CN103562662A - 在冻干循环的冷冻步骤中利用压差冰雾分布的受控成核 - Google Patents

Abstract

一种控制和加强冻干机中产品成核的方法，所述产品以预先设定的温度和压强被保持在所述冻干机的一个室中，在与产品室分开的冷凝室中生成具有预定体积的冰雾，并通过蒸汽口连接至所述产品室。所述冰雾具有预先设定的大于所述产品室中压强的压强，并通过蒸汽口被快速输送至所述产品室，以均匀分布其中，使得所述产品室中不同区域的所述产品能均匀且快速地成核。

Description

在冻干循环的冷冻步骤中利用压差冰雾分布的受控成核

技术领域

本发明涉及一种在冻干循环的冷冻步骤中控制成核的方法，尤其涉及一种在预定成核温度下利用压差冰雾分布以触发冻干机中所有瓶自发成核。

背景技术

控制在冻干过程或冻干法的冷冻阶段中成核的一般随机过程，以减少完成冻干的必要处理时间并提高成品瓶与瓶之间的均匀性，是本技术领域的强烈需求。在一个典型的制药冻干过程中，许多含有相同水溶液的瓶子被放置在冷却的架子上，通常以一个控制的速率降低温度。每个瓶中的水溶液降温至该溶液热力学冻结温度以下，并保持在过冷亚稳态液体状态直到成核发生。

各瓶的成核温度在从热力学冻结温度附近到一些显著低于热力学冻结温度的数值（比如至30℃左右）的范围内随机分布。成核温度的分布会引起瓶与瓶之间冰晶结构，乃至最后冻干产品物理特性的差异。进一步的，冻干过程的干燥阶段一定要极度的长以适应自然随机成核现象产生的冰晶的各种尺寸和结构。

成核是材料在小区域相变的开始。例如，相变可以是液体中晶体的形成。通常与溶液的冷冻相关的结晶过程（例如，从溶液中形成固体晶体），以成核事件开始，接着是晶体生长。

冰晶本身可以作为过冷水溶液中结冰的成核剂。在已知的“冰雾”方法中，潮湿的冻干机被注入冷气以产生小冰粒的悬浮水汽（vaporsuspension）。所述冰粒被运输至瓶中，并在其接触到流体分界面时引起成核。

目前所用的“冰雾”方法不能够在限定的时间和温度下控制多瓶同时成核。换言之，在冷蒸汽引入冻干机时，所有瓶中的成核事件并不是同时地或瞬时地发生。冰晶需要一些时间去进入每个瓶子以引起成核，而传输时间根据瓶子在冻干机中的不同位置可能是不同的。对于大规模的工业冻干机，实施冰雾方法要求系统设计做些改变，比如需要内部传送设备来协助冰雾在冻干机中更均匀地分布。当冻干机的架子被连续地冷却，第一瓶冻结和最后一瓶冻结之间的时间差会产生瓶与瓶之间的温度差，这会增加冻干产品瓶与瓶之间的不均匀性。

因此，产生了这样的需求，我们需要一种冰雾方法，它可以对冻干机中所有瓶内的水溶液产生更快和更均匀的冷冻。本发明要展现的方法将满足这些需求。

发明内容

在本发明所展现的新的改进方法中，冰雾不是产品室中通过引入冷气而形成的，例如，-196℃液氮冷冻的气体，利用所述产品室内部的湿度依据现有技术来产生悬浮小冰粒。这些现有的方法都会导致增加成核时间，降低冻干机中不同瓶之间产品的均匀性，以及因所需氮气冷却装置而增大的开销和复杂度。

相反的，本方法在所述产品室之外形成冰雾，然后将形成的冰雾快速引入室中，使室中所有不同瓶中的产品均匀成核。冰雾以大气压强在与产品室隔离的冷凝室中生成，存储形成一定体积的冰雾，然后迅速将其释放至低于大气压强（比如，50Torr）的所述产品室。冰雾均匀的分布在整间室中，并进入所有瓶中，为了其中产品能均匀成核。

附图说明

图1是用于实施本发明所述方法的装置的实施例示意图。

具体实施方式

如图1所示，用于实施本发明所述方法的装置10包括含有一个或多个用以支撑需要冻干产品瓶子的架子14的冻干机12。冷凝室16通过具有隔离阀20的蒸汽口18连接至所述冻干机12，所述隔离阀20为在所述冷凝室16以及所述冻干机12之间任何合适的构造。优选的，所述隔离阀20被构造为可双向密封真空。

真空泵22通过处于所述真空泵22和所述冷凝室16之间具有任何合适构造的阀21连接至所述冷凝室16。所述冷凝室16包括具有任何合适构造的释放阀24，所述冻干机12包括具有任何合适构造的控制阀25和释放阀26。

作为一个示例，所述适于本发明所述方法的装置10的操作方法如下：

1，冷却一个或多个架子14至一个预先选定的温度（例如，-5℃）用于在水的冰点以下足够过冷产品的温度下成核。

2，保持架子的温度直到所有产品通过仪表测得的温度非常接近架子的温度（例如，在0.5℃以内）。

3，继续保持10到20分钟，使所有的瓶子具有更均匀的温度（未示出）。

4，保持所述隔离阀20打开，打开所述阀21，启动所述真空泵22对所述冻干机12的室13以及所述冷凝室16进行抽气，直至一较低压强，但在产品温度下该压强仍需在水的蒸汽压之上，以防止形成气泡。（例如50Torr）

5，关闭所述产品室13和冷凝室16之间的隔离阀20，并关闭所述阀21。

6，验证冷凝器温度已经达到其最低点，通常为-53℃或-85℃。

7，打开所述释放阀24，用湿润的回填气体填充所述冷凝室16直到大气压强。

a，实际加入所述冷凝室16中的气体类型和水分含量可以根据用户喜好有所不同，具有足够水分以生成冰雾，这在本领域技术人员知识范围内。当湿润的气体充入冷的冷凝室16中时，蒸汽或者水滴瞬间冻结成小冰晶，悬浮在气体中形成冰雾。作为一个示例，加入到所述冷凝室16中的气体和水分含量可以是具有50%至80%湿度的大气。而且，氮气或氩气可以同足够量的补充水分一起使用。

8，关闭所述冷凝室16上的所述释放阀24。

9，打开位于所述产品室13（处于低压）和所述冷凝室16（处于大气压，含有冰雾）之间的所述隔离阀20。

a，所述冰雾被迅速地注入到所述产品室13中，均匀地分布在室中，并进入所有瓶子。所述小冰晶作为冰晶在过冷溶液中生长的成核点。由于均匀的分布，所有瓶都在一段很短的时间内成核。所有瓶的成核过程将自上而下在几秒钟内完成。

本成核方法是唯一将外部可控预形成的冰雾和骤然压差分布结合在一起的方法。这样的结果是，快速的成核事件，无论应用于多大的系统都只需几秒钟而非几分钟。这使得用户可以精确控制成核的时间和温度并且还具有以下补充优势：

1，通过改变回填气体的湿度，所述外部冷凝室16中冰雾的预形成是可控的。该方法使得要分配的冰雾的量是可控的，以保证晚些时候所述产品室13中没有过量的剩余冰雾。

2，压差比例也是可控的以优化冰种在几秒钟内均匀地分布于所有瓶。

3，在实际的成核之前产品不存在本地或分批的温度变化，允许精确控制成核温度。

4，所述产品室13将保持负压，即使在引入雾之后。不存在生成正压的危险。

5，本方法不需要对系统做任何改变，适用于任意尺寸具有外部冷凝器以及隔离阀20的冻干机。其他方法需要大的改变或者开销。

6，本方法可以保证用于药品生产环境应用的密封无菌操作模式。

7，对冻干应用而言，均匀成核方法的优势是所有瓶具有均匀晶体结构和大的排列整齐的晶体，因此可以缩短主干燥过程。

从前面的描述中，将可以看出本发明的新方法在冻干机的产品室外产生冰雾然后迅速将雾引入产品室，所述产品室的压强远小于所述冷凝室的压强。该方法使冻干机中不同瓶子内的产品快速且均匀的成核。

尽管本发明已经通过目前认为最实用和最优选的实施例进行了描述，应当理解，本发明不应局限于已公开的实施例，相反，它旨在覆盖在权利要求精神和范围内的各种等同变化。

Claims (8)

1.一种控制和加强冻干机中产品成核的方法，包括

在所述冻干机的一个室中以预先设定的温度和压强保持所述产品；

在与产品室分开的冷凝室中生成具有预定体积的冰雾，并通过蒸汽口连接至所述产品室，所述冰雾具有预先设定的大于所述产品室中压强的压强；并且

通过蒸汽口快速输送所述冰雾至所述产品室，以使所述冰雾均匀分布其中，从而使得所述产品室中不同区域的所述产品均匀且快速地成核。

2.根据权利要求1所述方法，其中所述蒸汽口具有位于所述产品室和所述冷凝室之间的隔离阀，用以打开或者关闭其间的蒸汽流。

3.根据权利要求1所述方法，其中为了在隔离阀打开时选择地降低所述产品室和所述冷凝室内的压强，一个真空泵被连接至所述冷凝室。

4.根据权利要求1所述方法，其中当所述冰雾被迅速地从所述冷凝室输送至所述产品室时，所述产品室内的压强约为50Torr，而所述冷凝室内的压强约为大气压。

5.根据权利要求4所述方法，其中当所述冰雾被迅速地从所述冷凝室输送至所述产品室时，所述产品的温度约为-5.0℃，而所述冷凝室的温度约为-53℃至-85℃。

6.根据权利要求1所述方法，其中预定的湿润回填气体被引入所述冷凝室以生成冰雾。

7.根据权利要求6所述方法，其中所述冷凝室具有释放阀，所述释放阀当所述冷凝室的温度约在-53℃至-85℃时被打开而使所述湿润的回填气体被引入到所述冷凝室以生成冰雾。

8.根据权利要求6所述方法，其中所述回填气体为环境大气且具有50%-80%体积的水分含量。

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