CN110996941A - 用于治疗病原体感染的组合物和治疗过程 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及各种组合物,包括药物组合物,其包含选自次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸镁或次氯酸钙、亚氯酸钠、亚氯酸钾、亚氯酸镁、亚氯酸钙、氯酸钠、氯酸钾、氯酸镁、或氯酸钙、青蒿素组合物或其衍生物或组合作为主要活性氧化剂。主要活性氧化剂以溶剂或水溶性或水分散性形式提供,以分别使次氯酸根离子或次氯酸、亚氯酸根离子或亚氯酸、氯酸根离子或氯酸、中性或离子二氧化氯或从它们各自的次氯酸盐、亚氯酸盐或氯酸盐衍生的其他衍生物在溶剂介质中释放或生成。描述了组合物的口服或其他体腔剂型,其可以用于或施用于待治疗的温血哺乳动物对象以对抗病原体感染或侵袭,更具体地以对象的系统性病原体侵袭为代表。通常将组合物与足量的一种或多于一种药学上可接受的赋形剂或载体或其他活性剂混合,所述赋形剂或载体或其他活性剂足以提供具有足够低的混合活性剂浓度的混合产品,从而使这种含水介质对需要治疗的患者而言是药学上可接受的。描述了单位剂型,其可以包括促进二氧化氯或次氯酸生成的羧酸。类似地,组合物可以包含显著比例的碳酸盐或碳酸氢盐和较少量的氯化物。表明该组合物的剂型的用途包括治疗患有各种寄生虫或病毒感染或侵袭的患者。
Description
本发明涉及用于治疗病原体感染的组合物和治疗过程。
发明背景和现有技术
存在与上述主题有关的大量公开的信息和文献。本发明涉及组合物和治疗过程,其涉及或包含氧化剂作为活性剂。
因此,以下仅概述在本发明生效日期之前公开的示例性信息,其涉及包含氧化剂作为活性剂的组合物。
如本文所使用的,术语“氧化剂”应理解为一种化合物或离子或原子(通常是氧),其吸引和/或与另一种物质,特别是某些是或包含一种或多于一种病原体的有机物质的电子结合。
广泛地,本文所使用的病原体可以是任何一种或多于一种传染病实体,例如病毒、细菌、朊病毒、真菌、类病毒或寄生虫。特定的个别实体,例如特定的病毒、细菌或寄生虫可以在本文中被单独指出和提及。
作为消毒剂并且在水、食物和固有表面处理过程中使用的众所周知的氧化剂包括亚氯酸钠或亚氯酸钙(NaClO2或Ca(ClO2)2)、次氯酸钠或次氯酸钙(NaClO或Ca(ClO)2)、二氧化氯(气态ClO2或离子型ClO2 -溶质)、次氯酸(HOCl/OCl-)形式的氯成分和臭氧(O3)。同样,众所周知,将臭氧用作局部处理伤口以及对水进行处理和对手术器械进行消毒的消毒剂。然而,还提出将臭氧引入人体,并对哺乳动物对象中癌症、艾滋病和其他致病性疾病的存在进行有争议的治疗。
文献中公开的组合物,其包含在本文中所使用的意义上的氧化剂作为活性剂,相当普遍地限于对哺乳动物物种包括人类和动物物种的某些局部应用。然而,如上所述,已经有较早的迹象表明,例如通过静脉内液体臭氧溶液将臭氧引入人体以治疗各种疾病。总体而言,尽管所谓的“臭氧疗法”可能具有某些明确的优点,但目前的观点是臭氧疗法可能不太实用。例如,这是因为美国FDA表明臭氧疗法尚未被证明是安全的医学应用,此外,为了使臭氧成为有效的杀菌剂,臭氧的存在浓度必须高于人或其他动物所能忍受的浓度。至少在以对有机结构电子的亲和力表示的臭氧的氧化能力方面,这一建议被认为是在瑞士进行的二氧化氯(ClO2)、氯形式(HOCl/OCl-)和臭氧(O3)对有关溶解的有机物进行化学氧化的比较研究所支持的(Environ.Sci.Technol.,2013,47(19),第11147页至第11156页)。这些比较研究反映出,用ClO2和HOCl处理导致供电子能力显著下降,而使用O3处理仅导致供电子能力小幅下降。
众所周知,亚氯酸盐(通常是亚氯酸钠)、次氯酸盐(通常是次氯酸钠或次氯酸钙)以及氯酸盐用于杀菌水处理和一般消毒过程领域。另外,文献或专利或专利申请中还描述了包含低浓度亚氯酸钠的漱口水、牙膏和其他口腔护理组合物。然而,亚氯酸盐和次氯酸盐都没有被广泛或认真地考虑用于适合由温血哺乳动物对象摄取或治疗温血哺乳动物对象的药物组合物中。
如上所述的现有技术的示例是食品工业中亚氯酸钠作为抗微生物剂以及无生命表面例如医院房间和手术设备的灭菌的常规用途。在1989年4月20日公开的国际公开第WO89/03179号(WO 89)中,提到了一种干燥的药物剂型,其可以包含:1)亚氯酸钠粉末或晶体;和2)与亚氯酸钠混合的惰性物质。表明亚氯酸钠和惰性物质的混合物在酸性水溶液中会生成二氧化氯(ClO2)。酸性水溶液可以通过向亚氯酸盐中单独添加酸化剂而呈酸性,或可通过将干燥的水溶性酸化剂掺入亚氯酸盐剂型组合物中而呈酸性。描述了用于消灭胃肠道病原体的典型药物口服剂型,其包含:
7.199mg的NaClO2
75.2mg的乳糖(粉末)
21.9mg的淀粉
20mg的滑石粉
0.701mg的硬脂酸(粉末)
每个这样的片剂具有125mg的重量。指出当溶解在水溶液中时,可以包括的典型酸化剂将足够强以与NaClO2反应形成ClO2,例如粉末状柠檬酸。
重要的是,上述WO 89公开表明,为了消灭胃肠道中的病原体以及实际上是所描述的其他体腔中的病原体,向患者施用的方式总是涉及将所述片剂预先溶解在水中(其可能被酸化或依靠胃酸酸化)。例如,如上所述,用单一的125mg片剂制备用于生成ClO2的水溶液需要500ml水。
1999年9月2日公开的出版物WO 99/43294(WO 99)基本上仅涉及包含亚氯酸盐的局部口腔用护理组合物。示例性的所谓“双相洁齿剂”组合物包含一定量的亚氯酸钠与碱性作用的化合物例如碳酸氢钠、碳酸钠和氢氧化钠的组合,这无疑是为了确保对较高pH值介质的指示要求。
上述WO 99公开的权利要求形式仅涉及口腔护理组合物,其在最终含水介质中包含最多约12mg的亚氯酸根离子和少于至多50份每百万份(ppm)的二氧化氯或亚氯酸。通过在口腔上局部施用安全有效量的亚氯酸根离子,在人或动物中处理提到的口腔疾病的形式包括牙菌斑、牙龈炎、牙周病、口腔恶臭和增白牙齿。
亚氯酸钠最常见的用途是作为二氧化氯生成者用于漂白纸浆以及水处理和消毒过程。尽管亚氯酸钠或亚氯酸钾也可以在漱口水中以稀释形式使用,并作为隐形眼镜清洁液中的防腐剂,但是它们并不是已被广泛或认真考虑用于适合于温血哺乳动物对象的任何形式的摄取或全身暴露的药物组合物中的化合物。这特别是因为,以固体形式存在的亚氯酸钠是不稳定的,而且其溶液还被认为是有毒的,会引起与氯酸钠相似的症状,即即使摄入少量也会引起呕吐和恶心。
考虑到上述固体形式的亚氯酸钠的不稳定性,表明该化合物与氯化钠一起以稳定的混合形式提供,氯化钠既可以起到稀释剂的作用,也可以起到稳定剂的作用。在一些国家/地区可以商购获得在水溶液中会生成二氧化氯的包含亚氯酸钠、赋形剂和其他成分,可能包含一定量的氯化钠稳定剂和有机酸的片剂。这些片剂被表明适合溶解在少量的水和较高浓度的亚氯酸盐中,可用于局部应用到鲜肉和其他食品中以达到消毒目的。
也可以使用所谓的“稳定的氧电解质(S.E.O)”,其为包含低浓度(3重量/体积%)的亚氯酸钠的水溶液。已经表明或指出,当摄入足够量时,该溶液提供红细胞充氧性能。然而,许多健康机构包括美国FDA认为这种使用是不可接受的或禁止其使用。
实验报道的用途涉及口服确定的稀释剂型的水溶液,该水溶液具有较高浓度(约22.4重量/体积%)的亚氯酸钠,俗称“奇迹矿物质溶液”或“MMS”。将酸(通常为50%的柠檬酸水溶液)单独添加到亚氯酸盐水溶液中之后立即施用。在口服之前先用水进一步稀释酸化的溶液以建立低浓度的亚氯酸盐水平。据报道,口服这种稀释液在治疗各种患者疾病方面,例如在携带疟原虫、肝炎、HIV和流感病毒的患者中可提供有效的结果。
上述一些报道是基于使用亚氯酸钠的浓缩水溶液(28重量/体积%溶液,实际上是24重量/体积%)的使用,包括由患者或医疗助手将规定量的酸例如9份水中1匙柠檬酸添加到规定量(2至4x15滴)的亚氯酸盐浓缩液中,并进一步用水或果汁稀释。表明酸成分使碱性亚氯酸盐酸化,并且含水酸性环境导致约3分钟后释放二氧化氯。稀释酸化溶液后,建议将ClO2的浓度降至约1ppm。建议此后继续释放ClO2,但速度要慢得多。
根据上述报道,需要在施用前非常短的时间(3分钟至4分钟)加入酸。由患者或医疗助手再次用半杯水或果汁进行稀释,然后再由患者摄入(吞咽稀释的溶液)。
最近的报道涉及口服次氯酸盐,特别是次氯酸钙的水处理或游泳池的质量。所描述的特定产品表明包含一定量的无毒钠化学品,例如碳酸钠和碳酸氢钠。提出的重要特征是次氯酸盐在水溶液中例如在对象的胃内形成次氯酸(HOCl)。指出的用途是用于治疗各种癌症,剂量范围为填充次氯酸钙组合物的1个至5个“0”号明胶胶囊/天。据报道对癌症患者有积极作用。还有关于是否应在饭前或饭后服用胶囊的警告性报道。报道的结论是,胶囊在溶解之前应尽快通过胃,原因是次氯酸立即与盐酸反应(在胃中)生成有毒的气态氯。因此,所报道的结论是空腹服用大量水,以使胶囊可以进入并溶解在十二指肠中(从而明显减轻或避免气态氯的形成)。
文献讨论了恶性疟原虫寄生虫无性血液阶段的杀灭。此外,生化研究表明,二氧化氯的抗疟疾作用涉及溶酶体将化合物捕获在红血球内的寄生虫中,然后与寄生虫消耗血红蛋白过程中产生的有毒氯高铁血红素(血红蛋白的亚铁成分)结合。表明这种结合防止氯高铁血红素聚合成无毒的疟疾色素。据称二氧化氯穿透血脑屏障并积聚在红细胞中。作用机理似乎与其他抗疟药不同,但可能与自由基释放有关,这类似于青蒿素的过氧桥被铁离子裂解时发生的自由基释放。表明这种裂解发生在青蒿素活性剂遇到高浓度的氯高铁血红素时。
青蒿素、其衍生物以及与其他活性剂的结合,青蒿素为基础的联合疗法(ACT)的全面回顾,代表了治疗疟疾寄生虫的最佳或最有效和广泛使用的产品。然而,最近的观察表明了恶性疟原虫对青蒿素产品的耐药性进展。这些未在此处报道的事件鼓励了根据本发明的进一步发展。
与本发明有关的扩展考虑包括对酶的复杂自然过程的参考和潜在的评价,特别是在白细胞嗜中性粒细胞中表达的过氧化物酶髓过氧化物酶(MPO)。例如,人们普遍认为,在亚氯酸根离子存在下,MPO的氧化会产生次氯酸和血红素作为辅助因子。类似地,酪氨酸的氧化形成酪氨酸基团似乎也同样被接受。白细胞嗜中性粒细胞同时使用酪氨酰自由基和次氯酸来抑制被感染对象所携带的病原体的生长或杀灭被感染对象所携带的病原体。
吞噬细胞的作用可在文献中找到,但此处未包括在本文内,尽管这可能有助于理解氧化剂的功能,氧化剂的加入可能有助于或支持温血哺乳动物对象的免疫反应。
值得注意的是,上述文献明确引用了产生次氯酸盐的天然酶促过程,并且这种次氯酸盐对细菌具有极高的毒性。
发明内容和评述
总之,本发明涉及提供许多用于治疗病原体感染的组合物和治疗程序。病原体感染可以是例如与水或其他液体、食物、固有表面、无脊椎动物和温血哺乳动物对象结合在一起。
组合物的组分基本上包含可以是可离子化的氧化剂化合物,并且通常包括一个或多于一个氧原子,该氧原子吸引可从另一物质来源获得的电子和/或与其结合。更具体地认为这种物质来源包括某些有机物质,该有机物质是或包含一种或多于一种病原体。包含在本发明的组合物中的必需氧化剂化合物可通过包含在组合物中的两种或多于两种组分之间的相互作用而产生。然而,氧化剂化合物可由组合物暴露于外部相互作用物质之后由组合物生成,例如可以由组合物要、将要或可能应用于的环境或表面呈现。
优选地,本发明的组合物包含含水介质或其他溶剂,以溶解组合物的全部或至少一些组分,例如,从而使得组合物中包含的可电离的氧化剂化合物具有离子可用性。例如,氧化剂的碱金属盐,例如亚氯酸盐、次氯酸盐、氯酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或氧化物可以在含水溶剂介质中使其电离,从而能够与组合物的其他组分,例如其酸性组分反应。
用于治疗病原体感染的组合物的制剂或性质可以由单一或多种成分组成,在溶解于溶剂更具体地为含水介质中之后,可以存在于片剂、微粒或颗粒形式的溶液中。因此,组合物可以以溶液或在载体介质中的分散液形式存在,例如用于病原体感染或受污染的固有表面的局部治疗。类似地,可提供可溶或分散的组合物用作对封闭空间进行消毒的喷雾剂,并且还可以用作针对无脊椎动物例如携带或引起病原性活动性感染的蚊子的喷雾剂。
可以用于病原体感染的温血哺乳动物对象例如人类对象的使用和治疗的活性氧化剂的浓度和本发明组合物的剂量,被认为主要取决于病原体感染的性质、感染的严重程度和施用方式。
如果应通过口服方式则发生肠内或胃肠道内(GIT)施用,注意到饮用水中某些氧化剂的剂量限制为约1mg/l,相当于1份每百万份(ppm),例如在亚氯酸钠(NaClO2)的情况下。假设氧化剂在门静脉内被完全吸收,使氧化剂进入肝脏,并假设肝脏没有对其进行新陈代谢,看来氧化剂在健康对象全身系统中的生物利用度将被成人对象的水含量进一步稀释。可以假定该水含量可能为约50升。因此,以份每百万份(ppm)计,经氧化剂处理的饮用水中氧化剂水平的全身生物利用度可能为1ppm除以50=0.02ppm。该值可能代表对象口服摄入1升饮用水吸收的氧化剂的普遍可接受的值。
根据本发明,基于在非洲多个国家进行的秘密同情临床试验,人们相信并认为相对较高浓度的氧化剂可成功用于治疗病原体感染的患者,尤其是疟原虫感染、肝病和其他病毒感染的患者。基于目前有限的成功临床试验经验,其他治疗病原体感染的方法被认为是可能成功的。
采用对于本发明而言重要的氧化剂的不同施用方式的方法是确保避免氧化剂暴露于GIT内容物,更特别地,在治疗患有寄生性疟疾感染和其他病原体感染,包括病毒性或其他细菌性感染的患者的情况下。就本发明而言,该方法涉及提供包含或释放氧化剂的新颖组合物,该氧化剂可被全身吸收而不受到由至少GIT的消化成分,特别是由对象的胃内容物代表的消化成分产生的破坏作用。如在现有技术中某些情况下报道的,这种考虑尤其适用于靶向位于患者血液或血浆循环系统中的病原体,例如疟疾、登革热、寨卡病毒、黄热病等,可能包括某些形式的癌症。
在治疗肝炎病毒感染以及可能位于对象肝脏中的肝细胞癌(HCC)的情况下,肝的靶向可优选包括或涉及活性氧化剂的GIT吸收,从而使氧化剂在通向患者肝脏的门静脉中吸收。然而,采用直接全身吸收氧化剂的临床试验,在抗击乙型肝炎病毒感染方面也提供了成功的结果。用于治疗肝炎感染、尤其是乙型肝炎的组合物包含天然产物,包括已知具有治疗肝炎活性的姜黄素和/或蜂胶。在用高剂量的氧化剂治疗几天后,已经出现了用这种组合物的成功治疗,例如包括重复施用多达60mg/l的可从被治疗对象的颊腔吸收的可直接全身吸收的氧化剂。尽管在几分钟内片剂被唾液迅速地溶解在口腔中,但是在治疗期间观察到的临时副作用仅限于对倾向于咀嚼片剂形式的组合物的一些对象牙齿之间的牙龈退缩的较小影响。替代的剂型,例如用于肠内施用的肠溶片形式和特定组合物的颗粒形式被考虑用于此类治疗。
在一方面,本发明如权利要求所述。在另一方面,本发明涉及以下方面:
1、一种基本无溶剂的固体组合物,用于处理例如液体、食品、固有表面、无脊椎动物、空气或感染的哺乳动物对象的物质的致病或杀菌感染,其包含选自次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸镁、次氯酸钙、亚氯酸钠、亚氯酸钾、亚氯酸镁、亚氯酸钙、氯酸钠、氯酸钾、氯酸镁、氯酸钙、青蒿素组合物或其衍生物或组合的主要氧化剂,其中至少所述主要氧化剂是水可分散的或液体可分散的或水可溶的或液体可溶的,以提供用于主要氧化剂的液体载体介质,这使得能够在相应的液体载体介质内释放或生成次氯酸根离子或次氯酸、亚氯酸根离子或亚氯酸、氯酸根离子或氯酸、分子或离子二氧化氯或其衍生物。
2、根据1的组合物,其中所述主要氧化剂与酸性组分紧密混合,以使组合物分散或溶解或待分散或待溶解于其中的液体载体介质变成酸性。
3、根据2的组合物,其中酸性组分选自无水柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、硬脂酸或两种或多于两种这些酸的混合物。
4、根据1至3中任一项的组合物,其中组合物中包含一定量的载体介质可分散或可溶的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。
5、根据4的组合物,其中碳酸盐或碳酸氢盐是碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾或其组合。
6、根据1至5中任一项的组合物,其中组合物中包含一定量的可分散或可溶碱金属或碱土金属氯化物的载体介质。
7、根据6的组合物,其中碱金属氯化物是氯化钠或氯化钾或其组合。
8、根据1至7中任一项的组合物,其中组合物以颗粒、微粒或片剂形式提供。
9、根据1至8中任一项的组合物,其中组合物是基本上无溶剂的固体组合物。
10、根据1至9中任一项的组合物,其中在破裂或打开外壳以用于使用或将待使用的组合物抑制或治疗水或环境或表面的感染之前,通过可破裂的或可打开的不透气的防水外壳包封组合物,来保护组合物免受水或颗粒污染物的吸收或吸附。
11、根据1至10中任一项的组合物,其中提供了适合于对温血哺乳动物对象口服施用的药学上可接受的口服剂型,用于可能暴露于病原体感染或遭受病原体感染的对象的预防或治疗过程。
12、根据11的药物组合物,其中所述口服单位剂型或其多倍量剂型包含可吸收的治疗有效的全身无毒量的所述主要氧化剂,其可通过穿过温血哺乳动物对象的胃肠道或其他体腔而吸收。
13、根据11或12的药物组合物,其中所述口服单位剂型或其多倍量剂型适于被对象吞咽,从而暴露于或进一步暴露于对象的胃的酸性含水介质中,进而促进从胃肠道释放出可吸收形式的高水溶性二氧化氯,更特别是通过从对象的十二指肠或小肠吸收而吸收。
14、根据11或12的药物组合物,其中所述口服单位剂型或其多倍量剂型是包有肠溶衣的并使其不易暴露于对象的胃中的酸性环境,从而仅在对象的胃的幽门末端的下游或之外的胃肠道部分中释放所述主要活性氧化剂。
15、根据14的药物组合物剂型,其中肠溶衣包含选自邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、或其组合。
16、根据10至14中任一项的药物组合物,其中所述主要活性氧化剂与2或3的无水酸紧密混合,以使在对象的胃的幽门末端下游或之外的胃肠道内相对于pH中性或碱性的含水溶剂介质呈酸性从而促进肠溶性二氧化氯的释放,以通过对象的十二指肠或小肠提供的吸收位点吸收到通向对象肝脏的门静脉血流中。
17、根据10的药物组合物,其中所述主要活性氧化剂与2或3的无水酸紧密混合,并且其中所述口服单位剂型或其多倍量剂型以可溶锭剂形式提供,适于由对象保留在口腔或颊腔中,并因此允许在通过将所述水溶性无水酸同时释放到颊腔唾液成分中而提供的酸性含水介质中释放所述主要活性氧化剂,从而能够通过对象的颊腔内膜所提供的吸收表面积直接全身吸收主要活性氧化剂或其衍生物。
18、根据12至17中任一项的药物组合物,其中组合物包含的主要活性氧化剂的量不超过该组合物总重量的约5重量%。
19、根据15至18中任一项的药物组合物剂型,其中组合物包含一定比例的碳酸氢钠或碳酸氢钾或其组合,其超过组合物总重量的约30重量%。
20、根据11至19中的药物组合物剂型,其中组合物包含的碱金属或碱土金属的氯化物的比例小于组合物总重量的约5重量%。
21、根据20的药物组合物剂型,其中碱金属的氯化物是氯化钠或氯化钾。
22、根据11至21中任一项的药物组合物剂型,其中组合物包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂、黏合剂或其他常规赋形剂。
23、根据22的药物组合物剂型,其包含0mg至88mg的阿拉伯树胶黏合剂、聚乙烯吡咯烷酮赋形剂、甜味剂如安赛蜜K、木糖醇赋形剂载体介质和硬脂酸镁滑石组合。
24、根据23的药物组合物剂型,其中温血哺乳动物对象口服施用的示例性单位剂型用于暴露于或遭受病原性感染或侵袭的对象的治疗过程,其包含以下示例性混合成分,以所示的近似量提供:
25、根据2的药物组合物剂型,其中温血哺乳动物对象口服施用的示例性单位剂型用于暴露于或遭受肝炎病原体感染或侵袭的对象的治疗过程,其包含以所示近似量提供的可溶性姜黄素和/或蜂胶:
25、根据16至22中任一项的药物组合物剂型,其中选择主要活性氧化剂在组合物中的比例,以使在哺乳动物对象的选定体腔中可用的含水介质中活性剂的浓度小于约100ppm。
26、根据9至23中任一项的药物组合物剂型,其中选择所述含水介质中所述主要活性氧化剂的药学上可接受的活性浓度水平,以控制通过胃肠道或其他体腔的吸收位点从所述含水介质进入对象的血浆或血流的全身吸收水平或速率,以获得所述血浆或血流中主要活性剂的药学上可接受的活性浓度水平。
附图说明
图1显示了研究开始时和治疗后第4天和第6天的恶性疟原虫阳性的平均计数。显示了每mm3血液中恶性疟原虫的平均计数。
图2显示了在研究开始时和治疗后第2天、第4天和第6天的滋养体数量。显示了每mm3血液中滋养体的平均计数。
组合物和治疗的具体实施方式
总体而言,在上述某些现有技术中描述的杀菌组合物涉及水溶液的施用,无论是局部施用还是在体腔内施用都被认为等同于局部施用,或对无生命表面如外科器械的施用等。类似地考虑了涉及在温血哺乳动物对象的胃肠道内生成的亚氯酸盐、次氯酸盐或二氧化氯的吸收、分布或释放的全身施用,例如用于使全身性病毒或其他全身性病原体感染失活的目的。
在上述有关亚氯酸盐和次氯酸盐临床成功使用的积极迹象的建议的同时,不论待治疗的病情如何,在医学界都存在与对患者施用任何形式的亚氯酸盐或次氯酸盐有关的广泛怀疑论(并被卫生当局禁止)。在这一点上,认为或相信许多怀疑是由于摄入这种活性剂后发生的恶心反应、呕吐和其他反应的报道引起的。例如,如上所述,在施用次氯酸盐如次氯酸钙的情况下,次氯酸盐可在胃的盐酸环境中生成氯气。在施用亚氯酸盐的情况下,发生类似反应的原因尚不清楚,但很可能与盐酸和其他酸性成分包括消化酶和患者胃内菌群的反应有关。无论如何,显然许多建议的期望用于吸收的二氧化氯的形成是不可控制的,并且因患者而异,并且还取决于患者的状况和预期的治疗。
本发明涉及包含含氧阴离子亚氯酸盐、次氯酸盐、氯酸盐或其他氧化剂的组合物。本发明涉及药物亚氯酸盐、次氯酸盐或氯酸盐氧化剂以及可能的其他氧化剂的新颖组合物和特定的口服剂型,可以在某些特定的条件和剂型下使用它们来施用给患有病原性感染的温血哺乳动物对象。
基于已报道并观察到的涉及通过摄入低浓度的亚氯酸钠水溶液和释放活性二氧化氯以及包封形式的固体次氯酸钙形成的次氯酸来进行治疗的积极临床结果,已经进行了进一步的研究,以确定在施用亚氯酸盐水溶液、次氯酸盐胶囊或其他口服剂型后,是否可以开发出一种方法来控制对患者的不良副作用。这些进一步的研究还考虑到寄生虫例如疟疾寄生虫对目前可用的药物包括青蒿素制剂的耐受性或耐药性的发展。还考虑到传染病在贫困的城市和偏远地区普遍存在的事实,这意味着该产品最优选应稳定、易于获得且价格便宜。
因此,本发明的一个目的是提供预先制备的稳定的和特别适合的药物口服剂型,其包含亚氯酸盐、次氯酸盐或氯酸盐,或者也可能是溶解的二氧化氯、次氯酸或氯酸氧化剂以及药学上可接受的成分的任选或必要的其他常规成分,例如稳定剂、pH调节成分,通常是一种酸例如柠檬酸,用于降低高pH氧化剂的pH、较低的pH值(低于氧化剂的pH)、稀释化合物如碳酸氢钠、还原剂如氯化钠或氯化钾、黏合剂、赋形剂、甜味剂和其他惰性赋形剂。
根据与本发明有关的保密研究,已经开发出示例性的固体口服单位剂型的药物组合物,并在疟疾和其他病原体感染盛行的几个国家中以保密的富有同情心的方式进行了临床试验。在本发明的范围内,这种示例性的固体单位口服剂型包含约5mg至约30mg的亚氯酸钠,其与当在含水介质溶液中时足以将pH调节至生理水平的量的固体干燥无水羧酸紧密混合,并且类似地,当单位口服剂型暴露于或包含在确定的酸性含水介质环境中时,使至少部分的氧氯氧化剂形成或释放相应当量的二氧化氯、二氧化氯离子(ClO2-)或亚氯酸(HClO2)。
已知亚氯酸钠是以三水合物或无水物的形式存在的强氧化剂。上述示例性单位剂型中的无水物是用于本发明药物组合物中的优选形式,更特别是由于制备所需的干燥条件和组合物的稳定性。无水物具有吸湿性,但不结块,因此特别适合与干燥药物口服剂型组合物的其他组分混合。
本发明的干燥单位口服剂型中包含的固体羧酸可以是柠檬酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、硬脂酸中的任何一种或两种或多于两种这样的酸的混合物。考虑到容易获得和成本因素,优选柠檬酸,其在单位剂型中的含量可以为约20mg至约130mg(任选地与约5mg至约30mg的氯化钠(-1氧化态)结合使用),这有助于组合物的稳定性。
生成二氧化氯的示例是在含水介质中羧酸柠檬酸与亚氯酸钠之间的以下化学反应:
C6H8O7+3NaClO2--->3HClO2+C6H5Na3O7
HClO2+H2 O--->ClO2 -+H3 O+
次氯酸钠或次氯酸钾也会发生类似反应,生成次氯酸根(ClO-)离子。
本发明的单位剂型可以包含泡腾剂的成分;其一种成分可以是组合物中包含的一定量的羧酸(超过生成亚氯酸和离子或分子二氧化氯所需的量),并且其另一种成分可以是碳酸氢钠或碳酸氢钾,以稀释口服固体剂型中的亚氯酸盐浓度并且如果需要的话,还可以使碳酸氢盐与酸反应后生成二氧化碳或起泡反应。
单位剂型中包含的碳酸氢钠的量可为约15mg至约90mg,这取决于单位剂型中包含的亚氯酸盐和羧酸的量。因此,由于具有碱性的碳酸氢钠可能会消耗一定比例的羧酸以通过生成气态二氧化碳而产生的起泡效果,羧酸(可能是羧酸柠檬酸)的量应超过碳酸氢钠的当量,其量至少应为从亚氯酸盐中生成所需量或浓度的亚氯酸或离子二氧化氯所需的量。然而,优选将单位剂型中包含的一定量的碳酸氢盐与专用酸化剂充分混合以生成二氧化碳。用于该特定目的的优选酸化剂是焦磷酸二钠,其通常用于某些发酵粉碳酸氢盐组合物中。
通过在本发明的组合物中存在氯化物,并且再次取决于存在的亚氯酸钠的量,可以提高固体亚氯酸钠的稳定性。由于氯化物不是本发明组合物的必要成分,因此上述单位剂型中氯化物的量可以例如为0至约28mg(氯化钠)。
阿拉伯树胶黏合剂可以以合适的量包含在本发明的组合物中,例如在单位剂型中为0至88mg。类似地,可以以所需或优选的量在单位剂型中包含赋形剂例如聚乙烯吡咯烷酮、甜味剂例如安赛蜜K、木糖醇赋形剂载体介质和滑石/硬脂酸镁。
本发明优选的口服剂型的一个重要特征与尽可能避免可能导致毒性作用,使氧化剂不暴露于对象胃内的胃液的酸性环境中的目的有关。因此,迄今已表明优选的施用方式是将单位剂型舌下保留在口腔中,并允许其活性成分在患者唾液的含水介质中溶解并反应。
人类对象的口腔中唾液的pH通常约为中性至弱碱性,类似于小肠的pH。而且,限定对象口腔和鼻腔的黏膜提供了吸收位点,使得能够将所需的活性氧化剂直接吸收到患者的全身血流中,而不暴露于对象胃中的低pH盐酸环境中。此外,由于胃的内容物还包含酸性消化胃蛋白酶,通过肠内施用本发明的组合物而在对象的胃中可获得的亚氯酸盐、亚氯酸或二氧化氯的量很可能有损失,因而避免了吸收。
在临床试验期间,已经鼓励用如上所述的本发明的氧化剂组合物治疗的对象避免或限制固体口服剂型本身的吞咽,确切地避免活性剂在患者胃中的反应。在口中含水唾液中舌下溶解时,酸、氧化剂和水相互作用形成离子亚氯酸盐、次氯酸和高度水溶性的中性或离子二氧化氯溶质。已经确定在口腔内生成的这些成分或溶质易于直接穿过口腔和可能是鼻腔的黏膜内侧吸收到对象全身血流的血浆中。
如先前部分讨论的,只要可以通过单位剂型生成易溶的气态二氧化氯,本发明的剂型另外并且最优选包含一定量的碳酸氢盐,例如碳酸钾或碳酸氢钠。干燥形式的碳酸氢盐用于提供碱性氧化亚氯酸盐、次氯酸盐或氯酸盐固体组分的固体稀释,并且可以同时用于生成气态二氧化碳或在含水介质中形成碳酸。碳酸氢盐成分,通常与惰性载体和黏合剂一起,有利地降低了氧化剂溶质的浓度和随之而来在含水介质中二氧化氯或亚氯酸的形成。在使用次氯酸盐溶质的情况下,二氧化碳(CO2)会通过其可用性而有利地参与形成次氯酸(请参阅下面的“一些可能涉及次氯酸盐的反应”)。
碳酸氢盐、活性亚氯酸盐或次氯酸盐和惰性组分,特别是体积膨胀的水溶性黏合剂的量的定量选择提供了本发明的干燥口服剂型的紧密混合组分的完整性和分布。类似地,可以通过惰性载体或黏合剂物质有效地控制组分从剂型向对象的选择含水介质中的溶解速率,这被认为是本发明涉及的重要考虑因素。更特别的是,由于对象周围含水介质中成分的浓度可能以这种方式限制在药学上可接受的水平,因此,可以类似地控制跨过包含含水介质的黏膜内侧吸收到对象血流中的速率,并再次限制在药学上可接受的活性水平。
在氧化剂成分为钙或镁化合物的情况下,即使在其优选的低浓度水平下,碳酸盐或碳酸氢盐的存在也可能导致沉淀并发症。然而,鉴于大多数需要治疗的患者处于代谢性酸中毒状态并且缺乏足够或正常水平的碳酸氢盐缓冲剂(小于20mEq/l,通常用动脉血测量),因此碳酸氢盐的吸收可以为需要治疗的对象提供额外的有益支持。
适度的碱性碳酸氢盐含量还改善了口感和味道。亚氯酸盐或次氯酸盐浓度的这种降低还降低了口腔和鼻黏膜内侧局部刺激的可能性,这可能是由于接触强氧化剂以及可能生成过量浓度的二氧化氯和可能少量的氯酸盐和氯气引起的。然而,足够的氯化钠浓度同样有助于降低对胃肠道黏膜或其他内膜的损害的风险。
下面列出了用于对象口腔中的上述亚氯酸盐组合物的两种相似的单位锭剂剂型的具体实例,它们各自包含相同量的亚氯酸盐和酸,并且各自包含优选的高碳酸氢钠含量:
在以上实例中,可以包含约2mg的青蒿素。此外,出于治疗癌症患者的目的,上述实例中包含的姜黄素和/或蜂胶组分可以被番荔枝的提取物代替,番荔枝是已知或新近被建议在癌症治疗中具有增强功效的南美植物。在上述实施例中建议的番荔枝提取物的量为30mg。
就上述实施例而言,通过颊部施用组合物来进行治疗患有肝炎病毒感染的对象的临床试验治疗,在所有示例性的8例低拷贝或低国际单位(IU)的乙型肝炎病毒(HBV)感染的女性和男性病例中,已提供了成功的结果。在所有情况下,治疗前和治疗后进行的常规检测均提供了治疗后定量病毒载量(拷贝数/ml,log10和IU/ml)的测量值,其低于200拷贝/ml或50IU/ml的检测限。
锭剂片剂的剂量取决于患者体重、患者病情以及患者所携带病原体的性质和严重程度。在病原体为疟原虫的实施例中,已经采用相对较高的剂量以确保患者唾液中二氧化氯的适当暂时释放和足够的吸收,使得疟原虫的生长得以抑制,并最终从患者的血流中完全消灭。因此,例如,在成人和12岁以上的儿童的情况下,最初规定每两个小时向口腔内施用多达5粒至6粒具有上述实施例性质的锭剂片剂。在初始的两个小时,锭剂片剂在患者的唾液中相对缓慢地溶解和分解。活性剂在唾液中释放活性二氧化氯或亚氯酸溶质,这些溶质同时直接通过对象的口腔和可能的鼻腔黏膜缓慢吸收到全身血浆或血流中。通常,在唾液中形成由载体气态二氧化碳稀释的气态二氧化氯,并从该溶质条件被对象全身吸收。
根据常规的需要规定上述剂量方案,以迅速抑制寄生性病原体或病毒的生长,并尽可能快地达到并灭活所有寄生性病原体或病毒入侵。根据依从性因素,采用相对激进的剂量方案,一般应使接受治疗的对象在几天内不受寄生虫或病毒感染,如果是疟原虫感染,则定期在两天内消除这种情况。在一些情况下,如果没有获得足够的效果,建议的连续两小时剂量可能会增加到7粒锭剂片剂。
服用亚氯酸盐组合物已知的毒性和副作用问题例如恶心、呕吐等,可能出人意料地在接受本发明锭剂形式产品治疗的患者中未遇到。毒理学效应的缺乏至少部分归因于维持活性剂的缓慢吸收,其次是颊腔内侧的吸收位点提供的相对较低的吸收浓度。被认为重要的另一个因素是吸收的活性二氧化氯提供选择性的活性和攻击,例如在病毒性疾病的情况下,其仅破坏寄生虫和病毒细胞感染的细胞膜。更重要的事实是,通过氧化剂与对象全身系统内包含的病原性感染(包括位于对象肝脏中的此类感染的反应),可以精确地消除含氧化合物潜在的毒理学作用,如饮用水中氧化剂含量极低的要求所代表的。因此,下面第66段报道的与本发明有关的保密研究也证实了这一点,与本发明有关的保密研究指出氧氯氧化剂在与定位于细胞的包括供电子中心的病原体反应后转化为水和氯化钠。
诸如此类的考虑,尤其是在颊腔基本中性的含水环境中局部释放,促使人们开始进一步开发剂型,这些剂型能够在胃肠道的下部区域以可接受的低速率释放,胃肠道的下部区域例如在十二指肠的中等酸性的含水介质中,或者可能优选在主要吸收表面积可用的中等碱性的小肠中。因此,本发明也考虑了这样的组合物。
尽管到目前为止,优选例如上述的锭剂组合物因此通常以上述方式用于临床试验,即保持在口腔中并使其在对象的唾液中溶解和反应,下面进行和报道的一些临床试验可能包括一种或多于一种单位剂型或其溶液的误服或不受控制的吞咽。然而,在任何接受治疗的患者中均未观察到有害或毒性作用。
下面是对50名不同年龄患者进行同情治疗的临床疗效的一系列证明的实施例。所有患者均表现出急性疟疾感染症状。如患者初次就诊时的血球计数所示,确定患者为恶性疟原虫阳性。建议患者包括许多小孩进食(通过在口腔内释放)相对较低的每日剂量(与上述每两小时服用5粒至7粒锭剂片剂的短期2天加速剂量相比),其中包括服用早期的原型产品VCR片。规定一日三片,每天总剂量为45mg亚氯酸钠。在第二次和第三次就诊后,在第四天和第六天对每个患者的血液进行恶性疟原虫筛查,并记录药物的症状和副作用。下表显示了患者的年龄和性别以及所报告的副作用:
从图1可以看出,在研究开始之前,恶性疟原虫阳性的平均计数为6084(+1038SD/标准差)滋养体/mm3。治疗后,恶性疟原虫的数量在第四天下降到321个滋养体/mm3(+63SD)的平均计数,在第6天的血液中未检测到滋养体或零个滋养体。
上述微生物大量减少的同时,可以观察到患者健康的整体快速恢复,并且患者未观察到或未报告任何先前存在的症状。此外,没有患者因不耐受而退出研究。
上述微生物大量减少的同时,可以观察到患者的整体快速恢复和整体健康感,并且患者没有观察到或未报告任何先前存在的症状。此外,没有患者因为不耐受而退出研究,例如由于在摄入了其他早期的亚氯酸盐、次氯酸盐或二氧化氯成分时所报告的呕吐或恶心。
对于与本发明有关的上述治疗过程而言,被认为重要的是本发明的药物制剂,其包含相对高浓度的约2重量%或0.02重量%的亚氯酸钠,相当于1L唾液中的15mg/L,相当于15ppm,这避免将制剂暴露于胃肠道的胃内容物及其可变的盐酸和消化酸性酶内容物。与被建议适合于摄入大量水以治疗胃肠道感染的其他制剂相比,用于与酸性介质反应以生成次氯酸或二氧化氯的亚氯酸盐的浓度最多不超过所用溶液的15ppm,这是因为担心会损坏局部暴露的组织细胞。
随着本发明含亚氯酸盐或次氯酸盐的口服剂型的进一步发展,最近已考虑将固体碳酸氢盐含量显著增加至固体1000mg单位口服剂型中的900mg。然而,考虑到这种口服剂型的大小,所有成分的总量将方便地或优选地不超过约600mg。
尽管迄今尚未详细考虑与本发明有关的免疫应答的重要性或相关性,但独立文献表明,免疫应答本身似乎不足以保护宿主免受某些入侵的病原体的侵害,并且本发明产品的施用可提供可能的支持或加速先天免疫应答。因此,铭记当先天免疫反应确实失败时,例如入侵病原体对常规治疗产生抗药性的情况,在某些病原体入侵的情况下,通过适应性免疫反应机制进行检测和攻击这些抗原。然而,不同于组成型先天免疫系统通常应该对感染迅速做出反应,适应性免疫反应需要一定的时间(通常几天)来发展。实际上,在某些病原体入侵的情况下,适应性免疫似乎太迟了,以至于无法有效抵抗已在这段发展时间内在受感染的宿主中广泛传播,并对宿主如组织细胞和器官造成了不可弥补的损害的感染。
尽管先天性和适应性免疫反应的保护功能不同,但它们各自都可以保护宿主免受入侵生物的侵害。然而,就本发明而言,重要的是先天免疫应答机制一直存在于对象中,并通常提供针对大多数入侵病原体的即时保护,先天性免疫应答的另一个重要功能是激活适应性免疫应答机制。
在亚氯酸根离子的存在下,髓过氧化物酶(MPO)的氧化产生次氯酸和血红素作为辅助因子。类似地,酪氨酸的氧化形成酪氨酰基团,其与次氯酸一起被白细胞嗜中性粒细胞用来抑制生长或杀死感染对象所携带的病原体。考虑到适应性免疫反应发生的延迟,更具体地认为是由于先天性免疫反应延迟了此类适应性免疫反应的激活,可能指示直接向感染对象提供全身可吸收或可吸附的亚氯酸盐或次氯酸的方法。因此,如在亚氯酸根离子的存在下由髓过氧化物酶(MPO)的氧化所产生的亚铁血红素辅因子所示,在酸性介质中产生次氯酸或更活泼的二氧化氯的亚氯酸盐或次氯酸盐可迅速或立即用于与普遍存在的丰富的亚铁血红素辅因子直接接触并反应。建议先天免疫反应的反应性,尤其是适应性免疫反应的激活,可能被加速并因此减少了适应性免疫反应生效的时间。
在这一点上,为了避免化学术语上的常规混淆,下文阐述了本发明药物组合物中化学物质的存在或可能与其他化学物质组合产生的那些,以及在胃肠道内包括颊腔暴露于含水介质后可能发生的某些反应:
氯化钠或氯化钾;NaCl或KCl
亚氯酸钠或亚氯酸钾;NaClO2或KClO2
亚氯酸;HClO2
次氯酸或次氯酸根离子;HOCl或ClO-
二氧化氯或离子二氧化氯;ClO2或ClO2 -
次氯酸钙或次氯酸钠;Ca(ClO)2或NaClO
涉及次氯酸盐的一些可能的反应:
Ca(ClO)2+CO2--→CaCO3+Cl2O(气态一氧化二氯)
Cl2O+H2O--→2HOCl或2H++2OCl-
ClO-+H2O--→HOCl+OH-
Ca(ClO)2+4HCl--→CaCl2+2H2O+Cl2(气态氯)
氯酸钠的主要商业用途是用于制备二氧化氯(ClO2)。ClO2的最大用途是纸浆的漂白,其约占氯酸盐使用量的95%。与上述第二反应和第三反应一样,导致产生次氯酸或次氯酸根离子的反应被认为是有利的,然而,如在第一反应和第四反应中那样,导致产生一氧化二氯(气态)和氯(气态)的反应被认为是不利的。然而,应当指出,一氧化二氯可以通过使次氯酸钙与二氧化碳反应获得,并且次氯酸(对于本发明而言是理想的产物)是在一氧化二氯与水反应之后获得的。
经验丰富的研究化学家、生物化学家和毒理学家结合了这一经验以及实践营养学家和自然疗法家的经验,就使用次氯酸钙胶囊治疗前列腺癌和艾滋病病毒的评论如下:
“当次氯酸钙溶于水时,其会形成次氯酸。这是一种比氯更强的氧化剂,更具杀菌性,也是免疫系统产生和使用的。次氯酸与盐酸立即反应生成氯气。”评论继续:“因此,想到在胶囊溶解之前使其尽快穿过胃。当空腹喝大量水时,它会不太延迟地通过(胃),并且胶囊可以溶解在十二指肠中”。
尽管吸收主要是小肠的功能,但是某些小分子的吸收仍然会通过胃内膜发生在胃中。这包括:
·水,如果身体脱水
·药物,如阿司匹林
·氨基酸
·10%至20%的摄入乙醇(例如来自酒精饮料)
·咖啡因
考虑到上述次氯酸盐可能发生的反应,并结合上面提供的被认为是合理的评论,就本发明而言的因素是开发本发明的肠溶衣药物组合物,其能够在对象的十二指肠或更确切地说在弱碱性的小肠中释放其组分,从而避免其在对象的胃中释放。然而,由于可在对象的胃中发生某些期望产生的组分的吸收,因此肠溶衣在例如如上所述的某些制剂中可能不是必需的。
具有碱性作用的组合物的肠溶衣,特别是在酸性介质如对象的胃中不易分解,但在对象小肠的中性至弱碱性介质中可分解,实际上并不是简单的任务。因此,例如,由于肠溶衣在中性至碱性环境中可分解,诸如本发明组合物中存在的碱性作用组分可从肠溶衣胶囊或片剂或肠溶衣颗粒中使肠溶衣分解。
考虑到上述潜在的困难,考虑到其高碱度,本发明的包含亚氯酸盐、次氯酸盐或氯酸盐的口服剂型组合物可能会遇到这种困难。然而,就本发明而言,组合物的实际组成以及药物组合物在胃肠道内的释放位置是重要的考虑因素。因此,当组合物中各成分的组合包含彼此相互作用或与含水介质中的成分相互作用的成分例如消化酶或酸性成分时,选择其成分和量以在吸收部位提供低浓度的活性剂,并因此在被治疗对象的血浆或血流中提供低的毒理学可接受的全身浓度。
可以考虑的肠溶衣的组分包括选自包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、或其组合。
关于毒理学问题,注意到日本的以下报告:
“在日本对大鼠进行的动物毒理学研究报告如下:通过90天的摄食试验研究了ClO2、ClO2 -和ClO3 -的水混合物对大鼠的亚慢性毒性。对体重增加、食物利用效率、血液和血清指标、肝/体重和肾脏/体重比以及肝肾的组织病理学检查进行方差统计分析。结果表明,浓度为553mg/L的ClO2及其副产物ClO2 -和ClO3 -的溶液无毒”。
通过使用较早可得的氧化剂溶液进行的应用或施用,表明了本发明药物组合物的使用潜力,实际上氧化剂溶液总是通过用水稀释的可饮用水溶液进行口服摄入。在一种情况下,涉及包含在明胶胶囊中包含次氯酸钙和碳酸钠或碳酸氢钠的组合物。得出的结论是该产品应与大量的水一起服用以促进其进入十二指肠。报道的较早产品的用途包括参考的对各种类型的癌症、艾滋病、病原体疾病、疟原虫、肝炎、艾滋病毒、流行性感冒、口腔护理等的治疗方法。在确实可以证明这种用途合理的范围内,本发明的药物组合物应至少具有此类报道的用途,但由于确保了对活性剂的释放及其吸收程序的控制,因此涉及改善的治疗效果。
考虑上述因素可能包括其他病毒,例如蚊媒登革热病毒和其他病毒。例如,在巴西进行的有限试验表明,对病毒感染登革热的患者以及寨卡病毒和黄热病感染的患者均具有积极的治疗效果。
在这一点上,由德国一所著名大学的著名医学教授对独立的未发表的专家机密分析进行考虑和目前保密参考。根据这一详尽的分析,本文解释了氧化剂对对象所携带的致病感染的影响,以及可能围绕上文简要所述的氧化剂施用的毒理学方面的问题。基本上,专家分析包括有关氧化剂与对象的全身性病原体感染反应的信息。该分析报告了病原体的失活转化,并进一步导致活性氧化剂转化为无活性化合物,例如水和氯化钠。关于上述,专家分析有关病毒感染的治疗得出的结论是,包含某些病毒(例如埃博拉病毒)的酸性脂质细胞结构存在攻击点,这些攻击点可能使洗涤剂破坏细胞结构,而洗涤剂也可用于抵抗细菌。基本上,这种理解涉及酸性细胞结构吸引二氧化氯氧化剂,从而导致电子的氧化损失以及随之而来的细胞破裂和病毒杀灭。看来这种活性是选择性的,不会影响未感染的细胞结构。与本发明的片剂组合物的临床评估有关的其他专业知识中的一个重要解释是,提到间日疟原虫和卵圆形疟原虫感染期间观察到的疟疾晚期复发,表明其以潜伏形式(次生孢子)存在于人肝细胞中。该解释表明,采用本发明产品的胃肠内(GIT)施用形式可能是有利的,更特别地是肠溶衣产品,至少在这种感染情况下,使活性剂首先通过肝脏,而不是直接进入需要治疗的对象的全身系统。
人们普遍认为,疟疾是中非最普遍的传染病之一,每年造成200万人死亡,尽管尽一切医学和卫生努力减少了疟疾的数量,世卫组织的报告称感染数量稳步增加,并且对常规药物例如硫酸氯喹抗生素四环素或联合用药(Atovaquon-Proguanil)产生耐受性,所有这些的特征是不仅具有耐药性发展而且还具有严重的副作用。尽管用于治疗疟疾的最新一代药物,例如(一种胆碱衍生物)显示出很少的耐药性发展,但是它们的特征是具有严重的副作用。尽管在大城市中,医院的医生和医务人员能够治疗急性疟疾症状,治疗很容易,但郊区和农村地区的居民却缺乏这种先进的治疗。这是因为在这样的偏远地区,只有处于严重危险状态的具有恶性疟原虫感染的急性症状的患者才去看普通医生。特别是,当使用由双重药物方法组成的ACT(附加或青蒿素联合疗法),其中一种始终是青蒿素衍生物时,对常规药物耐药性的发展在急性感染的治疗中造成问题。
文献中提到的示例性ACT产品包括以下注释:
目前推荐使用基于青蒿素的联合疗法(ACT)来治疗恶性疟原虫疟疾。速效青蒿素类化合物与另一类药物组合。伴随药物包括苯芴醇、甲氟喹、阿莫地喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、哌喹和氯丙胍/氨苯砜。青蒿素衍生物包括双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。共同配制的药物是指将两种不同的药物合在一起制成一种片剂;这对于确保在治疗程序中同时使用这两种药物非常重要。
ACT的优势在于其高效、快速的作用以及减少产生耐药性的可能性。为了充分利用它们,尤其是由于多年来没有其他选择的可能性,解决递送、使用和产品成本问题变得至关重要。
氯喹仍然是间日疟原虫和卵形疟原虫的一线治疗方法,而如果要确保依从性,在低疟疾传播地区,伯氨喹可以用于治疗间日疟原虫的肝期寄生虫。
尽管在治疗疟疾中使用了与ACT产品相关的新策略,对替代治疗剂的需求仍在不断增长,这些替代治疗剂不存在与耐药性发展有关的困难,包括副作用。因此,本发明的目的是确定一种新型泡腾片的疗效,该泡腾片对于城市地区的患者而言是容易获得的。已确定此类产品具有高的治疗功效,易于施用于患者,并且不表现出常规药物常见的副作用。
本发明的其他方面和实施方案对于本领域技术人员来说是明显的,包括下面的实验示例。
本说明书中提到的所有文件均通过引用整体并入本文。
在本文中使用的“和/或”应被视为两个指定特征或部件中的每个单独或一起的具体公开。例如,“A和/或B”将被视为(i)A、(ii)B和(iii)A和B中的每一个的具体公开,就像每个在本文中单独列出一样。
除非上下文另外指示,否则以上阐述的特征的描述和定义不限于本发明的任何特定方面或实施方案,并且等同地适用于所描述的所有方面和实施方案。
现在将通过示例的方式并参考上述附图来说明本发明的某些方面和实施方案。
材料和方法
就本发明而言,总体目的是研究一种全新的药物和方法的疗效,在过去的10年或长于10年的时间中已经在实际中使用的是目前为止该药物和方法基本上仅用于减少饮用水的污染。化合物亚氯酸钠(NaClO2)与酸性含水介质接触时会转化为二氧化氯(ClO2),而二氧化氯本身就是高效的氧自由基释放剂。当二氧化氯附着在疟疾滋养体层上时,这会导致原生动物外层的崩解和破裂,从而导致寄生虫立即死亡。
通过添加碳酸氢钠,已经开发出一种泡腾组合物,当其暴露于酸性含水介质中时,导致释放出二氧化碳(CO2),从而对二氧化氯活性成分起到稀释作用。二氧化氯容易被口腔黏膜从唾液中吸收,进入血液循环后,实际上会迅速附着在几乎任何形式的预先存在的滋养体上。根据在示例性碳酸、最方便地乙酸的存在下的以下简单化学反应,该反应在二氧化氯进入血流后一小时内终止,在该反应中二氧化氯转化为两种非活性和中性的反应终产物氯化钠(NaCl)和水:
5NaClO2+C6H8O7=4ClO2+5NaCl+2H2O
因此,除了含有前药亚氯酸钠(NaClO2)和与亚氯酸盐反应生成ClO2的添加剂柠檬酸(C6H8O7)外,该压制片剂还被保存在较早可用的无溶剂压制片剂中,该片剂先前用于各种处理程序,包括疟疾的治疗,并向其中添加了青蒿素提取物。被认为是抗疟药物制剂的必要成分的这种添加物是在常规中药中多年来已知是有效的抗疟药物,而且由于世界卫生组织(WHO)目前要求引入市场来治疗疟疾感染的任何新的药物组合物中都应包含青蒿素组分或其有效成分青蒿素。然而,除了在本发明的组合物中使用的另一种或其他选定的氧化剂以外,所有其他组分以及需要向本发明的组合物中添加的青蒿素都是惰性的。这些其他组分基本上仅用于增加溶解度,促进通过黏膜的再吸收或改善组合物味道的目的(参见表1)。
根据本发明,在非洲的几个国家,例如在尼日利亚、塞内加尔、喀麦隆、布基纳法索和冈比亚,借助固体的无溶剂组合物,已经进行了数年的各种较早的成功临床试验,用于抑制或治疗病原性感染或杀菌性感染,更特别地,特别是用于治疗疟疾恶性疟原虫。上文第65段报道了这种成功的临床试验的实施例。在这方面特别令人感兴趣的是,在这些较早的试验中使用的本发明的组合物仅使用亚氯酸钠作为活性氧化剂,并与乙酸和惰性载体以及一定量的碳酸氢钠结合使用。
为了将本发明的药物产品引入市场,已经在中试研究的基础上进行了针对疟疾患者的治疗的更广泛的临床试验。最近在喀麦隆借助本发明的药物进行的此类试验包含所需的青蒿素成分(请参见下面的示例性表1)。这类临床试验的结果必须提供给参加试验的医生和辅助医务人员,并提供给那些需要或可能需要批准注册的国家当局,以供参考。
气态二氧化氯(ClO2)是优选的活性分子,其通过黏膜和/或肠内壁被重新吸收,从而引起足够高的血清水平,更具体地并且优选在通过黏膜全身吸收之后。由于二氧化氯带负电荷,因此二氧化氯被几乎任何类型的寄生虫的正电荷吸引,例如,通过紧密附着在疟疾恶性疟原虫的外层上,释放出高侵蚀性的氧自由基(O2 -)。为了稳定起见,该氧自由基从寄生虫的外层消除了电子,导致该层的崩解和破裂,随后寄生虫立即死亡。
表1:向患者施用的示例性组合物片剂,用于治疗恶性疟原虫的寄生虫感染。
治疗方法
每天3次,间隔8小时服用5粒片剂中包含的总剂量75mg的亚氯酸钠。从第一天的5粒开始,接下来的5天每隔8小时服用2乘以3粒(=45mg亚氯酸钠)。指示患者将药片放在舌头下(舌下),让药片溶解约10分钟至15分钟。不允许患者吮吸、咀嚼或吞咽药片,因为这可能会降低血浆二氧化氯的浓度。
上述处理的结果类似地显示在图2中。
如通过比较图2与图1所观察到的,图2涉及与青蒿素组合物比较的组合物有关的第二系列治疗,图1涉及用本发明的较早的第一片剂形式进行的较早治疗获得的结果(参见上文第66段和67段),这两个系列的治疗结果之间基本上没有区别。该指示似乎证实了在上述第二系列临床试验中使用的组合物中包含青蒿素成分并没有对该活性或在先前第一系列临床试验中获得的积极效果和结果产生任何特定影响。
Claims (27)
1.一种基本上是固体的无溶剂组合物,其包含选自次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸镁、次氯酸钙、亚氯酸钠、亚氯酸钾、亚氯酸镁、亚氯酸钙、氯酸钠、氯酸钾、氯酸镁、或氯酸钙、以及青蒿素氧化组分或其合成的氧化衍生物的一种或多于一种氧化组分,其中所述一种或多于一种氧化组分可分散或溶解于含水液体介质中,其特征在于通过结合或组合提供至少一种可分散或可溶的固体无溶剂酸组分与包含在固体的无溶剂组合物中的所述一种或多于一种氧化组分,所述一种或多于一种氧化组分在包含酸或调节为包含酸的含水介质中分散或溶解,使得在各自的含水液体介质中释放或生成作为活性剂的次氯酸根离子或次氯酸、亚氯酸根离子或亚氯酸、氯酸根离子或氯酸、分子或离子二氧化氯或其衍生物。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物是对病原体活性的组合物。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述组合物用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中所述组合物用于抑制或治疗患者的病原性感染或杀菌性感染的方法。
5.根据权利要求1或2所述的组合物用于抑制或治疗材料的病原性感染或杀菌性感染的用途,其中所述用途是非医疗用途。
6.根据权利要求1或2所述的组合物,其用于抑制或治疗材料的病原性感染或杀菌性感染。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物、用途的组合物或用途,其中所述氧化组分包含青蒿素氧化组分或其合成的氧化衍生物与另一种或多于一种所述氧化组分的组合。
8.根据权利要求6或7所述的组合物、用途的组合物或用途,其中待处理病原性感染或杀菌性感染的材料能够包括气态或液态体积、无脊椎动物、食物、固体材料或哺乳动物对象的感染。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物、用途的组合物或用途,其中与固体的无溶剂组合物结合或组合提供的酸组分选自无水柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、草酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、硬脂酸或两种或多于两种这些酸的混合物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物、用途的组合物或用途,其中一定量的载体介质可分散或可溶的碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐与固体的无溶剂组合物结合提供。
11.根据权利要求10所述的组合物、用途的组合物或用途,其中碳酸盐或碳酸氢盐是碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾或其组合。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物、用途的组合物或用途,其中一定量的可分散或可溶的碱金属或碱土金属的氯化物在组合物中提供,以提供并用作组合物和其中分散或溶解组合物的液体介质的惰性组合物稀释剂和稳定剂组分。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物、用途的组合物或用途,其中所述组合物以颗粒、微粒或片剂形式提供。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物、用途的组合物或用途,其中在将外壳破裂或打开用于抑制或处理使用或待使用组合物的水或环境或表面的感染之前,通过可打开的密封外壳或可破裂或可打开的不透气、防水的柔性外壳包封组合物来保护组合物免受水、液体或颗粒污染物的吸收或吸附。
15.根据权利要求1、2或6至14中任一项所述的组合物、用途的组合物或用途,其中适合于对温血哺乳动物对象口服施用的药学上可接受的口服剂型被提供,用于可能暴露于病原体感染或遭受病原体感染的对象的预防过程或治疗过程。
16.根据权利要求15所述的药物组合物,其中所述口服剂型或其多倍量剂型包含可吸收的治疗有效的非毒性量的所述氧化组分,其可通过穿过温血哺乳动物对象的胃肠道或其他体腔而吸收。
17.根据权利要求16所述的药物组合物,其中所述口服剂型或其多倍量剂型适于被对象吞咽,从而暴露于或进一步暴露于对象的胃内的酸性含水介质内容物,进而提供在对象的胃肠道中以可溶于含水介质的二氧化氯可吸收形式的主要活性氧化剂的释放。
18.根据权利要求17所述的药物组合物,其中所述口服剂型或其多倍量剂型是包有肠溶衣的并使其不易暴露于对象的胃中的酸性环境,从而仅在对象的胃的幽门末端的下游或之外的胃肠道部分中释放所述主要活性氧化剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物剂型,其中肠溶衣包含乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、或其组合。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的药物组合物,其中所述氧化组分与权利要求2或3的无水酸组合提供,使得在对象的胃的幽门末端的下游或之外的胃肠道内的相对中性或碱性pH的含水介质溶剂呈酸性,从而提供肠溶性二氧化氯的释放,以通过对象的十二指肠或小肠提供的吸收位点吸收到通向对象肝脏的门静脉血流中。
21.根据权利要求16所述的药物组合物,其中所述氧化组分与权利要求9所述的无水酸紧密混合,且其中所述口服剂型或其多倍量剂型以可溶锭剂形式提供,适于由对象保留在口腔或颊腔中,从而允许在通过将所述水溶性无水酸同时释放到颊腔唾液成分中而提供的酸性含水介质中释放所述氧化组分,进而能够通过对象的颊腔内膜表面所提供的吸收位点直接全身吸收氧化组分。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的药物组合物,其中组合物包含的氧化组分的量不超过组合物总重量的约5重量%。
23.根据权利要求21或22所述的药物组合物剂型,其中组合物包含一定比例的碳酸氢钠或碳酸氢钾或其组合,其超过组合物总重量的约30重量%。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的药物组合物剂型,其中氧化组分在组合物中的比例选择为使得在哺乳动物对象的选定体腔中可用的含水介质中氧化组分的浓度大于约10ppm且小于约100ppm。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的药物组合物剂型,其中所述液体介质中所述氧化组分的药学上可接受的浓度水平确定并选择为控制从所述液体介质吸收到对象的血浆或血流中的水平或速率,从而在氧化组分与病原体感染反应之后获得对象的血浆或血流中的氧化组分的药学上可接受的低浓度水平,所述病原体感染向氧化组分提供可用的中和电子。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112667922A (zh) * | 2021-01-12 | 2021-04-16 | 山东大学 | 基于协同过滤的新型冠状病毒中药组方推荐方法及系统 |
CN115068500A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-09-20 | 张海杰 | 一种治疗幽门螺杆菌的药物 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112811758B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-05-31 | 山西大学 | 一种秸秆碳复合材料及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4689169A (en) * | 1983-11-10 | 1987-08-25 | Rio Linda Chemical Company, Inc. | Dry compositions for the production of chlorine dioxide |
CN1440268A (zh) * | 2000-06-30 | 2003-09-03 | 宝洁公司 | 促进全身健康 |
CN101410327A (zh) * | 2006-01-26 | 2009-04-15 | 巴斯福催化剂公司 | 含二氧化氯的增稠流体组合物 |
CN101933938A (zh) * | 2010-08-27 | 2011-01-05 | 王锡麟 | 一种缓释性体内病原体杀灭剂及其制备和使用方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB608069A (en) * | 1945-03-16 | 1948-09-09 | Mathieson Alkali Works | Improvements in chlorine-dioxide-producing compositions |
WO1989003179A1 (en) | 1987-10-13 | 1989-04-20 | New Generation Products, Inc. | Chlorine dioxide germicidal composition |
US5817337A (en) * | 1995-10-06 | 1998-10-06 | Desenna; Richard A. | Disinfectant effervescent tablet formulation |
US5900420A (en) * | 1997-06-19 | 1999-05-04 | Cole; William L. | Method for treating chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with buprenorphine |
US6605304B1 (en) * | 1998-02-09 | 2003-08-12 | Bernard Technologies, Inc. | Silicate-containing powders providing controlled, sustained gas release |
US6251372B1 (en) * | 1998-02-27 | 2001-06-26 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
US6077502A (en) | 1998-02-27 | 2000-06-20 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
US6592907B2 (en) * | 1999-10-04 | 2003-07-15 | Hampar L. Karagoezian | Synergistic antimicrobial ophthalmic and dermatologic preparations containing chlorite and hydrogen peroxide |
CN1882328A (zh) * | 2003-11-19 | 2006-12-20 | 维克塔有限公司 | 使用含内过氧化物桥的化合物治疗幽门螺杆菌相关疾病的方法和组合物 |
JP2007217239A (ja) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Taiko Pharmaceutical Co Ltd | 二酸化塩素発生組成物 |
EP2398736A4 (en) * | 2009-02-19 | 2012-11-28 | Basf Corp | NONAQUEOUS COMPOSITIONS FOR THE PRODUCTION OF CHLORINE DIOXIDE, AND METHODS RELATING THERETO |
JP2011037814A (ja) * | 2009-08-14 | 2011-02-24 | Synstar Japan Co Ltd | マラリア原虫疾患予防又は治療用の5−ヘテロ環置換イミノ−9−ジアルキルアミノベンゾ[a]フェノキサチン化合物又はその塩とアーテミシニン誘導体との組み合わせ |
JP6176530B2 (ja) * | 2013-11-29 | 2017-08-09 | 株式会社大阪ソーダ | 汚物・嘔吐物処理用キット |
-
2018
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-
2019
- 2019-11-12 ZA ZA2019/07487A patent/ZA201907487B/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4689169A (en) * | 1983-11-10 | 1987-08-25 | Rio Linda Chemical Company, Inc. | Dry compositions for the production of chlorine dioxide |
CN1440268A (zh) * | 2000-06-30 | 2003-09-03 | 宝洁公司 | 促进全身健康 |
CN101410327A (zh) * | 2006-01-26 | 2009-04-15 | 巴斯福催化剂公司 | 含二氧化氯的增稠流体组合物 |
CN101933938A (zh) * | 2010-08-27 | 2011-01-05 | 王锡麟 | 一种缓释性体内病原体杀灭剂及其制备和使用方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112667922A (zh) * | 2021-01-12 | 2021-04-16 | 山东大学 | 基于协同过滤的新型冠状病毒中药组方推荐方法及系统 |
CN112667922B (zh) * | 2021-01-12 | 2022-06-28 | 山东大学 | 基于协同过滤的新型冠状病毒中药组方推荐方法及系统 |
CN115068500A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-09-20 | 张海杰 | 一种治疗幽门螺杆菌的药物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3618826C0 (en) | 2024-02-21 |
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CA3062394A1 (en) | 2018-11-08 |
WO2018202897A1 (en) | 2018-11-08 |
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