CN110945305B - 冷冻干燥机和用于在产品中诱导成核的方法 - Google Patents

冷冻干燥机和用于在产品中诱导成核的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110945305B
CN110945305B CN201880026363.9A CN201880026363A CN110945305B CN 110945305 B CN110945305 B CN 110945305B CN 201880026363 A CN201880026363 A CN 201880026363A CN 110945305 B CN110945305 B CN 110945305B
Authority
CN
China
Prior art keywords
gas
chamber
cooling device
product
delivery line
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880026363.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110945305A (zh
Inventor
托马斯·海因里希·路德维格·贝特勒
马里恩·博肯
阿莱克希·鲍尔
卡罗琳·沃夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kieriofel Co ltd
Original Assignee
Kieriofel Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kieriofel Co ltd filed Critical Kieriofel Co ltd
Publication of CN110945305A publication Critical patent/CN110945305A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110945305B publication Critical patent/CN110945305B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B21/00—Arrangements or duct systems, e.g. in combination with pallet boxes, for supplying and controlling air or gases for drying solid materials or objects
    • F26B21/003—Supply-air or gas filters
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B21/00—Arrangements or duct systems, e.g. in combination with pallet boxes, for supplying and controlling air or gases for drying solid materials or objects
    • F26B21/06—Controlling, e.g. regulating, parameters of gas supply
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B21/00—Arrangements or duct systems, e.g. in combination with pallet boxes, for supplying and controlling air or gases for drying solid materials or objects
    • F26B21/14—Arrangements or duct systems, e.g. in combination with pallet boxes, for supplying and controlling air or gases for drying solid materials or objects using gases or vapours other than air or steam, e.g. inert gases
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/044—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum for drying materials in a batch operation in an enclosure having a plurality of shelves which may be heated
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B9/00—Machines or apparatus for drying solid materials or objects at rest or with only local agitation; Domestic airing cupboards
    • F26B9/06—Machines or apparatus for drying solid materials or objects at rest or with only local agitation; Domestic airing cupboards in stationary drums or chambers

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Drying Of Solid Materials (AREA)

Abstract

本发明涉及用于在液体产品中诱导受控成核的冷冻干燥机和方法。用于在要冷冻干燥的水基产品(44)中诱导成核的冷冻干燥机包括：产品室(12)，该产品室适于容纳蒸气气体和这些产品(44)；冷凝室(16)，该冷凝室以气体传导方式通过隔离阀(36)连接到该产品室(12)，所述冷凝室(16)设置有气体泵(18)；气体输送管线(20)，该气体输送管线将该产品室(12)与至少一个冷却装置(22)连接，该冷却装置适于在沿第一气体流动方向(条纹箭头)从该产品室抽取所述蒸气气体通过该冷却装置(22)时产生冰晶，该冷冻干燥机适于在该冷却装置(22)中产生冰晶之后沿与所述第一气体流动方向相反的第二气体流动方向(白色箭头)通过该气体输送管线(20)传送冲洗气体，以便由此将这些冰晶从该冷却装置(22)夹带到该产品室(12)中以在其中诱导这些产品(44)的成核。该冷冻干燥机特别之处在于，包括该冷却装置(22)的该气体输送管线(20)至少通过该冷凝室(16)与该气体泵(18)隔开，该冷凝室(16)提供在沿该第一气体流动方向抽取期间用于所抽取的蒸气气体的气体通道以及在沿该第二气体流动方向传送期间用于该冲洗气体的气体通道和/或气体储存器。

Description

冷冻干燥机和用于在产品中诱导成核的方法
本发明涉及冷冻干燥机和用于在产品(即水基产品，例如填充有液体产品(比如生物制品、药物和/或化妆品)的小瓶或注射器)中诱导成核的方法。
冻干法(又称为冷冻干燥)是干燥生物制品和其他含水产品的科学和工业上重要的工艺。它被广泛用于生物制药和生物制品的制备，因为它允许对于其他不稳定的生物分子的更高的储存稳定性，提供便利的储存和运输形式，并且在重构后迅速将产品以其原始制剂形式交付使用。
包含液体的产品(比如液体药物或营养品)在冷冻干燥机的产品室中进行冷冻干燥。通常，将药物液体产品填充到小瓶中，小瓶放置到产品室内的堆叠板或架子上。产品室连接到冷凝室，在冷凝室中，冷凝盘管将产品室和其中的液体产品冷却到低温，即低于0℃。通过冷凝器的冷凝室将冷却的产品室排空至三相点左右及以下(即低于10mbar)的范围内的低压和-40℃左右及以下的温度，使得从产品室中抽取的湿气冷凝，其中一些湿气作为冰冷凝在冷凝室内的冷凝盘管上，并且将产品干燥，即，使用产品周围的加热系统将干燥内容物周围和内部的水直接从冷冻状态升华成蒸气状态。在传统的工业批量和连续冷冻干燥过程中，在冷凝室和产品室之间设置隔离阀，该阀在此干燥过程中通常保持打开，以使升华后的蒸气从小瓶进入冷凝室以冷凝在冷凝盘管上。在一些冷冻干燥机中，在冷冻干燥操作期间可以进行冷凝去除循环，在冷凝去除循环下，将冷凝室的部分隔开并使用一个或多个隔离阀将其封闭，并清洁冷凝盘管的外表面。
对于液体产品，有效的冷冻干燥始于对产品进行均匀的初始冷冻以生产更均匀的产品，这是因为过冷度和成核温度影响产品参数，例如滤饼阻力、比表面积和残余水分。因此，过冷溶液的受控的(即，基本同时均匀诱导的)冰成核引起了科学和工业制药公司的极大兴趣。超过其标准凝固点的液体将在存在晶种或核的情况下结晶，在晶种或核周围可形成晶体结构，从而形成固体。缺少任何这样的核时，液相可以一直保持到发生晶体均相成核的温度，即，液体处于过冷状态。冰成核或成核是自发冰晶形成的过程，在自然界中，异物的存在往往促使冰成核或成核。但是，在工业药物生产中，鉴于无菌和清洁的要求，使用此类异物是不可接受的。
在“Cyclodextrins as Excipients in drying of Proteins and ControlledNucleation in Freeze Drying[作为蛋白质干燥中的赋形剂的环糊精和冷冻干燥中的受控成核]”中，博士论文，
Figure BDA0002241053090000011
für Chemie und Pharmazie der Ludwig-Maximilians-
Figure BDA0002241053090000021
München,2014，第III章，“Controlled Ice Nucleation in PharmaceuticalFreeze-drying[药物冷冻干燥中的受控冰成核]”Reimund Michael Geidobler提供了当今可用的不同成核技术的深入概述，包括使用以下的成核：a)冰雾，即由低温气体形成的微小冰滴，b)突然降压，c)超声，d)真空诱导表面冷冻，e)间隙冷冻，f)电冷冻，g)温度骤然冷冻，h)预冷架，i)机械搅拌。但是，正如他提到的，这些中的许多：a)冰雾，c)超声，d)真空诱导表面冷冻，f)电冷冻，h)预冷架，i)机械搅拌难以扩大到工业型工厂。进一步地，在III.3.2.2中，他提出了一种冰成核的方法，包括：冷却产品，将产品室减压至低压，但不超过三相点，然后通过使用冷凝器室的释放阀或排放阀放进超压的气态氮气，使冷凝器中的压力升至大气压。因此，冰颗粒，在此称为冰晶，从形成在冷凝器表面上的霜中释放出来，并经由打开的隔离阀被带入产品室，在那里它们在接触产品后触发从流体到固体的相变。但是，这种冰成核的方法不能直接适应GMP(良好生产规范)要求的药物工业生产领域。冷冻干燥机本身的冷凝室被分类为无法清洁至所要求程度，因此，其中没有产生的冰晶可以用于进入任何液态药物产品。
WO2015138005、US9435586、US9470453、WO2014028119均描述了在冷冻干燥机中控制产品成核的方法。WO2014028119的方法包括将产品维持在给定的温度和压力下，在与产品室隔开并通过蒸气端口与产品室连接的冷凝器室的内表面上产生一定量的冷凝霜，其中冷凝器室的压力大于产品室内的压力。打开蒸气端口以形成空气湍流，空气湍流将凝结的霜分解成冰晶并产生均匀的成核作用，冰晶迅速进入过冷产品。冷凝器室-参见WO2014028119中的图1-与在冷冻干燥过程中的升华期间用于冷凝的冷凝器室相同，并且蒸气端口为隔离阀；或者参见图2和图3是具有其自己的单独成核阀[124]的单独成核引晶发生室[110]。如此文件中所述，在室[110]中形成强烈的气体湍流，以便去除其内壁的内表面上的松散凝结的霜。因此，此处披露的方法或冷冻干燥机不适合用于工业过程，因为对于较大规模的冷冻干燥机，当在成核引晶生成室与产品室之间打开蒸气端口时，将冰晶均匀冲到小瓶中需要的空气流动量将非常大，实际上可能会吹动小瓶掉落，并且小瓶将有破碎、相互碰撞或损坏的风险。
EP 3093597也提出一种在冷冻干燥机本身的冷凝器室(图1)或在单独的冰室(图2)中产生冰粒的方法，该冰室连接到产品室和用于分别排空它们的真空泵。在图2中，单独的冰室和包含液体产品的产品室经由气体通道管线直接连接。真空泵经由冷冻了的冰室将产品室排空。由此，从产品室中的气体以及包含液体产品的小瓶中抽取湿空气，使得来自小瓶和产品室的水分在冰室内形成冰晶。由于产品室和冰室中的低压，通过将阀打开，来自外部储存器的气体(比如大气空气或氮气)被吸入冰室，使得气体携带来自冰室的冰晶返回到产品室中，并且这些使产品均匀成核。冷凝器室不参与图2的此过程。由于以下两个缺点，此过程不适合用于工业型冷冻干燥机：1)使更大尺寸的工业产品室(4至12m3或更大)成核所需的气体体积和所产生的冰晶量需要更大尺寸的单独冰室。2)通过在冷冻干燥机外部提供气体通道和更大尺寸的装置，这些新部件需要根据GMP要求进行单独的批准和分类，并且必须被提供真空密封，这是因为它们直接连接到产品室。
本发明的目的是减轻上述缺点，并且使得特别是在工业规模的冷冻干燥机中而且适合用于符合GMP要求的冷冻干燥机，实现产品(特别是液体产品)受控的冰晶诱导成核。
本发明的冷冻干燥机由权利要求1至8中的任一项限定，并且其用途由权利要求9限定。本发明的方法由权利要求10至15中的任一项限定。
提供了在要冷冻干燥的水基产品中诱导成核的冷冻干燥机，包括：产品室，该产品室适于容纳蒸气气体和这些产品；冷凝室，该冷凝室以气体传导方式通过隔离阀连接到该产品室，所述冷凝室设置有气体泵；气体输送管线，该气体输送管线将该产品室与至少一个冷却装置连接，该冷却装置适于在沿第一气体流动方向从该产品室抽取所述蒸气气体通过该冷却装置时产生冰晶，该冷冻干燥机适于在该冷却装置中产生冰晶之后沿与所述第一气体流动方向相反的第二气体流动方向通过该气体输送管线传送冲洗气体，以便由此将这些冰晶从该冷却装置夹带到该产品室中以在其中诱导这些产品的成核。可以认为EP3093597中图2披露的冷冻干燥机中存在上述这些特征。
根据本发明，冷冻干燥机进一步包括：包括该冷却装置的该气体输送管线至少通过该冷凝室与该气体泵隔开，该冷凝室提供在沿该第一气体流动方向抽取期间用于所抽取的蒸气气体的气体通道以及在沿该第二气体流动方向传送期间用于该冲洗气体的气体通道和/或气体储存器。
这提供了一些主要优点：
-一个优点是该冷凝室中包含的气体体积足以允许在该冷凝室中通过和/或储存该冲洗气体后冰晶从该冷却装置被冲入该产品室。无需提供单独的气体储存器。
-第二个优点是，冰晶是由优选地来自产品室的湿气形成的，在GMP术语中被认为是过程接触表面，需要高水平的卫生设计，但是不如例如被定义为产品接触面的架子高。考虑到用于形成冰晶的相同产品流体被冲回到产品中的事实，在冷凝室中不产生冰晶，这显著改善了过程的卫生。
-申请人已经通过本发明认识到，第三个优点可以是具有以下的组合效果：a)在冷却装置的下游有相对大体积的冲洗气体，b)冷却装置被容纳在相对小型的装置中，以及c)具有较小尺寸直径的装置连接到和/或最终进入较大容积的产品室。在我们看来，这引起实现了对冷却装置内部冰晶的有效夹带作用，并且可以实现冰晶在产品室内的高效分布，而不会在产品室内部产生任何高压风。可能是所获得的气体输送管线小直径与产品室大容积之间的比率降低了冲洗气体的进入湍流，但仍允许压力差抽取足够的气体体积通过冷却装置以夹带足够量的冰晶。
-在使用冷凝室作为冲洗气体的气体通道或气体储存器的有利实施例中，此外提供了使用冷凝室的冷却设施，在有利实施例中，这种冷却设施在其中包括已经存在的冷却筋，以进一步冷却冲洗气体，即，以降低冲洗气体熔化冷却装置中任何要被冲到产品室中的冰晶的风险。
在实施例中，“水基产品”以其最广义定义，即包括生物产品、化学产品、天然产品，其中任何结构、细胞、空隙和/或表面包括流体形式(即气态或液体)的水。水基产品的优选子组是液体水基产品，例如，在溶液中，比如液体药物、液体化妆品、液体人类食品或动物饲料、液体营养品、液体化学品、液体添加剂等。
在实施例中，“蒸气气体”被定义为一定体积的气体，其包括相对于被水蒸气饱和的气体的水蒸气含量的预定体积百分比(vol％)的水蒸气，其在高于5vol％、优选地高于10vol％、更优选地高于25vol％、甚至更优选地高于50vol％、最优选高于75vol％的范围内。在整个说明书中使用了水蒸气vol％的此定义。
在实施例中，“冲洗气体”被定义为一定体积的包含预定vol％的干燥气体的气体，干燥气体即包括水蒸气的范围低于50vol％、优选地低于40vol％、更优选地低于30vol％、甚至更优选地低于20vol％、最优选地低于10vol％、特别是低于4vol％的气体。一些合适的干燥气体是大气空气、氮气等。
连接到冷凝室的气体泵通常是真空泵，优选地，是与在升华期间的冷冻干燥期间用于排空的气体泵相同的气体泵。术语“真空”在本文中理解为是指低于大气压、即低于1000mbar的压力。
“阀”在本文中理解为用于在不同压力(比如真空、大气压、轻微过压)下运行的冷冻干燥机中使用的任何合适的管打开/关闭装置，即，隔膜阀、端口、止回阀等。
冷凝室为沿第一气体流动方向抽取期间所抽取的蒸气提供气体通道。优选地，已经位于冷凝室中的气体以及被抽取经气体输送管线并通过冷凝室的蒸气气体用冷凝室上的相同气体泵抽取。由此，在产品室、冷却装置、气体输送管线和冷凝室中发生压力下降，优选地，压力下降到至少在产品室中达到约30至6mbar的压力水平的程度。
进一步地，当此体积的冲洗气体用于夹带冷却装置中的冰晶时，冷凝室为沿第二气体流动方向传送的冲洗空气提供气体通道和/或气体储存器。优选地，冷凝室在气体输送管线中的第一阀打开之前用作冲洗气体储存器，由此，所储存的冲洗气体达到大气压左右或高于大气压的压力水平，以在冷却装置内起到有效的冲洗和夹带作用。
在根据本发明的冷冻干燥机的实施例中，该气体输送管线至少包括第一阀，该第一阀布置在该冷却装置与该冷凝室之间并且适于在该第一气体流动方向与该第二气体流动方向之间切换期间关闭。通过设置第一阀，能够在这个第一阀打开之前将冷凝室用作冲洗气体的储存器，此后，冷凝室既提供气体通道又优选地提供气体储存器。如果未设置第一阀，则冷冻干燥机的冷凝室将仅用作气体通道。在切换期间，优选地，如果气体泵停止，则第五阀关闭以保持在冷凝室中获得的低压。在替代方案中，第一阀位于冷却装置与产品室之间。
进一步地，在根据本发明的冷冻干燥机的实施例中，提供冲洗气体供应，即，该冷凝室至少通过第二阀连接至比如干燥空气或氮气的冲洗气体源，该冲洗气体源为所述冲洗气体通道和/或气体储存器提供所述冲洗气体。可以直接从外部环境大气空气或加压空气或从氮气的容器提供干燥空气，干燥空气被定义为包含在低于50vol％、优选地低于40vol％、更优选地低于30vol％、甚至更优选地低于20vol％、最优选地低于10vol％的范围中的水蒸气的空气。干燥空气的这种供应和所述第一阀的关闭是有利的，因为这形成了压力差，即冷凝室中的压力相对于产品室中的压力更高，通过此阶段，该压力应处于大约30至5mbar范围中的低压。当达到合适的压差时，通过再次打开第一阀，在冷凝室中达到例如大气压、或在大约950mbar到高于大气压的范围内、比如高达1800mbar的压力，此压力差确保了因此储存在冷凝室中的冲洗气体被抽取或传送到气体输送管线并通过冷却装置，其中冲洗气体将冰晶夹带在其中，并将冰晶带入产品室并使产品成核。
在根据本发明的冷冻干燥机的实施例中，隔离阀适于在从产品室抽取蒸气气体期间以及在将冲洗气体传送通过冷却装置期间关闭。由此，确保并有助于蒸气气体沿第一气体流动方向被抽取通过气体输送管，并且也确保并且有助于冲洗气体沿第二气体流动方向被传送通过冷却装置。
在根据本发明的冷冻干燥机的实施例中，气体输送管线包括布置在该冷凝室与该冷却装置之间的气体过滤器。主要的优点是，在冲洗气体沿第二气体流动方向传送期间，气体过滤器可以去除来自冷凝室的任何灰尘、冰雾和/或冰晶。这降低了任何未经认可的成核核仁落入产品中和成核的风险，从卫生的角度来看，核仁没有被认可在适合其的冷却装置中生产。进一步的优点是，在冷却装置中产生的任何冰晶沿第一气体流动方向跟随在蒸气气体内并在冷凝室内沉降的风险也降低了。可选地，气体输送管线还包括布置在气体过滤器与冷凝室之间的第三阀。由此，由于将气体过滤器上的压差保持在控制下的可能性，可以提高气体过滤器的整体性。这可以通过在第一阀关闭时关闭第三阀，并在第一阀打开时打开第三阀来控制。
在根据本发明的冷冻干燥机的实施例中，冷却装置直接与产品室连接，即，无需通过任何阀或端口互连。由此，确保冷却装置的内部容积被保持在与产品室内存在的压力相同的压力下。这也确保了在冲洗气体撞击冰晶并在传送期间夹带这些冰晶之前使内部产生的冰晶松散的风险降低。
在根据本发明的冷冻干燥机的实施例中，冷却装置形成产品室的组成部分。由此，冷却装置可以部分地或完全地设置在允许真空的产品室的范围内。这可能需要单独分类为GMP部分。
在根据本发明的冷冻干燥机的实施例中，该冷却装置包括具有内部冷却表面的至少一个管状管，该内部冷却表面上形成这些冰晶并且该表面围绕管容积，该管状管具有相对端，至少一端连接到该气体输送管线并形成其一部分。从而，已经被核准为GMP冷冻干燥设备的一部分的管状管，例如直径为2英寸的称为卫生管的管可以直接应用在这种冷却装置内。这使冷却装置的GMP核准变得容易。进一步地，当冲洗气体被传送经过形成在这种管状管的冷却表面上的冰晶时，此气体可以容易地夹带冰晶，即，将冰晶从此表面上扯下来。当管状管是这样的GMP核准的卫生管时，应用了一定质量的冷却表面光滑度，这易于冰晶的夹带性。为了冷却冷却容积内的气体，制冷剂(又称为传热流体的冷却流体)优选地从冷却表面外部以导热方式围绕冷却表面。
在其优选的实施例中，该冷却装置包括并联地和/或串联地布置在该气体输送管线内的多个管状管。这提高了冷却能力，引入了冷却装置增加的冗余度，并增加了冷却装置产生的冰晶量。可以以平行或混合配置、或者一个接一个地设置管状管，这对于较大尺寸的冷冻干燥机(其中，所使用的尺寸容易容纳若干管状管的引入)可能是有利的。对于较小尺寸的冷冻干燥机，管状管的平行或混合配置对于更紧凑的冷却装置可能是有利的。
在根据本发明的冷冻干燥机的实施例中，该冷却装置或该气体输送管线设置有气体入口，该气体入口包括第四阀，第四阀用于将水蒸气注入到该冷却装置上游或下游。这提供了增加的保证，因为增加量的蒸气气体到达冷却装置，所以可以在冷却装置内部产生适量的冰晶。这样的水蒸气可以是蒸气气体，或者可以是现场的所谓的清洁蒸汽供应，提供气态或蒸气形式的无菌清洁水。在有利的实施例中，可以通过精确配量或通过测量来控制通过第四阀添加到过程中的水量。
在根据本发明的冷冻干燥机的实施例中，冷冻干燥机用于通过以下步骤在要冷冻干燥的产品中诱导成核：
a)将该产品室中的这些产品冷却至过冷状态，
b)通过气体泵经由该气体输送管线从该产品室抽取蒸气气体沿第一气体流动方向通过该冷却装置、然后通过该冷凝室，同时在该冷却装置中冷却该蒸气气体以由此在其中产生冰晶，
c)沿与该第一气体流动方向相反的第二气体流动方向从该冷凝室传送冲洗气体经该气体输送管线通过该冷却装置进入该产品室中，使得来自该冷却装置的冰晶被冲入该产品室，以在其中诱导这些产品的受控成核，其中，以上这些步骤a)、b)和c)是在作为该冷冻干燥过程的一部分执行这些产品的升华之前执行的。
根据本发明的、诱导要在冷冻干燥机中冷冻干燥的水基产品的受控成核的方法，该方法包括以下步骤：a)将该冷冻干燥机的产品室中的这些产品冷却至过冷状态，b)从该产品室抽取蒸气气体沿第一气体流动方向经气体输送管线通过冷却装置并且通过冷冻干燥机的冷凝室，同时在该冷却装置中冷却该蒸气气体以由此在其中产生冰晶，c)沿与所述第一气体流动方向相反的第二气体流动方向从该冷凝室传送冲洗气体经该气体输送管线通过该冷却装置进入该产品室中，使得来自该冷却装置的冰晶被冲入该产品室，以在其中诱导这些产品的受控成核，其中，以上这些步骤a)、b)和c)是在作为该冷冻干燥机的冷冻干燥过程的一部分执行这些产品的升华之前执行的。
因此，提出了冷冻干燥机的有效用途和成核方法，其解决了现有技术的上述缺点：它直接适用于工业类型和尺寸的冷冻干燥机以及实验室和较小规模的冷冻干燥机。因为气体输送管线和冷却装置可以是已经根据GMP要求实施并核准的部件，所以允许用于遵守GMP要求的冷冻干燥设备中。在冷凝器室中没有产生用于成核的冰晶，根据GMP，冷凝器室被分类为不能灭菌到足够高的程度以使得此处形成的冰晶用作成核核仁。相反，使用源自无菌产品室的蒸气气体形式的清洁无菌湿气来产生冰晶。
通过本发明，已经认识到较早的方法具有以下缺点：需要强风夹带冷却装置中的冰晶，但强度还不足以物理移动产品。使用冰雾(而不是冰晶)显示出难以产生均匀的产品成核分布，并且使用强风或湍流将表现不佳，这是因为冰雾会附着到小瓶的侧面和产品室的内表面。用例如WO 2014028119或EP 3093597提出的较小的冰室容积不能实现夹带所需的强风。这些都没有提出使用如将冷凝室用作储存器/通道时可以提供的大体积的冲洗气体从小容积的制冰机中夹带。在申请人进行的测试期间还表明，在冷却装置容积与冷凝室容积之间的比率为0.15m3/5-8m3＝0.02-0.03的情况下，对于约10至12m3的产品室容积，可以实现有效的夹带。
该方法和使用的步骤可以在需要时执行一次以上，但是，优选的是，仅使成核循环运行一次，并且由此使冷冻干燥机的尺寸设计为具有例如以上述设定的比率，使得产生并夹带所需数量的冰晶，以在产品室内产生所有产品的均匀且充分的成核。
在一些实施例中，在用来自冷凝室的气体冲洗包含冰晶的冷却装置之前，优选地使用干燥空气或氮气对排空的冷凝室加压。由此，在仍然排空的产品室与加压或排气的冷凝室之间获得压力差。此压力差引起来自冷凝室的干燥气体的快速气流流过冷却装置并将冰粒冲入产品室。由此，在少于五秒钟、优选地在少于两秒或三秒钟的时间内，产品室被再次加压约100至300mbar。
本发明的方法是在传统冷冻干燥期间在将产品室排空以加热和升华液体产品之前，通过过冷产品成核来引起产品快速且均匀冷冻的预先步骤。从产品室抽取蒸气气体(不是源自产品的升华)，并在冷却装置中冷却以在其中产生冰晶。随后，将气体从冷凝室吹送通过冷却装置，使得冰晶被扯下并冲入产品室，在产品室中，在与液体产品接触后，冰晶引起成核。
在根据本发明的方法的实施例中，该方法进一步包括：从该冷凝室经由该气体输送管线传送的冲洗气体被在该冷凝室与该冷却装置之间布置在该气体输送管线中的气体过滤器过滤。气体过滤器可以沿第二气体流动方向传送冲洗气体期间去除源自冷凝室的任何颗粒、冰雾和/或冰晶。这降低了任何未经核准的成核核仁落入产品中和成核的风险，从卫生的角度来看，核仁没有被核准在适合其的冷却装置中生产。
在根据本发明的方法的实施例中，该方法进一步包括：从该产品室中抽取的蒸气气体是通过气体泵抽取的，该气体泵经由与该气体输送管线隔开的真空管线连接到该冷凝室。使用与冷冻干燥期间已经存在的用于排空的气体泵相同的气体泵具有以下优点：不需要单独的GMP核准；不需要直接位于气体输送管线上的泵；也不增加工业冷冻干燥机的复杂性。其也降低了整个设备的成本。
在根据本发明的方法的实施例中，该方法进一步包括：隔离阀，该隔离阀连接该产品室和该冷凝室，该隔离阀至少在步骤b)期间关闭。以那种方式，来自产品室的蒸气气体仅经由气体输送管线和其中的冷却装置被吸出，而不是经由打开的隔离阀被吸出。
在根据本发明的方法的实施例中，该方法进一步包括在步骤c)期间隔离阀关闭。以那种方式，最大量的冲洗气体通过气体输送管线被传送回，以夹带冷却装置内最大量的冰晶。在根据本发明的方法的实施例中，该方法进一步包括在步骤b)之前隔离阀关闭。然后，通过直接托盘冷却实现将产品冷却到过冷状态。
在根据本发明的方法的实施例中，该方法进一步包括：在步骤c)之前，用于填充作为冲洗气体储存器的冷凝室填充步骤中，通过第二阀向冷凝室提供来自干燥大气空气或氮气源的冲洗气体。由此，使用已经可用的冷冻干燥器部件(即作为储存器并在步骤c)期间作为冲洗气体的气体通道的冷凝室)，提供了足够的冲洗气体体积用于成核。
在根据本发明的方法的实施例中，该方法进一步包括：在运行后至少在与步骤a)、b)、c)以及与升华期间的真空干燥隔开的步骤中通过将热蒸汽传送通过该冷却装置而至少对该冷却装置灭菌。考虑到在冷却装置的优选实施例中，管状内管是适于这种灭菌过程的、GMP核准的管，这里可以使用GMP核准的冷冻干燥机的传统热蒸汽灭菌。优选地，当产品室和气体输送管线也被GMP核准时，也以这种方式对产品室和气体输送管线灭菌。
在根据本发明的方法的实施例中，该方法进一步包括在步骤b)之前或期间执行步骤a)。为了节省时间，可以同时执行步骤a)和b)，而隔离阀关闭。否则，可以首先在隔离阀打开的情况下执行步骤a)，然后在隔离阀关闭的情况下执行步骤b)。
在根据本发明的方法的实施例中，该方法进一步包括：在步骤b)期间，可选地还有在步骤b)之前和/或之后，该冷却装置的冷却表面的温度的范围在-30℃至-90℃之间，优选地在-50℃至-70℃之间。由此，确保了在此冷却表面上将霜有效积聚为冰晶。
在根据本发明的方法的实施例中，进一步包括：在步骤c)期间，可选地经由第四阀通过该气体输送管线将受控量和配量量的优选地水蒸气形式的无菌水引入该冷却装置中。由此可以控制将至少在冷却装置中产生的最小量的冰晶引入到产品室中。
在根据本发明的方法的实施例中，该方法进一步包括仅在已经执行步骤a)、b)和c)之后将冷凝室冷却以冷冻干燥产品。由此，在成核结束之前之后在冷凝室的任何内表面上形成任何冰晶的风险可以被最小化。
在根据本发明的方法的实施例中，在步骤c)中施加干冲洗气体，并且在步骤c)期间在冷凝室中冷却所述干冲洗气体。可选地，通过第二阀引入干燥气体。干燥冲洗气体可以例如是干燥空气或氮气。通过冷却冲洗气体，避免了冲洗气体融化冷却装置中的任何冰晶的任何风险。优选地，干燥气体足够干燥以允许冷却至-40℃而不形成冰晶。
在下文中，参考附图描述本发明的实施例，其中相同的附图标记指代相同的特征，包括
图1示出了根据本发明的冷冻干燥机的实施例的示意性布局。
图2示出了冷却装置的第一实施例的截面，
图3a和图3b示出了冷却装置的第二实施例沿其纵向范围的两个侧视图，
图4a和图4b示出了具有和不具有外管的冷却装置的第三实施例的两个3D视图。
图5a和图5b示出了具有和不具有外管的冷却装置的第四实施例的两个3D视图。
在图1中示出了包括产品室12的冷冻干燥机，产品室容纳堆叠的架子40、42，在架子上布置有包含液体产品的小瓶44。冷凝室16经由气体通道直接连接到产品室12。隔离阀36以蘑菇形阀的形式以已知方式设置，用于打开或关闭气体通道；此处，隔离阀36被示出为关闭的。冷凝室16包括冷凝盘管50，冷却流体可以通过冷凝盘管，参见小箭头，指示冷却流体进入和离开冷却管端部52，以便实现包含在冷凝室16中的任何气体中的蒸气的冷凝。由此，冷冻干燥机可以在传统冷冻干燥循环中操作，该循环包括：1)使用加热/冷却系统46冷冻产品，2)排空至约1-10mbar左右的真空附近的低压，并在使用加热/冷却系统46对小瓶44中的产品进行均匀加热期间在冷冻产品44中的水的三相点以下升华。然而，在冷冻和干燥之前，在液体产品冷冻干燥现场中，存在提供成核诱导的期望。
在图1中示出了根据本发明的一个实施例的用于在产品中诱导成核的冷冻干燥机，其中，冷冻干燥机包括气体输送管线20，该气体输送管线以气体传送方式连接产品室12和冷凝室16。这意味着蒸气气体可以沿着条纹箭头所示的第一气体流动方向经由气体输送管线20从产品室12运送到冷凝室16。冲洗气体(诸如干燥空气)也可以沿白色箭头所示的第二气体流动方向从冷凝室16沿气体输送管线20运送或传送到产品室12中，该第二气体流动方向与第一气体流动方向相反地定向。
气体输送管线20包括冷却装置22。在图1中，冷却装置22设置在冷冻干燥机的顶部部分。但是，冷却装置也可以在冷冻干燥机的底部部分设置在冷冻干燥机的任一侧，或者甚至设置为产品室12的组成部分并连接到气体输送管线20。气体输送管线20还包括气体过滤器34以及适于打开或关闭气体输送管线20的第一阀V1和第三阀V3。关于第一气体流动方向，冷却装置22布置在产品室12的下游和第一阀V1的上游，而气体过滤器34布置在冷却装置22和第一阀V1的下游以及冷凝室16的上游，第三阀V3布置在气体过滤器34与冷凝室16之间，并且第一阀V1布置在冷却装置22与气体过滤器34之间。
有利地，假如产品室中以及产品的蒸发没有足够的蒸气气体在冷却装置22内产生必要的冰晶量，额外的蒸气气体入口32与气体输送管线20连接，以将额外的水蒸气供应到冷却装置22中。气体入口32包括第四阀V4以打开或关闭气体入口32。可以将额外的水蒸气注入冷却装置22中(优选地当蒸气气体沿第一气体流动方向流动时在冷却装置上游端处注入)，以在其中产生另外的冰晶。
冷凝室16具有干燥气体进气阀V2(第二阀)，以用于将冷凝室16连接至干燥气体源，比如干燥的大气空气或氮气。第二阀V2提供要储存在冷凝室16中或通过冷凝室的冲洗气体。第二阀V2用于关闭或打开到环境大气空气或加压氮气气体容器等的干燥气体供应(未示出)。真空泵形式的气体泵18经由包含第五阀V5的真空管线30连接至冷凝室16。
在下文中，描述了根据本发明的诱导产品的受控成核的方法的实施例：
将包含液体产品(比如溶液中的疫苗)的小瓶44放置在产品室12内的托盘或架子40、42上。产品室12及其内容物可以以传统方式被预先灭菌。产品室12与冷凝室16之间的隔离阀36可以在本发明方法的所有步骤期间保持关闭，或者可以在将产品冷却至过冷状态期间保持打开。
冷却装置22的内部冷却表面(要在下面详细描述)上的温度降低到范围在-30℃至-90℃之间的温度，优选地范围在-50℃至-70℃之间。
通过关闭隔离阀36并通过加热/冷却系统46直接经由架子40、42(包括液体产品的小瓶44放置在架子上)的冷却将产品室12中的产品冷却到过冷状态，处于(海平面)大气压和0℃左右或以下的温度，在过冷状态下，没有诱导形核，产品不会冻结。产品可以保持在过冷状态的温度还取决于要冷冻干燥的产品的类型和组成。为了确保所有产品获得均匀的温度，过冷却状态可以优选地保持预定的时间段，时间范围大约为10到180分钟，这取决于产品室中的小瓶或容器的数量和大小。
处于(海平面)大气压力下的液体产品的一些实例是：
-将5％蔗糖溶液过冷，直到达到-6℃或稍高的温度。
-将3％甘露醇溶液过冷，直到达到-7℃或稍高的温度。
-将1％NaCl、3％甘露醇溶液过冷，直到达到-8℃或稍高的温度。
换言之，引起产品的过冷状态发生。在液体溶液中，这通常发生在-5℃至-10℃的温度范围内以及大气压下。此温度范围也适用于其他高含水产品，比如生物制品和生物药品，例如凝血因子、细胞衍生疫苗、免疫球蛋白、生物技术产品、单克隆抗体生长因子、细胞因子、重组疫苗、蛋白质、胶原蛋白等。冷冻干燥机和诱导成核的方法还可以适用于其他富含水的产品，比如海鲜、汤、水果、肉等。
隔离阀36现在被关闭或保持关闭。然后，通过用单独真空管线30上的气体泵18排空气体过滤器34和冷凝室16，将来自产品室12的蒸气气体经由气体输送管线20抽入冷却装置22中，以在其中产生冰晶。替代地，可以在将产品冷却到过冷状态期间将蒸气气体从产品室12中抽出。由此实现产品室内的降压，即在低于30mbar的范围内。这是在阀V1、V3、V5打开而阀V2和隔离阀36关闭的情况下，通过真空泵18从产品室12抽取气体经过气体输送管线20并通过冷凝室16来实现的。
从产品室12中抽取的用于通过冷却装置22产生冰晶的蒸气气体来自于
a)小瓶44内的液体产品的自然蒸发，
b)小瓶44之间和产品室12中的残余湿气或潮湿气体。
可选地，在此抽取期间，可以通过从气体入口32经由打开阀V4将清洁水蒸气注入冷却装置22中或冷却装置上游而注入额外的潮湿空气。
优选地，在从产品室12抽取蒸气气体以在冷却装置22内形成冰晶的期间，不对冷凝室16进行冷却，以便不在冷凝室16内形成冰晶。
一旦在冷却装置22内形成足够的冰晶，就关闭第一阀V1和第三阀V3，并在冷却装置22内在其冷却体积中保持与产品室12相同的压力水平。替代地，第一阀V1或第三阀V3关闭。
打开第二阀V2以将氮气(未示出)供应到冷凝室16中并填充冷凝室直到达到大气压，此后再次关闭第二阀V2。
同时打开第一阀V1和第三阀V3，或者优选地打开第一阀V1然后打开阀V3，这打开从冷凝室16通过气体输送管线20到产品室12的通道。可以关闭第五阀V5以保护气体泵18并保持冷凝室16内的低压，此阀V5是可选的。由此在压力低于10mbar的产品室12与处于大气压或更高压力的冷凝室16之间的累积压力差引起冷凝室16内包含的干燥冲洗气体的强劲流动以沿着气体输送管线20通过冷却装置22传送到产品室12中。通过冷却装置22的此冲洗气体流将冰晶从冷却表面24上扯下并将它们冲到产品室12中。液体产品由于其过冷温度而在与冰晶接触后开始成核，并且以均匀的方式成核，并且测试显示，基本上立即且同时地成核，其由此以一致且均匀的方式使产品冷冻，这为冷冻干燥机的所有者或操作者提供高质量的干燥产品，该产品展现出统一的质量以及更长的储存稳定性。
在沿着气体输送管线20行进时，干燥的冲洗气体流过气体过滤器34，以确保没有污染物经由冲洗气体从冷凝室16被夹带，这由此保持了产品和产品室的卫生和无菌性。尤其是在GMP条件下，需要避免冲洗气体污染液体产品。
一旦开始成核，就关闭第一阀V1和第三阀V3(同样替代地，关闭阀V1或阀V3)，并打开隔离阀36。然后使用真空泵18在产品室12和冷凝室16内产生真空，同时冷凝室16被冷却以与液体产品的传统冷冻干燥过程相对应的方式进行。
图2示出了冷却装置22的第一实施例。冷却装置22的部件是管状管，即，包括围绕纵向管轴线A的内部容积26的纵向圆柱形内管21。管21的截面对应于气体输送管线20的截面。在有利的实施例中，它形成气体输送管线20的组成部分，并且在实施例中，它是GMP核准型卫生两英寸直径的管(500mm长)。内管21具有相对两端23、25，每端机械地或通过焊接连接到气体输送管线20的相应部分，如图所示。替代地，这些端23、25中仅一个连接到气体输送管线20，并且另一端连接到产品室12，或者在实施例中，内管21形成气体输送管线20的组成部分，或者形成其管部分。蒸气气体在内管21的内部容积26内沿第一气体流动方向流动通过或传送通过气体输送管线20时，然后可以在第二端25处进入冷却装置22并在第一端23处离开。冷却装置22包括围绕内部容积26的冷却表面24并且在冷却介质在冷却表面24后面流动时提供冷却，参见下面的更多信息。由此，气体中的蒸气作为水滴冷凝在此表面24上，由于被表面24持续冷却，水滴变成冰晶。
当冲洗气体沿与第一气体流动方向相反的第二气体流动方向进入时，冲洗气体将在第一端23处进入内管21，流动通过所述内部容积26内部的内管并在第二端25处离开，冲洗气体从第二端被传送到产品室12中。内管21围绕内部容积26，在内部容积中，蒸气气体作为冰晶沉积，并且冲洗气体沿沉积的冰晶并在沉积的冰晶内部向下冲洗。内部容积26被作为内管21的内表面的冷却表面24围绕。当流动通过内管21时，气体沿着冷却表面24流动，该冷却表面从气体吸收热能以冷却气体。至少在成核过程中，冷却表面24保持持续冷却。替代地，冷却表面24可以仅冷却直到蒸气气体进入并冷凝成冰晶为止。
根据不同的替代方案，从靠着内部冷却容积26的冷却表面抽取的蒸气气体中获取的热能可以被导走。图2示出了围绕内管21并限定外部容积28的外圆柱形管27，比如液氮等冷却介质穿过该外部容积。冷却介质沿着内管21的外表面29被传送，在外表面处，冷却介质分别从内管21和其中的蒸气气体吸走热能。热能被冷却介质持续流过外部容积28而被持续导走。通过使用未示出的冷却介质泵，冷却介质通过入口端口28a进入外部容积28，并通过出口端口28b离开外部容积28。
图3A和图3B示出了冷却装置22的第二实施例。在周向方向上以两个螺旋形盘管的形式设置有两个冗余冷却盘管285a、285b，在视镜SG的每一侧设置一个冷却盘管，视镜沿着内管21的长度方向居中设置。两个盘管285a、285b在外管27(图3A和图3B中未示出)和内管21之间设置在外部容积28内。然而，技术人员可以应用他的知识并且仅设置一个这样的盘管，或者设置多于两个这样的冷却盘管。通过设置至少两个冷却盘管，其中之一可能故障，但是冷却装置22仍在冷却装置22内提供冷却表面24。
图4a和图4b示出了冷却装置22的第三实施例。图4a示出了冷却装置22的封装状态，其中，外部容积28被外管27围绕。图4b示出了冷却装置22，其中去除了外管27以便示出冷却装置22的进一步细节。
如图4a和图4b所示，一个或多个冷却盘管285a、285b可以位于外部容积28内，外部容积位于内管21与外管27(图4B中未示出)之间。冷却介质优选地以持续的方式流过冷却盘管285a、285b，并且从而持续冷却内管21内的任何气体。传热介质可以有利地在外部容积28内并围绕冷却盘管285a、285b设置在外管27与内管21之间。传热介质可以是硅油。
冷却盘管285a、285b优选地设置有平行于内管21的纵向轴线A布置的纵向盘管元件56。两个纵向盘管元件56在周向方向上彼此相邻地布置，并且同样布置在其相反的纵向侧上。相邻的盘管元件56在其连接端处通过U形元件58连接。由此，冷却介质主要沿着平行于内管21的纵向方向沿着内管21被引导，而不是像在螺旋盘管(参见图3A和图3B)的情况下沿周向方向被引导。这实现了沿着并跨过内管21的整个长度的均匀温度分布，并且由此改善了热传递。
通过设置至少两个单独的冷却盘管285a、285b来实现冗余。不同冷却盘管285a、285b的纵向盘管元件56优选地相邻布置，使得不同盘管285a、285b的纵向盘管元件在周向方向上交替。由此改善了冷却分布，并且即使在盘管回路故障的情况下，也可以分别通过其余的一个或多个回路实现均匀的冷却分布。
图5A和图5B示出了冷却装置22的第四实施例。外部容积28连接到传热介质入口62并连接到过滤器60。传热介质(比如硅油)经常在加热期间、比如在气体输送管线20和内管22的灭菌下膨胀。过滤器60是水分过滤器，以使空气自由地出入容积28，而没有通过吸回湿空气使得水进入介质的任何风险。图5A示出了冷却装置的封装状态，其中，外部容积28被外管围绕。图5B示出了冷却装置22，其中去除了外管，以便更好地示出冷却盘管的定位，该冷却盘管的定位与图4B和图4B所示的实施例相同。进一步地，设置了温度探头64，其调节和控制传热介质的温度。

Claims (26)

1.一种用于在要冷冻干燥的水基产品(44)中诱导成核的冷冻干燥机(1)，包括
产品室(12)，该产品室适于容纳蒸气气体和这些产品(44)，
冷凝室(16)，该冷凝室以气体传导方式通过隔离阀(36)连接到该产品室(12)，所述冷凝室(16)设置有气体泵(18)，
气体输送管线(20)，该气体输送管线将该产品室(12)与至少一个冷却装置(22)连接，该冷却装置适于在沿第一气体流动方向(条纹箭头)从该产品室抽取所述蒸气气体通过该冷却装置(22)时产生冰晶，并且
该冷冻干燥机适于在该冷却装置(22)中产生冰晶之后沿与所述第一气体流动方向相反的第二气体流动方向(白色箭头)通过该气体输送管线(20)传送冲洗气体，以便由此将这些冰晶从该冷却装置(22)夹带到该产品室(12)中以在其中诱导这些产品(44)的成核，
其特征在于，
包括该冷却装置(22)的该气体输送管线(20)至少通过该冷凝室(16)与该气体泵(18)隔开，该冷凝室(16)提供
在沿该第一气体流动方向抽取期间用于所抽取的蒸气气体的气体通道，以及
在沿该第二气体流动方向传送期间用于该冲洗气体的气体通道和/或气体储存器。
2.根据权利要求1所述的冷冻干燥机，其中，该气体输送管线(20)至少包括第一阀(V1)，该第一阀适于在该第一气体流动方向与该第二气体流动方向之间切换期间关闭。
3.根据权利要求2所述的冷冻干燥机，其中，该第一阀(V1)布置在该冷却装置(22)与该冷凝室(16)之间。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该冷凝室(16)至少通过第二阀(V2)连接至冲洗气体源，该冲洗气体源为所述气体通道和/或气体储存器提供所述冲洗气体。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该气体输送管线(20)包括布置在该冷凝室(16)与该冷却装置(22)之间的气体过滤器(34)。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该冷却装置(22)直接与该产品室(12)连接，而无需通过任何阀或端口互连。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该冷却装置(22)包括具有内部冷却表面(24)的至少一个管状管(21)，该内部冷却表面上形成这些冰晶并且该表面围绕管容积(26)，该管状管(21)具有相对端，至少一端连接到该气体输送管线(20)并形成其一部分。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该冷却装置(22)包括并联地和/或串联地布置在该气体输送管线(20)内的多个管状管(21)。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的冷冻干燥机，其中，该冷却装置(22)或该气体输送管线(20)设置有气体入口(32)，该气体入口包括第四阀(V4)，该第四阀用于将清洁水蒸气注入到该冷却装置(22)上游或下游。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的冷冻干燥机用于在要冷冻干燥的产品中诱导成核的用途，其特征在于以下步骤：
a)将该产品室(12)中的这些产品(44)冷却至过冷状态，
b)通过气体泵(18)经由该气体输送管线(20)从该产品室(12)抽取蒸气气体沿第一气体流动方向(条纹箭头)通过该冷却装置(22)、然后通过该冷凝室(16)，同时在该冷却装置(22)中冷却该蒸气气体以由此在其中产生冰晶，
c)沿与该第一气体流动方向相反的第二气体流动方向(白色箭头)从该冷凝室(16)传送冲洗气体经该气体输送管线(20)通过该冷却装置(22)进入该产品室(12)中，使得来自该冷却装置(22)的冰晶被冲入该产品室(12)，以在其中诱导这些产品的受控成核，
其中，以上这些步骤a)、b)和c)是在作为该冷冻干燥过程的一部分执行这些产品的升华之前执行的。
11.一种诱导要在冷冻干燥机中冷冻干燥的水基产品(44)的受控成核的方法，该方法包括以下步骤：
a)将该冷冻干燥机的产品室(12)中的这些产品冷却至过冷状态，
b)从该产品室(12)抽取蒸气气体沿第一气体流动方向(条纹箭头)经气体输送管线(20)通过冷却装置(22)并且通过冷冻干燥机的冷凝室(16)，同时在该冷却装置(22)中冷却该蒸气气体以由此在其中产生冰晶，
c)沿与所述第一气体流动方向相反的第二气体流动方向(白色箭头)从该冷凝室(16)传送冲洗气体经该气体输送管线(20)通过该冷却装置(22)进入该产品室(12)中，使得来自该冷却装置(22)的冰晶被冲入该产品室(12)，以在其中诱导这些产品的受控成核，
其中，以上这些步骤a)、b)和c)是在作为该冷冻干燥机的冷冻干燥过程的一部分执行这些产品的升华之前执行的。
12.根据权利要求11所述的方法，进一步包括从该冷凝室(16)经由该气体输送管线(20)传送的冲洗气体被在该冷凝室(16)与该冷却装置(22)之间布置在该气体输送管线(20)中的气体过滤器(34)过滤。
13.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，进一步包括从该产品室(12)中抽取的蒸气气体是通过气体泵(18)抽取的，该气体泵经由与该气体输送管线(20)隔开的真空管线(30)连接到该冷凝室(16)。
14.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，进一步包括隔离阀(36)，该隔离阀连接该产品室(12)和该冷凝室(16)，该隔离阀(36)，在步骤b)期间；在步骤c)期间；和在步骤b)之前中的至少一种情况下关闭。
15.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，进一步包括在运行后至少在与步骤a)、b)、c)以及与升华期间的真空干燥隔开的步骤中通过将热蒸汽传送通过该冷却装置而至少对该冷却装置(22)灭菌。
16.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，进一步包括在步骤b)期间，该冷却装置(22)的冷却表面(24)的温度的范围在-30℃与-90℃之间。
17.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，进一步包括在步骤c)期间，通过该气体输送管线将受控量和配给量的无菌水引入该冷却装置(22)中。
18.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，进一步包括在步骤c)中施加干冲洗气体，并且在步骤c)期间通过该冷凝室(16)中的冷凝盘管(50)冷却所述干冲洗气体。
19.根据权利要求4所述的冷冻干燥机，其中，该冲洗气体源为干燥空气和氮气中的一种。
20.根据权利要求5所述的冷冻干燥机，其中，该气体输送管线(20)还包括第三阀(V3)，该第三阀布置在该气体过滤器(34)与该冷凝室(16)之间。
21.根据权利要求15所述的方法，进一步包括在运行后至少在与步骤a)、b)、c)以及与升华期间的真空干燥隔开的步骤中通过将热蒸汽传送通过该产品室和该气体输送管线而对该产品室(12)和该气体输送管线(20)灭菌。
22.根据权利要求16所述的方法，进一步包括在步骤b)期间，可选地也在步骤b)之前，该冷却装置(22)的冷却表面(24)的温度的范围在-50℃与-70℃之间。
23.根据权利要求16所述的方法，进一步包括在步骤b)期间以及也在步骤b)之前，该冷却装置(22)的冷却表面(24)的温度的范围在-30℃与-90℃之间。
24.根据权利要求17所述的方法，进一步包括无菌水为水蒸气形式。
25.根据权利要求17所述的方法，进一步包括在步骤c)期间，经由第四阀(V4)通过该气体输送管线将受控量和配给量的无菌水引入该冷却装置(22)中。
26.根据权利要求18所述的方法，进一步包括在步骤c)中通过第二阀(V2)施加干冲洗气体。
CN201880026363.9A 2017-04-21 2018-04-20 冷冻干燥机和用于在产品中诱导成核的方法 Active CN110945305B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17167643.0 2017-04-21
EP17167643.0A EP3392584B1 (en) 2017-04-21 2017-04-21 A freeze dryer and a method for inducing nucleation in products
PCT/EP2018/060206 WO2018193100A1 (en) 2017-04-21 2018-04-20 A freeze dryer and a method for inducing nucleation in products

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110945305A CN110945305A (zh) 2020-03-31
CN110945305B true CN110945305B (zh) 2021-07-16

Family

ID=58644851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880026363.9A Active CN110945305B (zh) 2017-04-21 2018-04-20 冷冻干燥机和用于在产品中诱导成核的方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11047620B2 (zh)
EP (1) EP3392584B1 (zh)
JP (1) JP7186718B2 (zh)
KR (1) KR102575015B1 (zh)
CN (1) CN110945305B (zh)
DK (1) DK3392584T3 (zh)
ES (1) ES2774058T3 (zh)
SI (1) SI3392584T1 (zh)
WO (1) WO2018193100A1 (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10113797B2 (en) * 2016-09-09 2018-10-30 Sp Industries, Inc. Energy recovery in a freeze-drying system
WO2018173253A1 (ja) * 2017-03-24 2018-09-27 アズビル株式会社 格納装置
DK3392584T3 (da) * 2017-04-21 2020-03-02 Gea Lyophil Gmbh Nukleation
US11340014B2 (en) * 2017-05-02 2022-05-24 Massachusetts Institute Of Technology Freeze-drying methods and related products
JP7144291B2 (ja) * 2018-11-26 2022-09-29 株式会社アーステクニカ 減圧乾燥方法
US11885563B2 (en) * 2018-12-28 2024-01-30 Utilization Technology Development, Nfp Method and system of thermo-vacuum drying and processing
US11231212B2 (en) * 2019-04-05 2022-01-25 Johnson Controls Technology Company Refrigerant discharge heat exchange system and method
IL295221A (en) * 2020-02-04 2022-10-01 Regeneron Pharma Target residual moisture content for a lyophilic drug product
US20230235956A1 (en) * 2020-06-01 2023-07-27 Ima Life North America Inc. Freeze drying with combined freezing chamber and condenser
WO2022046273A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 Massachusetts Institute Of Technology Lyophilization systems and methods
WO2022175999A1 (ja) 2021-02-16 2022-08-25 株式会社アルバック 凍結乾燥装置、および凍結乾燥方法
CN113340065A (zh) * 2021-06-10 2021-09-03 上海臻臣化妆品有限公司 一种低温低气压干燥工艺
US20230079635A1 (en) * 2021-09-16 2023-03-16 Benjamin BRITTON Extraction freeze drying system with removable condenser

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740860A (en) * 1972-07-31 1973-06-26 Smitherm Industries Freeze drying method and apparatus
WO1991001635A2 (en) * 1989-08-07 1991-02-21 Cell Systems Limited Cooling process and apparatus
CN101379356A (zh) * 2006-02-10 2009-03-04 普莱克斯技术有限公司 诱导材料成核的方法
CN102091046A (zh) * 2011-02-12 2011-06-15 海南锦瑞制药股份有限公司 一种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂及其制备方法
CN102378889A (zh) * 2009-03-31 2012-03-14 普莱克斯技术有限公司 冷冻-干燥器及其控制方法
CN103562662A (zh) * 2011-04-29 2014-02-05 米尔洛克科技公司 在冻干循环的冷冻步骤中利用压差冰雾分布的受控成核

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1185544B (de) * 1963-05-10 1965-01-14 Leybold Hockvakuum Anlagen G M Mit gasfoermigem Kuehlmittel betriebene Gefriertrocknungskammer
US3648379A (en) * 1970-03-16 1972-03-14 Horton John T Continuous freeze drying system
US4016657A (en) * 1971-07-14 1977-04-12 Passey Now By Change Of Name C Heat pump freeze drying system
US4177577A (en) * 1978-05-16 1979-12-11 The Virtis Company, Inc. Shelf arrangement for freeze drying apparatus
EP0350515A1 (de) * 1988-07-11 1990-01-17 FINN-AQUA SANTASALO-SOHLBERG GmbH Verfahren zum Betrieb einer industriellen Anlage mit mindestens einer Vakuumkammer und Anlage zur Durchführung dieses Verfahrens
FR2685065B1 (fr) * 1991-12-12 1994-03-04 Guy Beurel Procede de regulation de lyophilisation.
AU4658296A (en) * 1995-01-20 1996-08-07 Freezedry Specialties, Inc. Freeze dryer
DE19719398A1 (de) 1997-05-07 1998-11-12 Amsco Finn Aqua Gmbh Verfahren zur Steuerung eines Gefriertrocknungsprozesses
JPH11264659A (ja) * 1998-03-09 1999-09-28 Hal Co Division Of Sp Ind Inc 凍結乾燥方法および装置
US6907679B2 (en) * 1998-11-12 2005-06-21 Qlt Usa, Inc. Method for lyophilizing an active agent
US6199297B1 (en) * 1999-02-01 2001-03-13 Integrated Biosystems, Inc. Lyophilization apparatus and methods
DE10136498A1 (de) * 2001-07-27 2003-02-06 Steris Gmbh Kammer für eine Gefriertrocknungseinrichtung
TWI252297B (en) * 2001-12-27 2006-04-01 Jeng-Ming Jou Multi-functional closed type cleaning and vacuum drying method
US6971187B1 (en) * 2002-07-18 2005-12-06 University Of Connecticut Automated process control using manometric temperature measurement
DE10307571A1 (de) * 2003-02-22 2004-09-02 Steris Gmbh Einrichtung mit einer Stellfläche
US6935049B2 (en) * 2003-12-24 2005-08-30 Edward K. Alstat Method and apparatus for reclaiming effluent from a freeze-drying process, and uses for effluent
DE102004007526A1 (de) 2004-02-17 2005-09-01 Oetjen, Georg-Wilhelm, Dr. Verfahren und Einrichtung zur Gefriertrocknung von Produkten
FR2880105B1 (fr) 2004-12-23 2007-04-20 Cie Financiere Alcatel Sa Dispositif et procede de pilotage de l'operation de deshydratation durant un traitement de lyophilisation
KR20080003598A (ko) 2006-07-03 2008-01-08 김상인 냉온풍기를 이용한 음식물 처리기
US8015841B2 (en) * 2006-09-08 2011-09-13 Praxair Technology, Inc. Cryogenic refrigeration system for lyophilization
EP1903291A1 (en) 2006-09-19 2008-03-26 Ima-Telstar S.L. Method and system for controlling a freeze drying process
US20110179667A1 (en) 2009-09-17 2011-07-28 Lee Ron C Freeze drying system
CA2911341C (en) 2009-12-11 2018-06-26 Wyssmont Company Inc. Apparatus and method for continuous lyophilization
FR2955927B1 (fr) * 2010-02-01 2012-04-06 Alcatel Lucent Dispositif et procede de pilotage d'une operation de deshydratation durant un traitement de lyophilisation
US8966782B2 (en) * 2010-09-28 2015-03-03 Baxter International Inc. Optimization of nucleation and crystallization for lyophilization using gap freezing
CN103140731B (zh) * 2010-09-28 2015-12-16 巴克斯特国际公司 使用间隙冷冻来优化冻干的成核和结晶
US8875413B2 (en) 2012-08-13 2014-11-04 Millrock Technology, Inc. Controlled nucleation during freezing step of freeze drying cycle using pressure differential ice crystals distribution from condensed frost
US9435586B2 (en) 2012-08-13 2016-09-06 Millrock Technology, Inc. Controlled nucleation during freezing step of freeze drying cycle using pressure differential ice crystals distribution from condensed frost
US9121637B2 (en) * 2013-06-25 2015-09-01 Millrock Technology Inc. Using surface heat flux measurement to monitor and control a freeze drying process
US9470453B2 (en) 2013-08-06 2016-10-18 Millrock Technology, Inc. Controlled nucleation during freezing step of freeze drying cycle using pressure differential water vapor CO2 ice crystals
DE102013225047A1 (de) * 2013-12-05 2015-06-11 Gea Lyophil Gmbh Entladevorrichtung mit Vakuumansaugung
EP3640573B1 (en) 2014-03-12 2024-05-22 Millrock Technology, Inc. Controlled nucleation during freezing step of freeze drying cycle using pressure differential ice crystals distribution from condensed frost
JP5847919B1 (ja) 2014-12-26 2016-01-27 共和真空技術株式会社 凍結乾燥装置の凍結乾燥方法
US9739532B2 (en) * 2015-02-04 2017-08-22 Steven F. Baugh Botanical freeze drying system and method
EP3093597B1 (de) 2015-05-11 2017-12-27 Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH Gefriertrocknungsanlage
EP3500811B1 (en) * 2016-08-16 2020-12-23 RheaVita BV Method and apparatus for freeze-drying
US10113797B2 (en) * 2016-09-09 2018-10-30 Sp Industries, Inc. Energy recovery in a freeze-drying system
DK3392584T3 (da) * 2017-04-21 2020-03-02 Gea Lyophil Gmbh Nukleation
EP3502649B1 (en) * 2017-12-22 2021-01-27 safematic GmbH Method for dehydration and critical point drying
US10451346B1 (en) * 2019-03-31 2019-10-22 Vinamit Usa Llc Convection current freeze drying apparatus and method of operating the same

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740860A (en) * 1972-07-31 1973-06-26 Smitherm Industries Freeze drying method and apparatus
WO1991001635A2 (en) * 1989-08-07 1991-02-21 Cell Systems Limited Cooling process and apparatus
CN101379356A (zh) * 2006-02-10 2009-03-04 普莱克斯技术有限公司 诱导材料成核的方法
CN102378889A (zh) * 2009-03-31 2012-03-14 普莱克斯技术有限公司 冷冻-干燥器及其控制方法
CN102091046A (zh) * 2011-02-12 2011-06-15 海南锦瑞制药股份有限公司 一种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂及其制备方法
CN103562662A (zh) * 2011-04-29 2014-02-05 米尔洛克科技公司 在冻干循环的冷冻步骤中利用压差冰雾分布的受控成核

Also Published As

Publication number Publication date
US20200248963A1 (en) 2020-08-06
KR20200029380A (ko) 2020-03-18
ES2774058T3 (es) 2020-07-16
DK3392584T3 (da) 2020-03-02
JP2020517884A (ja) 2020-06-18
EP3392584B1 (en) 2019-12-18
WO2018193100A1 (en) 2018-10-25
JP7186718B2 (ja) 2022-12-09
EP3392584A1 (en) 2018-10-24
SI3392584T1 (sl) 2020-09-30
CN110945305A (zh) 2020-03-31
US11047620B2 (en) 2021-06-29
KR102575015B1 (ko) 2023-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110945305B (zh) 冷冻干燥机和用于在产品中诱导成核的方法
EP2478313B1 (en) Freeze drying method
EA027630B1 (ru) Технологическая линия для производства лиофилизированных частиц
JP2020518780A5 (zh)
CN104302995B (zh) 在冻干循环的冷冻过程中利用来自冷凝霜的压差冰晶分布的受控成核的方法
BRPI0706768A2 (pt) método de liofilizar um material, e, sistema de liofilização
CN102378889A (zh) 冷冻-干燥器及其控制方法
WO2012154324A1 (en) Method and system for nucleation control in cryopreservation of biological materials
CN112955708A (zh) 连续冷冻干燥机、料斗和冷冻干燥的方法
US20240151465A1 (en) Continuous throughput lyophilizer-powder filler within a sterile boundary
IE34012L (en) Freeze-drying apparatus
Gangurde et al. Freeze drying: a review
US20230235956A1 (en) Freeze drying with combined freezing chamber and condenser
US2634591A (en) Vacuum cooling system employing chamber surface condensation
WO2012148627A1 (en) Method and system for regulating gas temperature in a cryogenic chiller
JP2003314960A (ja) 凍結真空乾燥方法及び凍結真空乾燥装置
JP7402096B2 (ja) 凍結乾燥方法及び凍結乾燥装置
Heldner Pharmaceutical Freeze‐Drying Systems
JPH0478909B2 (zh)
Oetjen Industrial Freeze-Drying
MXPA06007265A (en) Method and apparatus for reclaiming effluent from a freeze-drying process, and uses for effluent

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant