在不同时间释放相应的第一腔室5和第二腔室6的内容物。如果第一盖7由与第二盖8相同的材料形成，使得盖以基本上相同的速率溶解，则可以基本上同时释放相应的第一腔室5和第二腔室6的内容物。
当需要双释放剂型胶囊的快速溶解部分，诸如快速溶解束带和/或盖(7或8)时，快速溶解部分可由惰性且无毒的组合物制成，所述组合物在使用环境中至少部分并且优选基本上是完全可溶和/或易蚀的。例如，快速溶解部分将在水性环境(例如像口腔和/或上消化道，例如胃、十二指肠、空肠或上小肠)中是可溶和/或易蚀的。示例性材料在以下中公开：美国专利号4,576,604和4,673,405，以及文本Pharmaceutical Dosage Forms：TabletsVolume I，第二版.(A.Lieberman.编1989，Marcel Dekker，Inc.)，其相关公开内容以引用的方式整体并入本文。在某些示例性实施方案中，双释放剂型胶囊10的快速溶解部分将在唾液、胃液或酸性流体中是基本上可溶(或易蚀)的。
根据美国卫生和公共服务部食品和药品管理局的药品评价与研究中心(CDER)，当平均85％或更多标示量的原料药在30分钟内溶解时，立即释放的药物产品被认为是快速溶解的，其在以下介质的每者中的500mL或更少(或者在适当证明的情况下为900mL)体积中使用美国药典(USP)的100rpm的仪器1或50rpm(或者在适当证明的情况下为75rpm(参见第III.C.节))的仪器2来确定：(1)0.1N HCl或无酶模拟胃液USP；(2)pH 4.5的缓冲液；以及(3)pH 6.8的缓冲液或无酶模拟肠液USP。此外，在使用上述条件的情况下，当平均85％或更多标示量的原料药在15分钟内溶解时，立即释放产品被认为是非常快速溶解的。
当需要双释放剂型胶囊的缓慢溶解部分，诸如缓慢溶解盖(7或8)时，缓慢溶解部分由若干种已知的抗消化聚合物组合物(包括常规用于肠溶衣的那些组合物)制成。例如，此类盖制剂提供填充材料的延迟和持续释放，并且可以包括在肠液(基本上是pH中性或碱性的流体)中可溶或易蚀但大部分不溶于胃液或酸性流体的材料。已知多种聚合物材料具有这些不同溶解度特性。此类聚合物材料包括，例如，乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP)、聚(甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯)(1:1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)(1:1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)(1:2)共聚物、EudragitL-30-DTM(MA-EA，1:1)、EudragitTML-100-55TM(MA-EA，1:1)、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、CoatericTM(PVAP)、AquatericTM(CAP)、AQUACOATTM(HPMCAS)及其组合。例如，缓慢释放盖还可以包括溶解助剂、稳定性改性剂和生物吸收促进剂。
在某些示例性实施方案中，双释放剂型胶囊的缓慢溶解部分，诸如缓慢溶解盖，包括羟丙基纤维素、微晶纤维素(MCC，来自FMC Corp.的AvicelTM)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)(60:40)共聚物(来自AldrichChemical Co.的EVAC)、2-羟基乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、MMA、在N,N′-双(甲基丙烯酰氧基乙基氧基羰基氨基)-偶氮苯的存在下合成的HEMA:MMA:MA三元共聚物、偶氮聚合物、肠溶包衣的定时释放系统组分(来自Pharmaceutical Profiles，Ltd.，UK的Time
Figure BDA0002392248770000211
)和/或果胶酸钙。在某些示例性实施方案中，可使用与镁混合的聚(乙烯吡咯烷酮)-乙酸乙烯酯共聚物(例如，由BASF以其Kollidon VA64TM供应的材料)，诸如硬脂酸酯和其他类似赋形剂。由BASF以其Kollidon K 30TM供应的聚维酮和由Dow以其MethocelE-15TM供应的羟丙基甲基纤维素，也可以在某些示例性实施方案中使用。
在某些示例性实施方案中，双释放剂型胶囊的缓慢溶解部分，诸如缓慢溶解盖，可包括在胃中以及在胶囊驻留在胃中期间不分解(或改变其结构完整性)的一种或多种剂。在胃中保持其完整性的代表性材料可包括(a)角蛋白、角蛋白山达脂-塔鲁(sandarac-tolu)、萨罗(水杨酸苯酯)、萨罗β-苯甲酸萘酯和乙酰单宁、带有秘鲁香脂的萨罗、带有塔鲁的萨罗、带有乳香脂的萨罗、萨罗和硬脂酸、以及萨罗和虫胶；(b)形式化蛋白质、形式化明胶、以及形式化交联明胶和交换树脂；(c)肉豆蔻酸-氢化蓖麻油-胆固醇、硬脂酸-羊脂、硬脂酸-塔鲁香脂、以及硬脂酸-蓖麻油；(d)虫胶、氨化虫胶、氨化虫胶-萨罗、虫胶-羊毛脂、虫胶-乙酰基醇、虫胶-硬脂酸-塔鲁香脂、以及虫胶-硬脂酸正丁酯；(e)松香酸、松香酸甲酯、安息香、塔鲁香脂、山达脂、带有塔鲁的乳香、以及带有塔鲁的乳香、以及带有乙酰基醇的乳香；(f)由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子聚合物表示的丙烯酸树脂、甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物丙烯酸树脂、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物、丙烯酸树脂(诸如分子量为150000的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、分子量为135000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯50:50共聚物、分子量为135000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯30:70共聚物、分子量为750000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-丙烯酸乙酯、分子量为1000000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯和分子量为550000的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯)；以及(g)肠溶组合物，包括邻苯二甲酸乙酰纤维素、邻苯二甲酸二乙酰纤维素、邻苯二甲酸三乙酰纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素钠、邻苯二甲酸纤维素酯、邻苯二甲酸纤维素醚、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素酯醚、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素的碱金属盐、邻苯二甲酸乙酸纤维素的碱土金属盐、邻苯二甲酸乙酸纤维素的钙盐、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的铵盐、六氢邻苯二甲酸乙酸纤维素、六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二烷基酯(其中烷基包括1至7个直链和支链烷基基团)、邻苯二甲酸芳基酯、以及本领域普通技术人员已知的其他材料。
如本领域技术人员基于本公开将理解的，多种填充材料可与本文所述的双释放剂型一起使用，所述填充材料包含各种活性成分和非活性成分。在某些示例性实施方案中，定位在第一壳体1中的第一填充材料36可包含与定位在第二壳体2中的第二填充材料37相同或基本上相同的活性成分。此类实施方案对于延长给定药物的释放特别有用。例如，第一填充材料36可包含可快速释放的药剂，从而在双释放剂型暴露于诸如消化液的流体时提供药物的初始剂量。在此类实施方案中，第二填充材料37可包含相同的药剂，然而，胶囊的第二半块被配置成在如本文所述的初始剂量之后释放药剂。因此，相同药剂的总体释放被延长。例如，与单剂量药剂相比，药剂的总体释放可延长约30、40、50、60、70、80、90、100、110分钟或更长时间。在某些示例性实施方案中，释放延长约2、3、4、5、6、7、8、9或10小时。
另选地，在某些示例性实施方案中，第一填充材料36的活性成分或其药学上可接受的盐可以不同于第二填充材料37的活性成分或其药学上可接受的盐。定位在胶囊中的填充材料，诸如第一填充材料36、第二填充材料37和任何其他数量的填充材料，可以是本领域已知的任何材料，诸如胶囊中常常包含的那些材料。例如，第一填充材料36可包含布洛芬作为活性成分，并且第一盖7被配制成快速释放布洛芬。例如，在同一双释放剂量胶囊中，第二填充材料37可包含对乙酰氨基酚作为活性成分，并且如本文所述，盖8被配制和/或配置成缓慢释放对乙酰氨基酚。因此，摄入这种剂型导致布洛芬的初始释放，之后是对乙酰氨基酚的稍后(延迟)释放。例如，这种双释放以同一剂型提供两种退烧和止痛，从而省却在不同时间分开施用布洛芬和对乙酰氨基酚的常见需求。
虽然上述实例涉及布洛芬和对乙酰氨基酚，但是填充材料36、37可包含任何活性成分或活性成分的组合，包括药剂和/或营养制剂。例如，如果胶囊的所需效果是针对泌尿道健康的，则可以包含示例性的蔓越莓的活性成分，诸如蔓越莓提取物，作为填充材料的活性成分。如果所需效果是心脏健康，则活性成分可包含乳化的脂肪酸，诸如乳化的ω-3或ω-7脂肪酸。在某些示例性实施方案中，活性成分为棕榈油酸。在某些示例性实施方案中，活性成分为ω-9。在某些示例性实施方案中，活性成分为透明质酸。活性成分还可包含本领域技术人员理解的任何药物、维生素、矿物质、水果、草药和/或其他材料或其组合，以支持所需效果。例如，如果所需效果是矿物质补充，则示例性活性成分可以是钙、镁和维生素D。在某些示例性实施方案中，活性成分可包含磷虾油、鲑鱼油和/或亚麻籽油，诸如高纯度亚麻籽油。在某些示例性实施方案中，活性成分的混合物可包含在填充材料中，使得给定的双释放剂量胶囊可包含1、2、3、4、5、6或7种或更多种活性成分。
除活性成分之外，本文所述的填充材料还可包含多种其他非活性组分，诸如通常包含在药物和/或营养制剂中的非活性组分。例如，填充材料可包含液体载体和活性成分，所述活性成分悬浮在液体载体内。在某些示例性实施方案中，液体载体是不可与水混溶的液体，诸如植物油和/或芳香油、芳香族及脂肪族和脂肪族烃、氯代烃、醚、酯、高分子量有机酸和/或醇、或低分子量聚亚烷基二醇。其他实施方案也可以包含可与水混溶的液体载体。在某些示例性实施方案中，填充材料的活性成分可被配制为药学上可接受的盐。
在某些示例性实施方案中--并且与通过本文所述的双释放剂型胶囊的结构设计而实现的双定时释放不同--一种或两种填充材料36、37中的一种或多种活性成分可被配制以修改活性成分的释放速率。例如，活性成分可以嵌入一种或多种不溶性基质中，使得溶解中的活性成分必须通过基质中的孔找到其出路(从而减缓释放)。在某些示例性实施方案中，基质可以物理膨胀以形成凝胶，从而允许活性成分通过凝胶的外表面出来。在某些示例性实施方案中，活性成分用缓慢释放材料包衣或分层。在其他示例性实施方案中，微胶囊化可用于修改并进一步控制活性成分的释放。在某些示例性实施方案中，如本领域所知，活性成分的缓慢释放制剂可以是包括持续释放和/或控制释放剂量的延长释放剂量。
本领域公知的此类缓慢释放制剂可与本文所述的双释放胶囊一起使用，以进一步延迟活性成分从填充材料中的释放。例如，第一填充材料36可以是快速释放材料，其在与胃液接触时，快速释放活性成分到剂型周围的环境中。盖8可被配制成缓慢溶解，从而如本文所述相对于第一填充材料36延迟第二填充材料37的释放。此外，第二填充材料27可包含粘结剂、赋形剂、基质和/或用来减缓例如第二填充材料37的活性成分的溶解时间的与活性成分相关联的其他组分。因此，活性成分从第二填充材料37的释放的延迟可由被配制成缓慢溶解的盖8以及其次第二填充材料37中的活性成分的缓慢释放制剂引起。在某些示例性实施方案中，如本领域所知，活性成分的缓慢释放制剂可以是包括持续释放和/或控制释放剂量的延长释放剂量。
如本领域技术人员将理解的，许多活性成分在一起消耗时是有益的。例如，两种或更多种活性成分在一起消耗时可以协同起作用。然而，并非所有的活性成分或填充材料都可以在同一剂型内混合在一起，因为某些活性成分和/或填充材料可能彼此不相容。例如，可能发生使混合的活性成分不稳定或导致气体逸出的化学反应。或者，溶解或悬浮两种活性成分所需的pH可以不同，从而防止两种活性成分在同一剂型中混合。
在某些示例性实施方案中，提供一种双剂型胶囊，其中填充材料具有不同的pH值。例如，第一填充材料具有约为2、3、4、5、或6的pH，而第二填充材料具有约为7、8、9或10的pH。当需要不同的pH值来溶解、悬浮、稳定化或以其他方式混合不同的活性成分时，此类实施方案特别有用。例如，第一填充材料可包含橄榄叶提取物，诸如橄榄苦苷，其通常调节到约6-7的pH。第二填充材料可包含，例如，pH为约2-5的维生素C和/或接骨木莓果汁。例如，此类实施方案可以防止在橄榄苦苷的pH降低到约3.5pH时可能发生的橄榄苦苷的不稳定。
在某些示例性实施方案中，提供一种双剂型胶囊，其包含一种或多种抗氧化剂和脂肪酸作为填充材料。例如，第一填充材料可包含还原型谷胱甘肽(GSH)，而第二填充材料可包含ω脂肪酸，诸如ω-3、5、6、7、9。正如本领域技术人员将理解的，GSH是在排毒场景中使用的金属螯合剂。然而，在金属离子存在于溶液中的情况下，GSH在溶液中进行长期储存时是不稳定的。谷胱甘肽上的硫醇基团逐渐氧化成二硫化物，反应是由分子氧或某些金属离子(诸如Fe+3或Cu+2)的存在而催化的。当反应进行时，存在还原型谷胱甘肽溶液的功效逐渐降低，从而降低其抗氧化能力。例如，诸如鱼油或磷虾油的脂肪酸组合物包含诸如Fe+3的阳离子，并且因此，如果要保留GSH的抗氧化活性，则不能与GSH混合。然而，一起消耗此类油与GSH是有益的，因为据信，此类油和GSH协同作用改善大脑健康。
在某些示例性实施方案中，可采用本文所述的双剂型胶囊使对脂肪酸产生负面影响的有益成分与脂肪酸分开。正如本领域技术人员将理解的，例如，铜和铁离子是鱼油氧化反应中的强化学催化剂，从而导致鱼油的毒性。此类金属阳离子还可以氧化叶黄素和玉米黄质，从而降低这些抗氧化剂的功效。然而，当前的AREDI和AREDII(年龄相关性眼病研究(Age-Related Eye Disease Studies)I&II)的建议指出，组合的鱼油、叶黄素、玉米黄质、铜、锌和维生素C协同作用以支持眼睛健康并预防诸如年龄相关性黄斑变性的眼睛相关疾病。因此，使用多种精炼工艺--诸如漂白、蒸汽除臭等--来降低这些金属的水平。然而，双剂型胶囊可被配置成在第一填充材料中包含铜、锌和/或维生素C，而鱼油、叶黄素和/或玉米黄质可被包含在第二填充材料中，从而提供多种有益成分的递送。
在某些示例性实施方案中，提供一种靶向胃肠系统的不同区域的双剂型胶囊。例如，第一填充材料可包含靶向胃和/或小肠的活性成分，而第二填充材料可包含靶向结肠的活性成分。即，第一胶囊构件20、20'、20”或壳体1可以如本文所述进行配置，使得其内容物在胃和/或小肠中释放。例如，第二胶囊构件30、30”或壳体2可被配置成使得活性成分在结肠中释放。以此方式，一种或多种活性成分可以靶向胃肠系统的不同区域。
在某些示例性实施方案中，提供一种双剂型胶囊，其包含两种或更多种不同的益生菌。例如，第一填充材料可包含靶向胃的益生菌，而第二填充材料可包含靶向小肠的益生菌。可与本文所述的任一双剂型胶囊实施方案一起使用的示例性益生菌包括嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus ahamnosus)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、唾液乳酸杆菌(Lactobacillus silivarius)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、双歧双歧杆菌(Bifidobacterum bifidum)、布拉氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、短双歧杆菌(Bifidobacterum breve)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)和乳酸片球菌(Pediococcus acidlacti)。
在某些示例性实施方案中，第一填充材料可包含抗生素，诸如阿莫西林、克拉霉素和/或甲硝唑，而第二填充材料包括益生菌。在某些示例性实施方案中，第一填充材料和第二填充材料包含不同的抗生素。在某些示例性实施方案中，第一填充材料包含抗生素，而第二填充材料包含质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)或艾普拉唑(ilaprazole)。
在某些示例性实施方案中，双剂型胶囊可包含第一填充材料中的益生菌和第二填充材料中的益生元(或富含益生元的食品)。例如，这种配置防止益生元在剂型被消耗之前过早地激活和/或影响益生菌。示例性益生元包括膳食纤维，诸如多糖和低聚糖，其可以增加益生菌的数量，从而导致益生菌所赋予的益处。益生元可包括例如低聚糖、低聚果糖(诸如大豆低聚果糖)、菊粉或香蕉纤维、果胶或果胶多糖、甘露聚糖(诸如瓜尔胶、刺槐豆胶、魔芋胶或黄原胶)、戊聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯聚糖和半乳聚糖(诸如落叶松聚阿拉伯半乳聚糖)、及其混合物。可以支持益生菌的其他组分包括，例如，初乳和丁酸。在某些示例性实施方案中，益生元为PreforProTM。在某些示例性实施方案中，益生菌为低聚半乳糖(GOS)。
在某些示例性实施方案中，诸如软凝胶，需要加热以使益生菌与软凝胶的填充材料均匀分布。然而，正如本领域技术人员将理解的，加热会杀死或灭活益生菌。双剂型胶囊通过例如允许益生菌以不同的形式(诸如粉末)存在于一个壳体1中，而另一种成分可放置在第二壳体2中来解决此问题。因此，不需要加热来使益生菌分散。
在某些示例性实施方案中，提供一种双剂型胶囊，其减少或预防气体逸出。正如本领域技术人员将理解的，向任何碳酸盐溶液中添加酸性活性成分可导致气体逸出。例如，碳酸钾和碳酸钠可以与维生素C反应生成二氧化碳。然而，钠和钾有助于维生素C的吸收(并且槲皮素尤其减少组胺)，并因此有利地与维生素C和槲皮素一起被消耗。因此，提供一种双剂型胶囊，其包含在第一填充材料中的矿物碳酸盐(诸如碳酸钠或碳酸钾)和在第二填充材料中的酸性活性成分(诸如维生素C)。
制造胶囊
用于制造胶囊的系统和装置至少包括胶囊体填充装置100(在图9中示出)，其被调整大小并配置成填充并密封第一胶囊构件和第二胶囊构件20、20'、20”、30、30”及上述各种胶囊半块；和胶囊形成装置200(在图10中示出)，其被调整大小并配置成使用束带3联接胶囊构件，或联接壳体1、2，或者联接胶囊构件与第一胶囊构件20'、20”、30”以形成胶囊。胶囊体填充装置100和胶囊形成装置200可由诸如金属、木材、陶瓷、聚合材料等等的刚性材料形成。
参见图9，胶囊体填充装置100包括基本上平面的转盘102，其被调整大小并配置成保持和定位壳体1、2。例如，在转盘的上表面108中限定的多个口袋106被定位在靠近转盘的外周110的位置。每个口袋106被调整大小并配置成保持在其中的壳体1、2的至少一部分。在一个实例中，口袋壁112的至少一部分可以呈弧形，以对应于壳体的弧形封闭端12、22(参见图11中的口袋壁206)。例如，口袋壁的至少一部分可以是半球形的，使得壳体的封闭端可以定位在口袋106中，其中壳体的开口端11、21背离转盘102。转盘102可具有延伸穿过圆盘中心的旋转轴线AR。在某些示例性实施方案中，转盘的旋转轴线可以基本上垂直于转盘的上表面108(即在图9的页面外)。
胶囊体填充装置100还包括多个分配装置114。例如，多个分配装置可包括壳体分配器116、至少一个药物分配器118、以及盖或束带分配器120中的至少一者。在某些示例性实施方案中，多个分配装置114可被定位在转盘102的上方，使得当圆盘旋转时，口袋106可以靠近所需分配装置的一部分移动。
在某些示例性实施方案中，壳体分配器116可被调整大小并配置成将壳体1、2定位在转盘102的多个口袋106的口袋中。例如，壳体分配器包括壳体料斗122和壳体轨道124。在一个实例中，壳体料斗可以是容器，其被调整大小并配置成保持多个壳体1、2。即，壳体料斗122可具有针对多个壳体的储存室126。在另一实例中，壳体轨道124可被配置成将壳体1、2从壳体料斗传送到转盘102。例如，壳体轨道可包括壳体管128，所述壳体管128具有联接到壳体料斗122的第一端130和定位在转盘的口袋106附近的第二端132。在使用中，壳体料斗中的壳体可被重力馈送穿过管的内腔并到达转盘102中的口袋106。任选地，壳体1、2可气动推动穿过壳体管128的内腔。例如，管的第一端处的正气压和/或管128的第二端处的负气压(真空)可以推动壳体1、2穿过管的内腔并到达转盘102中的口袋。
在某些示例性实施方案中，壳体轨道124可包括壳体传送装置，诸如无端传送带等等，其具有靠近壳体料斗122的第一端和靠近转盘102中的口袋106的第二端。在此实例中，壳体传送装置可被调整大小并配置成将壳体1、2从壳体料斗传输至转盘。
在再一示例性实施方案中，壳体轨道124和/或转盘102可被配置成使得壳体1、2定位在转盘的口袋106中，其中壳体的封闭端12、22接触转盘102的上表面108并且其中壳体1、2的开口端11、21背离转盘，使得第一侧壁13或第二侧壁23的远侧边缘17、27与转盘的上表面间隔预定距离。
在再一示例性实施方案中，壳体轨道124和/或转盘102可被配置成使得壳体1、2定位在转盘的口袋106中，其中壳体的封闭端12、22接触转盘102的上表面108并且其中壳体1、2的开口端11、21背离转盘，使得第一侧壁13或第二侧壁23的远侧边缘17、27与转盘的上表面间隔预定距离。
所述至少一个药物分配器118可被调整大小并配置成将填充材料36、37插入定位在转盘102的多个口袋106的口袋中的壳体1、2的相应的第一腔室5和第二腔室6中。在一个示例性实施方案中，药物分配器可包括药物料斗136和药物轨道138。在另一个示例性实施方案中，药物料斗可以是容器，其被调整大小并配置成保持填充材料36、37，诸如其中的药物等等。即，药物料斗136可具有储存室140，所述储存室140被配置成根据需要保持液体填充材料、颗粒填充材料或粉末填充材料。药物轨道138可被配置成将填充材料从药物料斗传送到转盘102。例如，药物轨道可包括药物管142，所述药物管142具有联接到药物料斗136的第一端144和定位在转盘的口袋106中的壳体1、2附近的第二端146。在使用中，药物料斗中的填充材料36、37可被重力馈送穿过药物管的内腔并穿过壳体中的开口端11、21进入转盘102中的口袋106中的壳体1、2的第一腔室5和第二腔室6中。任选地，填充材料可被气动推动穿过药物管142的内腔。例如，管的第一端处的正气压和/或管142的第二端的负气压(真空)可以推动填充材料穿过管的内腔并到达转盘102中的壳体1、2。
在某些示例性实施方案中，药物轨道138可包括药物传送装置，诸如无端传送带等等，其具有靠近药物料斗136的第一端和靠近转盘102的口袋106中的壳体1、2的第二端。在此类实例中，药物传送装置可被调整大小并配置成将填充材料从药物料斗传输到转盘102。
任选地，所述至少一个药物分配器118可包括多个药物分配器。在某些示例性实施方案中，第一药物分配器可被配置成将第一填充材料36递送至转盘102中的壳体1、2，并且第二药物分配器可被配置成将第二填充材料37递送至转盘中的壳体，其中第一填充材料与第二填充材料相同或不同。例如，第一药物分配器可被配置成将液体填充材料递送至壳体1、2，并且第二药物分配器可被配置成递送粉末填充材料。当然，设想多个药物分配器可包括3、4、5、6、7、8、9、10个或多于10个药物分配器，每个药物分配器被配置成将填充材料递送到转盘102中的壳体。
在某些示例性实施方案中，盖或束带分配器120可被调整大小并配置成将盖(诸如第一盖7和第二盖8)定位到位于转盘102的口袋106中的壳体1、2上，或者将束带43、43'、71或72定位到壳体1、2上。例如，盖或束带分配器包括料斗148和轨道150。在一个示例性实施方案中，料斗148可以是容器，其被调整大小并配置成保持多个盖或束带。即，料斗148可具有针对多个盖或多个束带的储存室152。在另一示例性实施方案中，轨道150可被配置成将盖或束带从料斗传送到转盘102。例如，轨道150可包括管154，其具有联接到料斗148的第一端156和定位在转盘的口袋106附近的第二端158。在另一个示例性实施方案中，料斗148和/或轨道150可被调整大小并配置成将多个盖或束带保持在堆叠位置，如图9所示。在使用中，料斗148中的盖或束带可被重力馈送穿过管154的内腔并到达转盘102中的壳体1、2。任选地，盖或束带可被气动推动穿过管的内腔。例如，管的第一端156处的正气压和/或管154的第二端158处的负气压(真空)可以推动盖或束带穿过管的内腔并到达转盘102中的壳体。
在某些示例性实施方案中，轨道150可包括传送装置，诸如无端传送带等等，其具有靠近料斗148的第一端和靠近转盘102中的壳体1、2的第二端。在此类实例中，传送装置可被调整大小并配置成将盖或束带从料斗传输到转盘。
胶囊体填充装置100还包括密封装置160，其被配置成将盖7、8或束带43、43'、71或72密封到壳体1、2并形成相应的胶囊构件20、20'、20”、30、30”。在一个示例性实施方案中，密封装置包括至少一个激光器162。在此类实例中，所述至少一个激光器可以是朝向盖和/或壳体的至少一部分的聚焦激光器，使得激光器162可以将盖7、8或者束带43、43'、71或72加热密封到壳体1、2，从而形成胶囊构件。在另一个示例性实施方案中，激光器可以在约70℉与120℉之间的温度下将盖或束带加热密封到壳体。任选地，激光器162可以在约80℉与110℉之间的温度下将盖或束带加热密封到壳体1、2。在另一示例性实施方案中，所述至少一个激光器可包括多个激光器。因此，如下文更充分地描述的，当转盘102与定位在其中的盖和壳体一起旋转时，所述多个激光器中的每个激光器162可以在预定的旋转位置处朝向盖或束带和/或壳体1、2。
在某些示例性实施方案中，密封装置160包括至少一个加热器164。在此示例性实施方案中，所述至少一个加热器可以是朝向盖7、8或束带43、43'、71或72和/或壳体1、2的聚焦加热器，使得加热器164可以将盖或束带加热密封到壳体并形成胶囊构件。在某些示例性实施方案中，加热器可以在约70℉与120℉之间的温度下将盖或束带加热密封到壳体1、2。任选地，加热器164可以在约80℉与110℉之间的温度下将盖或束带加热密封到壳体。在另一示例性实施方案中，所述至少一个加热器可包括多个加热器。因此，如下文更充分地描述的，当转盘102与定位在其中的盖或束带和壳体1、2一起旋转时，所述多个加热器中的每个加热器164可以在预定的旋转位置处朝向盖或束带和/或壳体。
胶囊体填充装置100还包括胶囊构件冷却装置166，其被配置成冷却经填充的、密封的胶囊构件20、20'、20”、30、30”。例如，胶囊构件冷却装置可包括冷却器，其被配置成将冷冻空气或其他冷冻流体引导向定位在转盘102中的胶囊构件。在某些示例性实施方案中，冷却装置166可被调整大小并配置成使得转盘102的至少一部分在冷却装置的一部分之间旋转。例如，冷却装置166可以是“C”形冷却装置，其被调整大小并配置成使得转盘的至少一部分在冷却装置的一部分之间旋转。在某些示例性实施方案中，冷却装置166可在约35℉与65℉之间的温度下冷却胶囊构件。任选地，冷却装置可在约45℉与55℉之间的温度下冷却胶囊构件。
现在参见图10，胶囊形成装置200可被调整大小并配置成(i)使用束带3将第一胶囊构件20和第二胶囊构件30联接以形成胶囊10，(ii)将填充有填充材料的空壳体1、2和具有束带43、43'已密封地连接到其上的胶囊构件20'联接，(iii)将第一胶囊构件20和具有束带43、43'已密封地连接到其上的胶囊构件20'联接，或(iv)将第一胶囊构件20”和第二胶囊构件30”联接。胶囊形成装置的至少部分可由诸如金属、木材、陶瓷、聚合材料等等的刚性材料形成。
美国专利4,964,262和3,070,932中描述了旋转板、填充机构、以及正压或负压系统的样品配置。如图10中代表性地所示，胶囊形成装置200包括一对叠置的旋转板，下板202和上板203，其中每个旋转板具有多个空隙206，其被调整大小并配置成保持在其中的壳体1、2和/或胶囊构件20、20'、20”、30或30”。下板具有上板表面208，并且上板203具有面向彼此的下板表面210。在下板202的上板表面208和上板203的下板表面210中限定多个空隙206。在此类实例中，多个空隙206定位在每个旋转板的外周214附近，但不限于此。
在上板203中，如图11中最佳所示，空隙206作为孔从下板表面210穿过板到上板表面211，并且空隙206的尺寸被设定成接收穿过其的胶囊构件，所述胶囊构件具有与其密封连接的盖或束带。因此，胶囊构件可以通过上板表面211被引入上板203中，其中盖或束带朝向下板202(即，盖或束带首先进入空隙206)。上板203包括到每个空隙206的多个压力流动路径213，以从压力源P施加负压以保持每个胶囊构件处于预定位置，其中盖和/或束带朝向下板202延伸超过下板表面210。在其中壳体要接收盖或胶囊构件要接收束带的任何实施方案中，壳体或胶囊构件应伸出超过上板203的下板表面210或下板202的上板表面208在0.015英寸(0.38mm)至0.030英寸(0.76mm)范围内的距离。
如图11中的下板202所示，空隙壁212的至少一部分可以呈弧形，以对应于胶囊构件的壳体1、2的封闭端12、22。例如，空隙壁212的至少一部分可以是半球形的，使得胶囊构件的封闭端可以定位在空隙206中，其中胶囊构件的盖7、8或束带或者壳体1、2的开口端背离其所定位的下板202。在再一示例性实施方案中，真空可施加到上板203和/或下板202中的每个空隙，以将胶囊构件的至少一部分牢固地保持在空隙内。另选地，空隙206的壁212与胶囊构件或壳体之间的重力和/或摩擦配合可以将其牢固地保持在下板202中。
下板202具有旋转轴线AP1，所述旋转轴线AP1延伸穿过其基本上垂直于第一板204的上板表面208的中心，并且上板203具有旋转轴线AP2，所述旋转轴线AP2延伸穿过其基本上垂直于下板表面210的中心。下板202的旋转轴线AP1和上板203的旋转轴线AP2同轴对齐。在第一位置，下板202可与上板203间隔预定距离，所述预定距离是围绕板的外周214的相同距离。
参见图12，致动器280使上板203或下板202相对于另一个板(图12中的上板203)轴向枢转，以使一个板位置218朝向另一个板移动，并且使相对的板位置220远离另一个板移动。致动器280也示于图10中以供进一步参考。在板202、203之一如此枢转的情况下，第一板位置218使板间隔一段距离D1，并且第二板位置218使板间隔一段距离D2，其中D2大于D1。板202、203之一的枢转可提供向下或向上的力，以分别将所述一个或多个胶囊构件推入束带中或推到束带上以进行扣合配合、卡扣配合、过盈配合、摩擦配合或伸缩配合。另选地或除此之外，可以使用气流施加正压力以将所述一个或多个胶囊构件推向束带。此外，致动器280具有相对于另一个板提升上板203或降低下板202的能力，使得组装的胶囊被从上板203上移除，并且此后可以仅在下板202中旋转到随后的密封和冷却站。
参见图13，在另一个实施方案中，下板202的旋转轴线AP1可以相对于上板203的旋转轴线AP2成锐角θ，使得第一板的上表面208相对于第二板的下表面210成锐角。在此示例性实施方案中，下板202可与上板203间隔预定距离，所述预定距离围绕板的外围214变化。例如，在第一板位置218处，下板202的上表面208可与上板203的下表面210间隔第一预定距离，并且在第二板位置220处，下板202的上表面208可与上板203的下表面210间隔小于第一板位置的第二预定距离。
如可以理解的，在一个示例性实施方案中，下板202的旋转轴线AP1和/或上板203的旋转轴线AP2可以如图11和图12所示基本上竖直，使得板202中的至少一个在基本上水平的平面内旋转。在另一个示例性实施方案中，如图13所示，下板202的旋转轴线AP1和/或上板203的旋转轴线AP2可以在竖直与水平之间，使得板202中的至少一个在水平与竖直之间的平面内旋转。在再一示例性实施方案中，下板202的旋转轴线AP1和/或上板203的旋转轴线AP2可以基本上水平(未示出)，使得板202中的至少一个在基本上竖直的平面内旋转。
在某些板位置，下板202的上表面208中的每个空隙206可以与上板203的下表面210中的空隙对齐。对于至少一个板位置或者下板202和上板203的旋转的一部分而言，下板202中的每个空隙的纵向轴线AV1可以与上板203中的每个空隙的纵向轴线AV2基本上同轴对齐。因此，在使用中，如下文更全面地描述，定位在下板202的上表面208中的空隙206中的第一胶囊构件20可以与定位在上板203的下表面210中的空隙中的第二胶囊构件对齐。
例如，如果下板202的旋转轴线AP1相对于上板203的旋转轴线AP2成锐角，则对于板的旋转的至少一部分而言，第一板中的空隙206的纵向轴线AV1可以与第二板中的空隙的纵向轴线AV2基本上同轴对齐。在另一个实例中，如果下板202的旋转轴线AP1相对于上板203的旋转轴线AP2成锐角，则第一板中的空隙206的纵向轴线AV1可以与第二板中的空隙的纵向轴线AV2基本上同轴对齐，其中第一板和第二板在第一板位置218与第二板位置220周围和之间的任何位置处。
胶囊形成装置200还包括多个分布装置222。例如，多个分布装置可包括第一胶囊构件或壳体分布器224、第二胶囊构件分布器226、以及束带或填充物分布器228中的至少一者。在一个示例性实施方案中，多个分布装置222可被定位在多个旋转板202、203附近，使得当板旋转时，板中的空隙206可以靠近所需分布装置移动。
第一胶囊构件分布器224可被调整大小并配置成将第一胶囊构件20、20”或壳体1、2定位在第一旋转板204的所述多个空隙的空隙206中。例如，第一胶囊构件分布器包括第一料斗230和第一轨道232。在某些示例性实施方案中，第一料斗可以是容器，其被调整大小并配置成保持多个第一胶囊构件20、20”或壳体1、2。即，第一料斗230可具有针对多个第一胶囊构件或壳体的储存室234。在另一个示例性实施方案中，第一轨道232可被配置成将第一胶囊构件20、20”或壳体1、2从第一料斗传送到下板202。例如，第一轨道232可包括第一管236，所述第一管236具有联接到第一胶囊构件料斗230的第一端238和定位在第一旋转板的空隙206附近的第二端240。在使用中，第一料斗中的第一胶囊构件20、20”或壳体1、2可被重力馈送穿过第一管的内腔并到达下板202的上表面208中的一个或多个空隙206。任选地，第一胶囊构件20、20”或壳体1、2可被气动推动穿过第一管236的内腔。例如，管的第一端处的正气压和/或第一管236的第二端的负气压(真空)可以推动第一胶囊构件20、20”或壳体1、2穿过管的内腔并到达下板202中的空隙。
在另一个示例性实施方案中，第一轨道232可包括第一传送装置，诸如无端传送带等等，其具有靠近第一料斗230的第一端和靠近下板202中的空隙206的第二端。在此示例性实施方案中，第一传送装置可被调整大小并配置成将第一胶囊构件20、20”或壳体1、2从第一料斗传输到下板202。
第二胶囊构件分布器226可被调整大小并配置成将第二胶囊构件20'、30、30”定位在上板203的一个或多个空隙206中。例如，第二胶囊构件分布器226包括第二料斗242和第二轨道244。在一个示例性实施方案中，第二料斗242可以是容器，其被调整大小并配置成保持多个第二胶囊构件20'、30、30”。即，第二料斗242可具有针对多个第二胶囊构件20'、30、30”的储存室246。在另一个示例性实施方案中，第二轨道244可被配置成将第二胶囊构件20'、30、30”从第二料斗传送到上板203。例如，第二轨道可包括第二管248，所述第二管248具有联接到第二料斗242的第一端250和定位在上板203的空隙206附近的第二端252。在使用中，第二料斗中的第二胶囊构件20'、30、30”可被重力馈送穿过第二管的内腔并到达上板203的下表面210中的一个或多个空隙206。任选地，第二胶囊构件20'、30、30”可被气动推动穿过第二管248的内腔。例如，管的第一端处的正气压和/或管248的第二端的负气压(真空)可以推动第二胶囊构件20'、30、30”穿过管的内腔并到达上板203中的一个或多个空隙206。
在另一个示例性实施方案中，第二轨道244可包括第二胶囊构件传送装置，诸如无端传送带等等，其具有靠近第二料斗242的第一端和靠近上板203中的空隙206的第二端。在此示例性实施方案中，第二传送装置可被调整大小并配置成将第二胶囊构件20'、30、30”从第二料斗传输到上板203。
可存在第三分布器222以分布束带2、填充液体或填充粉末，或者第三分布器222可以是空的。当正在组装的胶囊构件是第一胶囊构件20和第二胶囊构件30时，第三分布器222是束带分布器228，其被调整大小并配置成将束带3定位在第一胶囊构件20和第二胶囊构件30之一(在下板202中的那个)的周围。例如，束带分布器228包括第三料斗254和第三轨道256。在某些示例性实施方案中，第三料斗254可以是容器，其被调整大小并配置成保持多个束带3。即，第三料斗254可具有针对多个束带的储存室258。在另一个示例性实施方案中，第三轨道256可被配置成将束带3从第三料斗传送到第一胶囊构件20和第二胶囊构件30。例如，第三轨道可包括束带管260，所述束带管260具有联接到第三料斗254的第一端262，以及定位在下板202中的第一胶囊构件20和上板203中的第二胶囊构件30附近的第二端264。在使用中，第三料斗中的束带3可被重力馈送穿过束带管260的内腔并到达下板202和上板203中的第一胶囊构件和第二胶囊构件。任选地，束带3可被气动推动穿过束带管260的内腔。例如，管的第一端处的正气压和/或管260的第二端处的负气压(真空)可以推动束带3穿过管的内腔并到达下板202和上板203中的第一胶囊构件和第二胶囊构件。
在另一个示例性实施方案中，第三轨道256可包括束带传送装置，诸如无端传送带等等，其具有靠近束带254的第一端以及靠近下板202中的第一胶囊构件20和上板203中的第二胶囊构件30的第二端。在此示例性实施方案中，束带传送装置可被调整大小并配置成将束带3从第三料斗254传送到第一胶囊构件20和第二胶囊构件30之一(在下板202中的那个)。
胶囊形成装置200还包括胶囊密封装置266，其被配置成将束带3密封到第一胶囊构件和第二胶囊构件并形成胶囊。如图10所示，胶囊密封装置266可以位于胶囊的两个半块相配合的站处，或者位于胶囊的两个半块相配合的站之后的站处，但不需要位于两个站处。在某些示例性实施方案中，胶囊密封装置266包括至少一个胶囊密封激光器268。在此示例性实施方案中，所述至少一个胶囊密封激光器可以是朝向束带和/或胶囊构件的聚焦激光器，使得胶囊密封激光器268可以将束带或束带部分加热密封到胶囊构件和/或将束带部分彼此加热密封，从而形成胶囊。在另一个示例性实施方案中，胶囊密封激光器可以在约70℉与120℉之间的温度下将束带或束带部分加热密封到胶囊构件。任选地，胶囊密封激光器268可以在约80℉与110℉之间的温度下将束带或束带部分加热密封到胶囊构件。在另一示例性实施方案中，所述至少一个胶囊密封激光器可包括多个胶囊密封激光器。因此，如下文更充分地描述的，当下板202与定位在其中的束带和胶囊构件一起旋转时，所述多个激光器中的每个胶囊密封激光器268可以在预定的旋转位置朝向束带和/或胶囊构件。
在某些示例性实施方案中，胶囊密封装置266包括至少一个胶囊密封加热器270。在此示例性实施方案中，所述至少一个胶囊密封加热器可以是朝向束带和/或胶囊构件的聚焦加热器，使得胶囊密封加热器270可以将束带加热密封到胶囊构件或将束带部分彼此加热密封以形成胶囊。在另一个示例性实施方案中，胶囊密封加热器可以在约70℉与120℉之间的温度下将束带加热密封到胶囊构件或束带部分。任选地，胶囊密封加热器270可以在约80℉与110℉之间的温度下将束带加热密封到胶囊构件或束带部分。在另一示例性实施方案中，所述至少一个胶囊密封加热器包括多个胶囊密封加热器。因此，如下文更充分地描述的，当下板202与定位在其中的束带和胶囊构件一起旋转时，所述多个胶囊密封加热器中的每个胶囊密封加热器可以在预定的旋转位置朝向束带和/或胶囊构件。
胶囊形成装置200还包括胶囊冷却装置272，其被配置成冷却经组装的、经密封的胶囊。例如，胶囊冷却装置可包括胶囊冷却器274，其被配置成将冷冻空气或其他冷冻流体引导向定位在至少下板202中的一个或多个胶囊。在某些示例性实施方案中，胶囊冷却装置272可被调整大小并配置成使得胶囊的至少一部分在胶囊冷却装置的一部分之间旋转。例如，胶囊冷却装置272可以是“C”形胶囊冷却装置，其被调整大小并配置成使得至少下板的至少一部分在胶囊冷却装置的一部分之间旋转。在某些示例性实施方案中，胶囊冷却装置可在约35℉与65℉之间的温度下冷却一个或多个胶囊。任选地，胶囊冷却装置272可在约45℉与55℉之间的温度下冷却一个或多个胶囊。
重新参见图9，为了形成双释放剂型胶囊10的第一胶囊构件20，可以将第一壳体1提供给壳体料斗122并装载到其中，可以将第一填充材料36提供给至少一个药物料斗136并装载到其中，并且可以将第一盖7提供给盖料斗148并装载到其中。第一壳体可从壳体料斗122沿壳体轨道124被推动到转盘102的口袋106，其中第一壳体的第一开口端11背离转盘。例如，第一壳体可以通过重力、气动或机械作用在壳体轨道上被推动。然后，转盘102可以旋转，使得第一壳体1的开口端11靠近药物轨道138的一部分。
第一填充材料36可从药物料斗136沿药物轨道138被推动，穿过第一壳体1的开口端11并进入第一壳体的第一腔室5。例如，第一填充材料可以通过重力、气动或机械作用在药物轨道方被推动并进入第一壳体1的第一腔室内。然后，转盘102可以旋转，使得第一壳体1的开口端11靠近盖轨道150的一部分。
第一盖7可以从盖料斗148沿盖轨道138被推动，并且定位在第一壳体1的开口端11上。例如，第一覆盖件14的一部分和/或第一盖7的第一唇部可以接合第一壳体1的第一侧壁13的远侧边缘17以将第一填充材料36包封在第一腔室5中。即，第一盖的至少一部分可与第一壳体接触以将第一填充材料包封在第一腔室内部。在某些示例性实施方案中，第一盖7可以通过重力、气动或机械作用在盖轨道上推动。然后，转盘102可以旋转，使得第一壳体1、第一填充材料36和第一盖7定位成与密封装置160靠近和/或对齐。
在某些示例性实施方案中，如果密封装置160包括至少一个激光器162，则转盘102可以旋转，直到第一壳体1和/或第一盖7与激光器对齐，使得激光器可以将第一盖密封到第一壳体，从而形成第一胶囊构件20。在另一个示例性实施方案中，如果密封装置包括至少一个加热器164，则圆盘可以旋转，直到第一壳体1和/或第一盖7被定位成从加热器164接收热量，使得热量可以将第一盖密封到第一壳体，从而形成第一胶囊构件20。然后，转盘102可以旋转，使得第一胶囊构件20定位成与胶囊构件冷却装置166靠近和/或对齐。
在某些示例性实施方案中，如果胶囊构件冷却装置166包括冷却器，则转盘102可以旋转，直到第一胶囊构件定位成从冷却器接收冷冻流体(诸如空气)，以将第一构件20冷却至所需温度。当达到所需温度时，第一构件可通过重力、气动或机械作用从转盘102排出。
如可以理解的，可以将多个第一壳体1、第一填充材料36和第一盖7提供给相应的料斗，使得与形成第一胶囊构件的手动方法相比，胶囊体填充装置可以快速而成本低廉地生产多个第一胶囊构件20。
为了形成双释放剂型胶囊10的第二胶囊构件30，重复上述过程。可以将第二壳体2提供给壳体料斗122并装载到其中，可以将第二填充材料37提供给至少一个药物料斗136并装载到其中，并且可以将第二盖8提供给盖料斗148并装载到其中。第二壳体可从壳体料斗122沿壳体轨道124被推动到转盘102的口袋106，其中第二壳体的开口端21背离转盘。例如，第二壳体2可以通过重力、气动或机械作用在壳体轨道上推动。然后，转盘102可以旋转，使得第二壳体的开口端21靠近药物轨道138的一部分。
第二填充材料37可从药物料斗136沿药物轨道138被推动，穿过第二壳体2的开口端21并进入第二壳体的第二腔室6。例如，第二填充材料可以通过重力、气动或机械作用在药物轨道上推动。然后，转盘102可以旋转，使得第二壳体21的开口端21靠近盖轨道150的一部分。
第二盖8可以从盖料斗148沿盖轨道138被推动，并且定位在第二壳体2的开口端21上。例如，第二覆盖件24的一部分和/或第二盖8的第二唇部25可以接合第二壳体2的第二侧壁23的远侧边缘27以将第二填充材料37包封在第二腔室6中。即，第二盖的至少一部分可与第二壳体接触以将第二填充材料包封在第二腔室内部。在某些示例性实施方案中，第二盖8可以通过重力、气动或机械作用在盖轨道上推动。然后，转盘102可以旋转，使得第二壳体2、第二填充材料37和第二盖8定位成与密封装置160靠近和/或对齐。
在某些示例性实施方案中，如果密封装置160包括至少一个激光器162，则转盘102可以旋转，直到第二壳体2和/或第二盖8与激光器对齐，使得激光器可以将第二盖密封到第二壳体，从而形成第二胶囊构件30。在另一个示例性实施方案中，如果密封装置包括至少一个加热器164，则圆盘可以旋转，直到第二壳体2和/或第二盖8被定位成从加热器164接收热量，使得热量可以将第二盖密封到第二壳体，从而形成第二胶囊构件30。然后，转盘102可以旋转，使得第二胶囊构件30定位成与胶囊构件冷却装置166靠近和/或对齐。
在某些示例性实施方案中，如果胶囊构件冷却装置166包括冷却器，则转盘102可以旋转，直到第二胶囊构件30定位成从冷却器接收冷冻流体(诸如空气)，以将第二胶囊构件冷却至所需温度。当达到所需温度时，第二胶囊构件30可通过重力、气动或机械作用从转盘102排出。
如可以理解的，可以将多个第二壳体2、第二填充材料37和第二盖8提供给相应的料斗，使得与形成第二胶囊构件的手动方法相比，胶囊体填充装置100可以快速而成本低廉地生产多个第二胶囊构件30。
仍参见图9，上述用于第一胶囊构件20或第二胶囊构件30的过程是可重复的，以通过在盖或束带分配器120处引入束带43、43'、71或72来形成胶囊构件20'、20”或30”，以便形成本文公开的其他胶囊构件之一。
参见图10，为了形成图2的双释放剂型胶囊10，胶囊形成装置200使用束带3将第一胶囊构件20联接到第二胶囊构件30。将第一胶囊构件20提供给第一料斗230并装载到其中，将第二胶囊构件30提供给第二料斗242并装载到其中，并且将束带3提供给第三料斗254并装载到其中。第一胶囊构件20从第一胶囊构件料斗230沿第一轨道232被推动到下板202的空隙206，其中第一胶囊构件的第一盖7背离第一旋转板。第一胶囊构件20可以通过重力、气动或机械作用在第一轨道上推动。
第二胶囊构件30可以从第二料斗242沿第二轨道232被推动到上板203的空隙206，其中第二胶囊构件的第二盖8背离上板。第二胶囊构件30可以通过重力、气动或机械作用在第二轨道上推动。
将束带3从第三料斗254沿第三轨道256推动到定位在相应下板202和上板203中的第一胶囊构件20和第二胶囊构件30。束带3可以通过重力、气动或机械作用在束带轨道上推动。在某些示例性实施方案中，第一胶囊构件20的一部分可以通过束带3的第一入口34插入并进入束带的通道33，并且第二胶囊构件30的一部分可以通过第二入口35插入并进入束带3的通道。在通道中，第一胶囊构件可与第二胶囊构件间隔预定距离以形成第三腔室4。
下板202和上板203可以同时(即以相同速度并在相同时间)旋转以将第一胶囊构件20、第二胶囊构件30和束带3移动到与胶囊密封装置266靠近和/或对齐的位置，或者可以使用致动器280将板202、203分开，使得仅下板202保持胶囊并旋转到胶囊密封装置266。胶囊密封装置可将热量引导向束带3和/或胶囊构件20、30，以将束带密封到第一胶囊构件20和第二胶囊构件30并形成胶囊10。例如，如果胶囊密封装置266包括至少一个胶囊激光器268，则下板202和上板203可以旋转，直到束带3和/或胶囊构件20、30与胶囊激光器对齐，使得胶囊激光器可以将束带密封到第一胶囊构件20和第二胶囊构件30，从而形成胶囊10。在另一个示例性实施方案中，如果胶囊密封装置包括至少一个胶囊加热器270，则下板202和上板203可以旋转，直到束带3和/或胶囊构件20、30定位成从胶囊加热器接收热量，使得热量可以将束带3密封到第一胶囊构件20和第二胶囊构件3，从而形成胶囊10。然后，下板202和上板203可以旋转，使得胶囊定位成与胶囊冷却装置272靠近和/或对齐。
在某些示例性实施方案中，如果胶囊冷却装置272是胶囊冷却器，则下板202和上板203可以旋转，直到胶囊10定位成从胶囊冷却器接收冷冻流体(诸如空气)，以将胶囊冷却至所需温度。当达到所需温度时，胶囊10可通过重力、气动或机械作用从下板202和上板203排出。
如可以理解的，可以将多个第一胶囊构件20、第二胶囊构件30和束带3提供给相应的料斗，使得与形成胶囊10的手动方法相比，胶囊形成装置200可以快速而成本低廉地生产多个胶囊。
本公开的实施方案的以上详细描述不意图是详尽的或将教导限于以上公开的确切形式。虽然上述本公开的具体实施方案和实例是出于说明的目的，但是如本领域技术人员将认识和理解的，在本公开的范围内各种等效修改也是可行的。例如，虽然过程可以给定次序呈现，但另选的实施方案可以不同次序执行具有步骤的例程，其中删除、移动、添加、细分、组合和/或修改一些步骤来提供替代方案或子组合。如本领域技术人员将理解的，这些过程中的每个可以各种不同的方式实现。另外，虽然过程有时被示出为串联执行，但这些过程可替代地并行执行，或者可在不同时间执行。此外，本文所指出的任何具体数目仅是实例--替代实现方式可采用不同的值或范围。
本文所提供的公开内容的教导内容可适用于其他系统，但未必是上述系统。可以组合上述各种实施方案的要素和动作来提供另外的实施方案。例如，以引用的方式并入本文的上述任何专利可以根据需要进行修改，以提供本文所提供的公开内容的又一实施方案。此外，虽然上述描述描述了某些实施方案，但是可以本领域技术人员将理解的许多方式来实践教导内容，无论上述内容在文本中显示得多详细。胶囊构件、胶囊以及相关过程和产品的细节在其实现方式细节方面可以有很大变化，同时仍然被本文所公开的主题涵盖。因此，虽然已经示出并描述了本发明的示例性实施方案，但是应当理解，本文所用的所有术语都是描述性的而不是限制性的，并且本领域技术人员可以在不脱离下文权利要求书的精神和范围的情况下进行许多改变、修改和替代。

Claims (26)

1.一种双剂量胶囊，其包括：
第一胶囊构件，所述第一胶囊构件包括第一填充材料；
第二胶囊构件，所述第二胶囊构件包括第二填充材料；以及
束带，所述束带具有连接到所述第一胶囊构件以密封地包含所述第一胶囊构件中的所述第一填充材料的第一端，和连接到所述第二胶囊构件以密封地包含所述第二胶囊构件中的所述第二填充材料的相对的第二端，从而在所述束带内限定所述第一胶囊构件与所述第二胶囊构件之间的内部腔室；
其中所述束带包括穿过所述束带的相对于所述胶囊的纵向轴线径向取向的一个或多个孔，从而使所述内部腔室与所述胶囊外部的环境流体连通。
2.如权利要求1所述的双剂量胶囊，其中所述环形束带的所述第一端是打开的并有所述第一胶囊构件的端部接收在其中，并且所述环形束带的第二端是打开的并有所述第二胶囊构件的端部接收在其中，或者，所述环形束带的所述第一端接收在所述第一胶囊构件的开口端中，并且所述环形束带的所述第二端接收在所述第二胶囊构件的开口端中。
3.如权利要求2所述的双剂量胶囊，其中接收在所述环形束带中的所述第一胶囊构件的所述端部还包括密封地封闭所述第一胶囊构件的所述端部的盖，其中所述盖坐落在所述束带内。
4.如权利要求3所述的双剂量胶囊，其中接收在所述环形束带中的所述第二胶囊构件的所述端部还包括密封地封闭所述第二胶囊构件的所述端部的盖，其中所述盖坐落在所述束带内。
5.如权利要求3所述的双剂量胶囊，其中所述束带包括覆盖件，所述覆盖件用于密封地封闭所述第二胶囊构件的所述端部；和开口相对端，所述开口相对端接收由所述盖密封地封闭的所述第一胶囊构件的所述端部。
6.如权利要求2所述的双剂量胶囊，其中所述束带包括第一环形束带部分，所述第一环形束带部分具有与其成一体的所述第一胶囊构件的覆盖件；和第二环形束带部分，所述第二环形束带部分具有与其成一体的所述第二胶囊构件的覆盖件，其中所述第一环形束带部分和所述第二环形束带部分各自具有与其中的所述覆盖件相对的开口端，并且所述开口端能够彼此连接以形成所述束带。
7.如权利要求6所述的双剂量胶囊，其中所述第一环形束带部分和/或所述第二环形束带部分包括穿过所述束带部分的相对于所述胶囊的纵向轴线径向取向的多个孔，从而使所述内部腔室与所述胶囊外部的环境流体连通。
8.如权利要求2所述的双剂量胶囊，其中所述束带包括其中的所述第一胶囊构件的第一覆盖件和其中的所述第二胶囊构件的第二覆盖件，从而在其间限定所述内部腔室。
9.如权利要求1所述的双剂量胶囊，其中所述第一填充材料和所述第二填充材料是相同或不同的。
10.如权利要求9所述的双剂量胶囊，其中所述第一填充材料和/或所述第二填充材料包含活性成分。
11.如权利要求1所述的双剂量胶囊，其中所述第一盖包含快速溶解的组合物。
12.如权利要求1所述的双剂量胶囊，其中所述第一盖包含非常快速溶解的组合物。
13.如权利要求1所述的双剂量胶囊，其中所述第一盖和/或第一胶囊构件在肠中时溶解。
14.如权利要求1所述的双剂量胶囊，其中所述第一胶囊构件包含快速溶解的组合物，并且所述第二胶囊构件包含比所述第一胶囊构件溶解得慢的组合物。
15.一种提供一种或多种活性成分的双释放的方法，所述方法包括：
将如权利要求1所述的双释放剂型胶囊暴露于流体；
其中将所述双释放剂型胶囊暴露于所述流体与以下相关联：所述第一填充材料的至少一部分从所述双释放剂型胶囊的第一释放，之后所述第二填充材料的至少一部分的第二释放。
16.一种在受试者中提供一种或多种活性成分的双释放的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用如权利要求1所述的双释放剂型胶囊；
其中所述双释放剂型胶囊的施用导致：所述第一填充材料的至少一部分从所述双释放剂型胶囊的第一释放，之后所述第二填充材料的至少一部分的第二释放。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述第二释放在所述第一释放后的至少一小时发生。
18.如权利要求16中任一项所述的方法，其中所述第一填充材料或第二填充材料包含益生菌或益生元。
19.如权利要求16所述的方法，其中施用包括口服摄入所述双释放剂量胶囊。
20.一种胶囊形成机器，其包括：
叠置的上板和下板，所述上板和下板各自能够围绕旋转轴线旋转，其中所述上板和下板中的每个限定用于接收胶囊的壳体或胶囊构件的多个空隙，所述多个空隙被定位成限定多个站；
第一分布装置，所述第一分布装置可操作地定位在所述上板和下板中的每个的所述多个站之一处；
致动器，所述致动器可操作地连接到所述上板或下板中的任一个，其中所述致动器使所述上板或所述下板相对于另一个板升高和降低并且/或者使所述上板或所述下板相对于另一个板在与所述旋转轴线横交的方向上枢转，以将其胶囊组装站在预定时间移向所述另一个板及然后移离所述另一个板。
21.如权利要求20所述的机器，所述机器还包括可操作地定位在所述胶囊组装站或所述胶囊组装站之后的站处的密封装置。
22.如权利要求21所述的机器，所述机器还包括可操作地定位在所述密封装置之后的冷却装置。
23.如权利要求20所述的机器，其中所述第一分布装置将壳体或胶囊构件分布到第一站。
24.如权利要求23所述的机器，所述机器还包括第二分布装置，所述第二分布装置在所述第一分布装置分布壳体时分布填充材料，或者在所述第一分布装置分布具有密封包封其中的填充材料的盖的胶囊构件时分布束带。
25.如权利要求20所述的机器，其中所述下板的所述第一分布装置分布具有密封包封其中的第一填充材料的第一束带部分的第一胶囊构件，并且所述上板的所述第一分布装置分布具有密封包封其中的第二填充材料的第二束带部分的第二胶囊构件，其中在所述胶囊组装站处，所述第一束带部分和所述第二束带部分相配合在一起以形成胶囊。
26.一种胶囊构件形成机器，其包括：
板，所述板能够围绕旋转轴线旋转，其中所述板限定用于接收壳体的多个空隙，所述多个空隙被定位成限定多个站；
第一分布装置，所述第一分布装置可操作地定位在所述多个站中的第一个处，其中所述第一分布装置将壳体分布到所述板中的所述多个空隙；
第二分布装置，所述第二分布装置可操作地定位在所述多个站中的第二个处，其中所述第二分布装置将填充材料分布到所述壳体以形成经填充的壳体；
第三分布装置，所述第三分布装置可操作地定位在所述多个站中的第三个处，其中所述第三分布装置将盖、束带、或者第一束带部分或第二束带部分分布到所述经填充的壳体；
密封装置，所述密封装置在所述多个站中的第四个处，
冷却装置，所述冷却装置在所述多个站中的第五个处，以及
排出装置，所述排出装置在所述多个站中的第六个处，其从所述板排出多个胶囊构件用于组装成双剂量胶囊。
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