KR102575015B1 - 제품 내에 핵생성을 도입하기 위한 동결 건조기 및 방법 - Google Patents

제품 내에 핵생성을 도입하기 위한 동결 건조기 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 액체 제품 내에서 제어된 핵생성을 유도하기 위한 동결 건조기 및 방법에 관한 것이다. 동결 건조되는 물 기반의 제품(44) 내에서 핵생성을 유도하기 위한 동결 건조기는 증기 가스 및 제품(44)을 수용하도록 구성된 제품 챔버(12), 가스 전도 방식으로 격리 밸브(36)를 거쳐 제품 챔버(12)에 연결되는 응축 챔버(16)로서, 가스 펌프(18)를 구비하는 응축 챔버(16), 증기 가스가 제1 가스 유동 방향(줄무늬 화살표)으로 냉각 장치(22)를 통해서 제품 챔버로부터 회수될 때, 얼음-결정을 생성하도록 구성된 적어도 하나의 냉각 장치(22)와 제품 챔버(12)를 연결하는 가스 전달 라인(20)을 포함하고, 동결 건조기는 - 냉각 장치(22) 내의 얼음 결정의 생성 이후에 - 플러싱 가스를 가스 전달 라인(20)을 통해서 제1 가스 유동 방향에 반대인 제2 가스 유동 방향(백색 화살표)으로 이송하도록 구성되고, 그에 의해서 냉각 장치(22)로부터의 얼음-결정이 제품 챔버(12) 내로 비말동반되어 제품(44)의 핵생성을 유도한다. 동결 건조기는 냉각 장치(22)를 포함하는 가스 전달 라인(20)이 적어도 응축 챔버(16)에 의해서 가스 펌프(18)로부터 분리되고, 응축 챔버(16)는 제1 가스 유동 방향을 따른 회수 중에 회수된 증기 가스를 위한 가스 통로, 및 제2 가스 유동 방향을 따른 이송 중에 플러싱 가스를 위한 가스 통로 및/또는 가스 저장부를 제공하는 것을 특징으로 한다.

Description

제품 내에 핵생성을 도입하기 위한 동결 건조기 및 방법
본 발명은 제품 즉, 물 기반의 제품, 예를 들어, 생물학적, 약학적 및/또는 화장용 제품과 같은 액체 제품으로 충진된 병 또는 주사기 내에 핵생성을 유도하기 위한 동결 건조기 및 동결 건조 방법에 관한 것이다.
동결 건조라고도 지칭되는, 감압동결건조(lyophilization)는 생물학적 제품 및 다른 물 함유 제품을 건조하는 과학적 및 산업적으로 중요한 프로세스이다. 감압동결건조는 생물 약제학적 제제 및 생물학적 제제의 제조에서 널리 이용되는데, 이는, 감압동결건조가 불안정할 수 있는 생체 분자를 위한 큰 저장 안정성을 가능하게 하고, 편리한 저장 및 운송 포맷을 제공하며, - 재구성 이후에 - 이용을 위해서 준비된, 그 원래의 제형의 제품을 신속하게 전달하기 때문이다.
액체 약학적 제제 또는 영양물과 같은, 액체를 포함하는 제품이 동결 건조기의 제품 챔버 내에서 동결 건조된다. 전형적으로, 약학적 액체 제품은 병 내에 충진되고, 그러한 병은 제품 챔버 내에서 적층 판 또는 선반 상에 배치된다. 제품 챔버는 응축 챔버에 연결되고, 여기에서 응축 코일은 제품 챔버 및 그 내부의 액체 제품을 저온으로, 즉 0℃ 이하로 냉각시킨다. 냉각된 제품 챔버는 응축기의 응축 챔버를 통해서 대략적으로 삼중점 미만, 즉 10 mbar 미만의 범위 내의 저압까지 그리고 약 -40℃ 미만의 온도까지 배기되고 그에 따라 제품 챔버로부터 회수된 습기가 응축되며, 그 일부는 응축 챔버 내의 응축 코일 상에서 얼음으로 존재하며, 제품이 건조되고, 즉 건조 내용물 주위 및 내측의 물이 제품 주위의 가열 시스템을 이용하여 동결 상태로부터 직접적으로 증기 상태로 승화된다. 통상적인 산업적 배치식(batch) 및 연속적 동결 건조 프로세스 중에, 격리 밸브가 응축 챔버와 제품 챔버 사이에 제공되고, 그러한 밸브는, 이러한 건조 프로세스 중에 일반적으로, 병으로부터 승화된 증기가 응축 챔버 내로 전달되어 응축 코일 상에서 응축되도록, 개방되어 유지된다. 일부 동결-건조기에서, 응축 제거 사이클이 동결 건조 동작 중에 가능할 수 있고, 응축 챔버의 그 아래의 부분은 격실화되고 하나 이상의 격리 밸브를 이용하여 폐쇄되며, 응축 코일의 외부 표면이 세정된다.
액체 제품에서, 더 균일한 제품을 생산하기 위해서 유효 동결 건조가 제품의 균일한 초기 동결로 시작되는데, 이는, 과냉의 정도 및 핵생성 온도가 제품 매개변수, 예를 들어 케이크 저항(cake resistance), 비표면적, 및 잔류 수분에 영향을 미치기 때문이다. 그에 따라, 과냉된 용액의 제어된 즉, 유도된 실질적으로 동시적인 균일한 얼음 핵생성은 과학적 및 산업적 약품 회사들 사이에서 많은 관심을 끌고 있다. 표준 동결점을 지나는 액체는 시드 결정 또는 핵의 존재 하에서 결정화될 것이고, 시드 결정 또는 핵의 주위에 결정 구조물이 형성되어 고체를 생성한다. 임의의 그러한 핵이 없는 경우에, 결정 균질화 핵생성이 발생되는 온도까지 낮아지는 동안 액체 상이 유지될 수 있고, 즉, 액체가 과냉 상태가 된다. 얼음 핵생성 또는 핵생성은, 사실상 종종 이물질의 존재에 의해서 촉발되는, 자발적 얼음 결정 형성 프로세스이다. 그러나, 산업적인 의료품 생산에서, 멸균성 및 청정성에 대한 요건을 고려할 때, 그러한 이물질의 이용은 용인될 수 없다.
"Cyclodextrins as Excipients in drying of Proteins and Controlled Nucleation in Freeze Drying"에서, Fakultaet fuer Chemie und Pharmazie der Ludwig-Maximilians-Universitat, Muenchen, 2014, Chapter III, "Controlled Ice Nucleation in Pharmaceutical Freeze-drying" Reimund Michael Geidobler로부터의 의사 논문은, a) 얼음-안개 즉, 극저온 가스에 의해서 생성된 작은 얼음-액적, b) 급속 감압, c) 초음파, d) 진공 유도형 표면 동결, e) 갭 동결, f) 전기 동결, g) 온도 급냉 동결, h) 미리 냉각된 선반, i) 기계적 교반을 이용한 핵생성을 포함하는, 오늘날 이용 가능한 다양한 핵생성 기술의 심도 깊은 개관을 제공한다. 그러나, 저자가 언급한 바와 같이, 이들 중 많은 것: a) 얼음-안개, c) 초음파, d) 진공 유도형 표면 동결, f) 전기 동결, h) 미리 냉각된 선반, i) 기계적 교반은 산업적 유형의 플랜트까지 규모를 확대하는 것이 어렵다. 또한, III.3.2.2에서, 저자는 제품을 냉각하는 것, 응축기 챔버의 방출 또는 드레인 밸브를 이용하여 과다-가압된 기체 질소가 유입되게 함으로써 응축기 내에서 대기압까지 압력을 증가시킨 후에 제품 챔버를 저압까지 - 그러나 삼중점을 지나지 않게 - 감압하는 것을 포함하는 얼음 핵생성 방식을 제안한다. 그에 의해서, 본원에서 얼음 결정으로 지칭되는 얼음 입자가 응축기 표면 상에 형성된 성에로부터 방출되고 개방된 격리 밸브를 통해서 제품 챔버 내로 이송되고, 제품 챔버 내에서 얼음 입자는 제품과 접촉될 때 유체로부터 고체로의 상 변화를 격발한다. 그러나, 이러한 얼음 핵생성 방식은 GMP(Good-Manufacturing-Practices) 요건 하의 약학적 제제의 산업적 생산 분야에 직접적으로 적용될 수 없다. 동결 건조기 자체의 응축 챔버는 요건 범위까지 청정할 수 없는 것으로 분류된다 - 그에 따라 그러한 응축 챔버 내에서 생산된 얼음 결정은 임의의 액체 약학 제품 내로의 도입을 위해서 이용될 수 없다.
WO2015138005, US9435586, US9470453, WO2014028119 모두는 동결 건조기 내의 제품의 핵생성을 제어하는 방법을 설명한다. WO2014028119의 방법은 제품을 주어진 온도 및 압력에서 유지하는 것, 제품 챔버로부터 분리된 그리고 증기 포트에 의해서 그에 연결된 응축기 챔버의 내부 표면 상에서 소정 부피의 응축된 성에를 생성하는 것을 포함하고, 응축기 챔버는 제품 챔버 내의 압력보다 높은 압력을 갖는다. 응축된 성에를 얼음-결정으로 파괴하는 공기 난류를 생성하기 위해서 증기 포트가 개방되고, 얼음-결정은 과냉된 제품 내로 신속히 진입하고 균일한 핵생성을 생성한다. 응축기 챔버는 동결 건조 프로세스 내의 승화 중에 응축을 위해서 이용되는 것과 동일하고 증기 포트가 격리 밸브이거나 - WO2014028119의 도 1 참조 -; 도 2 및 도 3을 참조한, 자체적인 별개의 핵생성 밸브[124]를 갖는 별개의 핵생성 시딩 생성 챔버[110]이다. 이러한 문헌에서 설명된 바와 같이, 벽의 내부 표면 상에 느슨하게 응축된 성에를 제거하기 위해서, 강한 가스 난류가 챔버[110] 내에서 생성된다. 그에 따라, 여기에서 개시된 방법 또는 동결 건조기는 산업적 프로세스에 적합하지 않은데, 이는 - 더 큰 규모의 동결 건조기에서 - 증기 포트가 핵생성 시딩 생성 챔버와 제품 챔버 사이에서 개방될 때, 얼음 결정을 병 내로 균일하게 플러싱(flush)하는데 필요한 공기 유동의 양이 너무 많을 수 있고, 이는 사실상 병을 날려 버릴 수 있고 병을 파괴할 위험이 있을 수 있거나, 병들이 서로 타격하여 손상되게 할 수 있다.
EP3093597은 또한, 제품 챔버 및 각각의 배기를 위한 진공 펌프에 연결된, 동결 건조기 자체의 응축기 챔버(도 1) 또는 별개의 얼음 챔버(도 2) 내에서 얼음 입자를 생성하기 위한 방법을 제안한다. 도 2에서, 별개의 얼음 챔버 및 액체 제품을 포함하는 제품 챔버가 가스 통로 라인을 통해서 직접 연결된다. 진공 펌프는 냉각된 얼음 챔버를 통해서 제품 챔버를 배기한다. 그에 의해서, 습한 공기가 제품 챔버뿐만 아니라 액체 제품을 포함하는 병 내의 가스로부터 추출되고, 그에 따라 병으로부터의 그리고 제품 챔버로부터의 수분이 얼음 챔버 내에서 얼음 결정을 형성한다. 제품 챔버 및 얼음 챔버 내의 낮은 압력으로 인해서, 밸브를 개방함으로써, 대기 공기 또는 질소와 같은 외부 저장부로부터의 가스가 얼음 챔버 내로 흡입되고, 그에 따라 가스는 얼음 결정을 얼음 챔버로부터 제품 챔버 내로 역으로 이송하고, 이는 제품을 균일하게 핵생성시킨다. 응축기 챔버는 도 2의 이러한 프로세스에 참여하지 않는다. 이러한 프로세스는 이하의 2개의 단점으로 인해서 산업적 유형의 동결 건조기에 직접 적용될 수 없다: 1) 4 내지 12 m3 이상의 범위의, 큰 크기의 산업적 제품 챔버의 핵생성에 필요한 가스의 부피 및 생산되는 얼음 결정의 양은, 큰 크기의 별개의 얼음 챔버를 요구한다. 2) 동결 건조기 외부에 가스 통로 및 큰 크기의 장치를 제공하는 것에 의해서, 이러한 새로운 부품은 GMP-요건에 따른 별개의 승인 및 분류를 필요로 할뿐만 아니라, 진공 밀폐 식으로 제공되어야 하는데, 이는 그 부품들이 제품 챔버에 직접 연결되기 때문이다.
본 발명의 목적은 전술한 단점을 완화하고, 특히 산업적 크기의 동결 건조기 내에서 뿐만 아니라, GMP 요건 하에서 동결 건조기에 또한 적합한, 제품, 특히 액체 제품의 제어되는 얼음 결정 유도 핵생성을 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 동결 건조기는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 의해서 규정되고, 제9항에 의해서 그 용도가 규정된다. 본 발명의 방법은 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 의해서 규정된다.
동결 건조되는 물 기반의 제품 내에서 핵생성을 유도하기 위한 동결 건조기가 제공되고, 그러한 동결 건조기는 증기 가스 및 제품을 수용하도록 구성된 제품 챔버, 가스 전도 방식으로 격리 밸브를 거쳐 제품 챔버에 연결되는 응축 챔버로서, 가스 펌프를 구비하는 응축 챔버, 증기 가스가 제1 가스 유동 방향으로 냉각 장치를 통해서 제품 챔버로부터 회수될 때, 얼음-결정을 생성하도록 구성된 적어도 하나의 냉각 장치와 제품 챔버를 연결하는 가스 전달 라인을 포함하고, 동결 건조기는 - 냉각 장치 내의 얼음 결정의 생성 이후에 - 플러싱 가스를 가스 전달 라인을 통해서 제1 가스 유동 방향에 반대인 제2 가스 유동 방향으로 이송하도록 구성되고, 그에 의해서 냉각 장치로부터의 얼음-결정이 제품 챔버 내로 비말동반되어 제품의 핵생성을 유도한다. 이러한 전술한 특징은 EP3093597, 도 2에 개시된 동결 건조기 내에 존재한다고 말할 수 있을 것이다.
본 발명에 따라, 동결 건조기는, 냉각 장치를 포함하는 가스 전달 라인이 적어도 응축 챔버에 의해서 가스 펌프로부터 분리되고, 응축 챔버는 제1 가스 유동 방향을 따른 회수 중에 회수된 증기 가스를 위한 가스 통로, 및 제2 가스 유동 방향을 따른 이송 중에 플러싱 가스를 위한 가스 통로 및/또는 가스 저장부를 제공하는 것을 더 포함한다.
이는 일부 중요한 장점을 제공한다:
- 하나의 장점은, 응축 챔버 내에 포함된 가스 부피가, 응축 챔버 내의 플러싱 가스의 저장 및/또는 통과 후에 얼음 결정이 냉각 장치로부터 제품 챔버 내로 플러싱될 수 있게 하기에 충분하다는 것이다. 별개의 가스 저장부의 제공이 필요하지 않다.
- 제2 장점은, 고려되는 GMP-용어에서 프로세스 접촉 표면이고, 비록 예를 들어 제품 접촉 표면으로서 규정되는 선반만큼 높지는 않지만, 높은 수준의 위생 설계를 필요로 하는, 제품 챔버로부터 바람직하게 기원하는 습기로부터 얼음 결정이 형성된다는 것이다. 얼음 결정은 응축 챔버 내에서 생산되지 않고, 얼음 결정을 형성하기 위한 동일 제품 유체가 제품 내로 역으로 플러싱된다는 사실을 고려할 때, 이는 프로세스의 위생을 상당히 개선한다.
- 출원인은, 본 발명에 의해서, 제3 장점이, a) 냉각 장치 하류의 비교적 큰 부피의 플러싱 가스, b) 비교적 작은 크기의 장치 내에 수용되는 냉각 장치, 및 c) 큰 부피의 제품 챔버에 연결되는 및/또는 그 내부에서 종료되는, 작은 크기의 직경을 갖는, 장치를 가지는 것의 조합된 효과일 수 있다는 것을 깨달았다. 이는, 출원인의 의견으로서, 제품 챔버 내측에서 어떠한 고압 바람도 생성하지 않고도, 냉각 장치 내측의 얼음 결정에 대한 효과적인 비말동반 작용이 달성될 뿐만 아니라, 제품 챔버 내측의 얼음 결정의 매우 효과적인 분포가 달성될 수 있는 결과를 초래한다. 작은 가스 전달 라인 직경과 큰 제품 챔버 부피 사이의 획득된 비율은, 압력차가 냉각 장치를 통해서 충분한 가스 부피를 끌어 들여 충분한 양의 얼음 결정을 여전히 비말동반시킬 수 있게 하면서도, 플러싱 가스의 진입 난류를 감소시킬 수 있다.
- 유리한 실시예에서, 플러싱 가스를 위한 가스 통로 또는 가스 저장부로서 응축 챔버를 이용하는 것은 부가적으로 응축 챔버의 냉각 시설의 이용을 제공하고, 유리한 실시예에서 그러한 냉각 시설은, 플러싱 가스를 더 냉각하기 위해서, 즉 제품 챔버 내로 플러싱될 냉각 장치 내의 임의의 얼음 결정을 플러싱 가스가 용융시킬 위험을 낮추기 위해서, 이미 존재하는 냉각 립(rib)을 포함한다.
실시예에서, "물 기반의 제품"은 그 가장 넓은 의미로 규정되고, 즉 생물학적 제품, 화학적 제품, 천연 제품을 포함하고, 임의의 구조물, 세포, 간극, 및/또는 표면이 유체 형태의, 즉 기체 또는 액체의 물을 포함한다. 물 기반 제품의 바람직한 하위-그룹은, 예를 들어 액체 약학적 제제, 액체 화장품, 액체 인간 식품 또는 동물 식품, 액체 영양물, 액체 화학제품, 액체 첨가제 및 기타와 같은, 용액 내의 액체 물 기반의 제품이다.
실시예에서, "증기 가스"는, 5 부피% 초과, 바람직하게 10 부피% 초과, 더 바람직하게 25 부피% 초과, 보다 더 바람직하게 50 부피% 초과, 가장 바람직하게 75 부피% 초과의 범위의, 수증기로 포화된 가스의 수증기 함량에 대한, 미리 결정된 수증기의 부피%를 포함하는 소정 부피의 가스로서 규정된다. 수증기의 부피%에 관한 이러한 규정은 본 명세서 전체를 통해서 이용된다.
실시예에서, "플러싱 가스"는 미리 결정된 부피%의 건조 가스, 즉 50 부피% 미만, 바람직하게 40 부피% 미만, 더 바람직하게 30 부피% 미만, 보다 더 바람직하게 20 부피% 미만, 가장 바람직하게 10 부피% 미만, 그리고 특히 4 부피% 미만의 범위의 수증기를 포함하는 가스를 포함하는 소정 부피의 가스로서 규정된다. 일부 적합한 건조 가스로서 대기 공기, 질소 또는 기타가 있다.
응축 챔버에 연결된 가스 펌프는 전형적으로 진공 펌프이고, 바람직하게 이는 승화 중의 동결 건조 동안에 배기를 위해서 이용되는 것과 동일한 가스 펌프이다. "진공"이라는 용어는 본원에서 대기압 미만 즉, 1000 mbar 미만의 압력을 지칭하는 것으로 이해된다.
"밸브"는 본원에서, 진공, 대기압, 약간의 과압과 같은, 상이한 압력들 하에서 동작되는 동결 건조기에서 이용하기 위한 임의의 적합한 파이프 개방/폐쇄 장치, 즉 격막 밸브, 포트, 체크 밸브 등으로서 이해된다.
응축 챔버는 제1 가스 유동 방향을 따른 회수 중에 증기 가스의 회수를 위한 가스 통로를 제공한다. 바람직하게, 이미 응축 챔버 내에 있는 가스뿐만 아니라 가스 전달 라인을 경유하여 그리고 응축 챔버를 통해서 회수된 증기 가스가 응축 챔버를 거쳐 동일 가스 펌프를 이용하여 회수된다. 그에 의해서, 바람직하게 적어도 제품 챔버 내에서 약 30 내지 6 mbar의 압력 레벨이 달성되는 범위까지, 압력 강하가, 제품 챔버, 냉각 장치, 가스 전달 라인, 및 응축 챔버 내에서 발생된다.
또한, 응축 챔버는, 플러싱 가스의 해당 부피가 냉각 장치 내에서 얼음 결정을 비말동반시키기 위해서 이용될 때, 제2 가스 유동 방향으로 이송된 플러싱 공기를 위한 가스 통로 및/또는 가스 저장부를 제공한다. 바람직하게, 응축 챔버는, 가스 전달 라인 내의 제1 밸브의 개방 전에, 플러싱 가스 저장부로서 기능하고, 그에 의해서 저장된 플러싱 가스는 냉각 장치 내측의 유효 플러싱 및 비말동반 작용을 위한 대략적으로 대기압인 또는 대기압 초과인 압력 레벨에 도달한다.
본 발명에 따른 동결 건조기의 실시예에서, 가스 전달 라인은, 냉각 장치와 응축 챔버 사이에 배열되고 제1 가스 유동 방향과 제2 가스 유동 방향 사이의 스위칭 중에 폐쇄되도록 구성되는 제1 밸브를 적어도 포함한다. 그곳에 제공된 제1 밸브를 가지는 것은, 이러한 제1 밸브의 개방 전에, 응축 챔버가 플러싱 가스의 저장부로서 이용될 수 있게 하고, 그 후에 응축 챔버는 가스 통로뿐만 아니라, 바람직하게, 가스 저장부 모두를 제공한다. 제1 밸브가 제공되지 않는 경우에, 동결 건조기의 응축 챔버는 가스 통로만으로 기능할 것이다. 스위칭 중에, 바람직하게, 가스 펌프가 중단된 경우에, 제5 밸브가 폐쇄되어 응축 챔버 내에서 얻어진 저압을 유지한다. 대안예에서, 제1 밸브는 냉각 장치와 제품 챔버 사이에 배치된다.
또한, 본 발명에 따른 동결 건조기의 실시예에서, 플러싱 가스 공급부가 제공되고, 즉 가스 통로 및/또는 가스 저장부를 위한 플러싱 가스를 제공하기 위해서, 응축 챔버가 적어도 제2 밸브를 통해서, 건조 공기 또는 질소와 같은, 플러싱 가스의 공급원에 연결된다. 50 부피% 미만, 바람직하게 40 부피% 미만, 더 바람직하게 30 부피% 미만, 보다 더 바람직하게 20 부피% 미만, 가장 바람직하게 10 부피% 미만의 범위의 수증기를 포함하는 공기로서 규정되는, 건조 공기가 외부 주변 대기 공기로부터 또는 가압된 대기 공기 또는 질소 용기로부터 직접적으로 제공될 수 있다. 이러한 건조 공기의 공급 및 폐쇄된 제1 밸브가 유리하게 이와 같이 압력차를 생성하고, 즉 제품 챔버 내의 압력에 비해서 더 높은 응축 챔버 내의 압력을 생성하고, 제품 챔버는 이러한 스테이지에 의해서 약 30 내지 5 mbar 범위의 저압에 있어야 한다. 적절한 압력차에 도달될 때 제1 밸브를 다시 개방하는 것에 의해서, 예를 들어 대기압, 또는 약 950 mbar 내지, 1800 mbar 이하의 압력과 같은, 대기압 초과의 범위 내의 압력이 응축 챔버 내에서 달성되고, 이러한 압력차는, 응축 챔버 내에 그렇게 저장된 플러싱 가스가 가스 전달 라인 내로 그리고 냉각 장치를 통해서 끌어 당겨지거나 이송되도록 보장하고, 플러싱 가스는 얼음 결정을 비말동반시키고 얼음 결정을 제품 챔버 내로 가져가고 제품을 핵생성시킨다.
본 발명에 따른 동결 건조기의 실시예에서, 격리 밸브는, 제품 챔버로부터의 증기 가스의 회수 중에 그리고 냉각 장치를 통한 플러싱 가스의 이송 중에, 폐쇄되도록 구성된다. 그에 의해서, 제1 가스 유동 방향을 따른 가스 전달 파이프를 통한 증기 가스의 회수가 보장되고 촉진되며, 제2 가스 유동 방향을 따른 냉각 장치를 통한 플러싱 가스의 이송이 또한 보장되고 촉진된다.
본 발명에 따른 동결 건조기의 실시예에서, 가스 전달 라인은 응축 챔버와 냉각 장치 사이에 배열된 가스 필터를 포함한다. 주요 장점은, 가스 필터가, 제2 가스 유동 방향을 따른 플러싱 가스의 이송 중에, 응축 챔버로부터 기원하는 임의의 분진, 얼음 안개 및/또는 얼음 결정을 제거할 수 있다는 것이다. 이는, 임의의 승인되지 않은 핵생성 커널(kernel)이 제품 내로 낙하되어 핵생성을 할 수 있는 위험을 감소시키고, 그러한 커널은 - 위생의 관점에서 - 냉각 장치 내에서 생산된 적합한 것으로 승인되지 않는다. 추가적인 장점은, 냉각 장치 내에서 생산된 임의의 얼음 결정이 제1 가스 유동 방향으로 증기 가스 내에서 증기 가스를 따르고 응축 챔버 내측에 안착될 수 있는 위험이 또한 감소된다는 것이다. 선택적으로, 가스 전달 라인은 또한 가스 필터와 응축 챔버 사이에 배열된 제3 밸브를 포함한다. 그에 의해서, 가스 필터에 걸친 압력차를 계속 제어할 수 있는 가능성으로 인해서, 가스 필터의 무결성(integrity)이 개선될 수 있다. 이는, 제1 밸브가 폐쇄될 때 제3 밸브를 폐쇄하는 것, 그리고 제1 밸브가 개방될 때 제3 밸브를 개방하는 것에 의해서 제어될 수 있다.
본 발명에 따른 동결 건조기의 실시예에서, 냉각 장치가 제품 챔버와 직접적으로, 즉 어떠한 밸브 또는 포트와의 상호 연결도 없이, 연결된다. 그에 의해서, 냉각 장치의 내부 부피가 제품 챔버 내에서와 동일한 압력으로 유지되는 것이 보장된다. 이는 또한, 플러싱 가스가 이송 중에 얼음 결정과 충돌하고 비말동반시키기 전에, 내부에서 생산된 얼음 결정이 느슨해질 위험이 작도록 보장한다.
본 발명에 따른 동결 건조기의 실시예에서, 냉각 장치는 제품 챔버의 일체형 부분을 형성한다. 그에 의해서, 냉각 장치는, 부분적으로 또는 전체적으로, 진공 승인된 제품 챔버의 경계 내에서 제공될 수 있다. 이는, GMP 부품으로서의 별도의 분류를 요구할 수 있다.
본 발명에 따른 동결 건조기의 실시예에서, 냉각 장치는 얼음 결정이 형성되는 내부 냉각 표면을 갖는 적어도 하나의 관형 파이프를 포함하고, 내부 냉각 표면은 파이프 부피를 둘러싸고, 관형 파이프는 대향 단부들을 가지며, 적어도 하나의 단부는 가스 전달 라인에 연결되고 그 일부를 형성한다. 그에 의해서, GMP 동결 건조 플랜트의 부품으로서 이미 승인된 관형 파이프, 예를 들어 위생 파이프로 지칭되는 2 인치 직경의 파이프가 그러한 냉각 장치 내측에 직접적으로 적용될 수 있다. 이는, 냉각 장치의 GMP-승인을 촉진한다. 또한, 플러싱 가스가 그러한 관형 파이프의 냉각 표면 상에 형성된 얼음 결정을 지나서 이송될 때, 이러한 가스가 얼음 결정을 용이하게 비말동반할 수 있고, 즉 그러한 표면으로부터 느슨해진 얼음 결정을 벗겨낼 수 있다. 관형 파이프가 그러한 GMP-승인된 위생 파이프일 때, 냉각 표면 평활도에 관한 특정 품질이 적용되고, 이는 얼음 결정의 비말동반성을 촉진한다. 냉각 부피 내의 가스를 냉각시키기 위해서, 열 전달 유체로도 지칭되는 냉각 유체인, 냉각제가 바람직하게 열 전도 방식으로 외측으로부터 냉각 표면을 둘러싼다.
바람직한 실시예에서, 냉각 장치는 병렬로 및/또는 직렬로 가스 전달 라인 내에 배열된 다수의 관형 파이프를 포함한다. 이는 냉각 파워를 증가시키고, 냉각 장치의 부가된 여분성(redundancy)을 도입하고, 냉각 장치에 의해서 생산되는 얼음 결정의 양을 증가시킨다. 관형 파이프는 병렬로 또는 혼합된 구성으로, 또는 하나씩 나란히 제공될 수 있고, 이는, 큰 크기의 동결 건조기에서 유리할 수 있고, 사용 치수는 몇 개의 관형 관의 도입을 용이하게 수용한다. 작은 크기의 동결 건조기에서, 더 콤팩트한 냉각 장치를 위해서, 관형 파이프의 병렬 또는 혼합형 구성이 유리할 수 있다.
본 발명에 따른 동결 건조기의 실시예에서, 냉각 장치 또는 가스 전달 라인은, 냉각 장치 하류 또는 상류에서 수증기 주입을 위한 제4 밸브를 포함하는 가스 유입구를 구비한다. 이는, 증가된 양의 증기 가스가 냉각 장치에 도달한다는 점에서, 적절한 양의 얼음 결정이 냉각 장치 내에서 생산될 수 있도록 추가적으로 보장한다. 그러한 수증기는 증기 가스일 수 있거나, 기체 또는 증기 형태로 멸균 청정 물을 제공하는, 현장 내의(in the field) 소위 청정 스팀 공급부일 수 있다. 유리한 실시예에서, 정확한 투입량에 의해서 또는 제4 밸브를 통해서 프로세스에 부가되는 물의 양을 측정하는 것에 의해서 제어가 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 동결 건조기의 실시예에서, 동결 건조기는, 이하의 단계에 의해서, 동결 건조되는 제품 내에서 핵생성을 유도하기 위해서 이용된다:
a) 제품 챔버 내의 제품을 과냉 상태까지 냉각하는 단계,
b) 냉각 장치 내에서 증기 가스를 냉각하고 그에 의해서 얼음-결정을 생성하는 동안, 가스 펌프로, 증기 가스를 가스 전달 라인을 경유하여 제품 챔버로부터 제1 가스 유동 방향으로 냉각 장치를 통해서 그리고 이어서 응축 챔버를 통해서 회수하는 단계,
c) 냉각 장치로부터의 얼음-결정이 제품 챔버 내로 플러싱되어 제품의 제어된 핵생성을 유도하도록, 제1 가스 유동 방향에 반대되는 제2 가스 유동 방향으로 응축 챔버로부터 가스 전달 라인을 경유하여 냉각 장치를 통해서 제품 챔버 내로 플러싱 가스를 이송하는 단계로서, 전술한 단계 a), b) 및 c)가 동결 건조 프로세스의 일부로서 제품의 승화가 실행되기 전에 실행되는, 단계.
동결 건조기 내에서 동결 건조되는 물 기반의 제품의 제어된 핵생성을 유도하는 본 발명의 방법에 따라, 그러한 방법은: a) 동결 건조기의 제품 챔버 내의 제품을 과냉 상태까지 냉각하는 단계, b) 냉각 장치 내에서 증기 가스를 냉각하고 그에 의해서 얼음-결정을 생성하는 동안, 증기 가스를 제품 챔버로부터 가스 전달 라인을 경유하여 제1 가스 유동 방향으로 동결 건조기의 냉각 장치를 통해서 그리고 응축 챔버를 통해서 회수하는 단계, c) 냉각 장치로부터의 얼음-결정이 제품 챔버 내로 플러싱되어 제품의 제어된 핵생성을 유도하도록, 제1 가스 유동 방향에 반대되는 제2 가스 유동 방향으로 응축 챔버로부터 가스 전달 라인을 경유하여 냉각 장치를 통해서 제품 챔버 내로 플러싱 가스를 이송하는 단계를 포함하고, 전술한 단계 a), b) 및 c)가 동결 건조기 내의 동결 건조 프로세스의 일부로서 제품의 승화가 실행되기 전에 실행된다.
그에 의해서, 종래 기술의 전술한 단점을 해결하는 동결 건조기의 효과적인 이용 및 핵생성 방법이 제안된다: 이는 산업적 유형 및 크기의 동결 건조기뿐만 아니라 실험실 및 작은 규모의 동결 건조기에 직접 적용될 수 있다. 이는 GMP-요건의 적용을 받는 동결 건조 플랜트에서 이용될 수 있는데, 이는, 가스 전달 라인뿐만 아니라 냉각 장치가 GMP-요건 하에서 이미 구현 및 승인된 구성요소일 수 있기 때문이다. 핵생성을 위한 얼음 결정이 응축기 챔버 내에서 생성되지 않고, 그러한 응축기 챔버는, GMP 하에서, 핵생성 커널로서 이용되도록 제조되는 얼음 결정을 위한 충분히 높은 정도까지 멸균화될 수 없는 것으로 분류된다. 그 대신, 멸균 제품 챔버로부터 기원하는 증기 가스 형태의 청정한 멸균 습기가 얼음 결정의 생성을 위해서 이용된다.
본 발명에 의해서, 이전의 방법이 이하의 단점을 갖는다는 것을 깨달았다: 냉각 장치 내에서 얼음 결정을 비말동반시키기 위해서 강한, 그러나 또한 제품을 물리적으로 이동시킬 만큼 강하지는 않은, 바람이 필요하였다. 얼음-안개를 이용하는 것(그리고 얼음-결정을 이용하지 않는 것)은 제품의 핵생성의 균일한 분포를 생성하기 어렵다는 것이 확인되었고, 강한 바람 또는 난류를 이용하여도 양호하게 기능하지 않을 것인데, 이는 얼음-안개가 병의 측면 및 제품 챔버의 내부 표면에 부착될 것이기 때문이다. 비말동반을 위해서 필요한 강한 바람은 예를 들어 WO2014028119에 의해서, 또는 EP3093597에 의해서 제안된 작은 얼음 챔버 부피로 달성될 수 없다. 이러한 제안 중 어느 것도, 응축 챔버를 저장부/통로로서 이용할 때 제공되는 바와 같이 큰 부피의 플러싱 가스를 이용하여 작은 부피의 얼음 생성기로부터 비말동반시키는 것을 제안하지 않는다. 또한, 출원인의 테스트 중에, 냉각 장치 부피와 응축 챔버 부피 사이의 비율이 0.15 m3/5 내지 8 m3 = 0.02 - 0.03 범위 이내인 약 10 내지 12 m3의 제품 챔버 부피에서 효과적인 비말동반이 달성될 수 있다는 것이 확인되었다.
필요한 경우에, 방법의 단계 및 이용이 한 차례 초과로 실시될 수 있다. 그러나, 핵생성 사이클을 한차례만 작동시키는 것 그리고 그에 의해서, 예를 들어 전술한 세트 비율에서, 필요한 수의 얼음 결정이 생산되고 비말동반되어 제품 챔버 내의 모든 제품의 균일하고 충분한 핵생성을 생성하기 위한 치수의 동결 건조기를 가지는 것이 바람직하다.
일부 실시예에서, 얼음 결정을 포함하는 냉각 장치가 응축 챔버로부터의 가스로 플러싱되기 전에, 배기된 응축 챔버가, 바람직하게 건조 공기 또는 질소를 이용하여, 가압된다. 그에 의해서, 여전히 배기된 제품 챔버와 가압된 또는 환기된 응축 챔버 사이에서 압력차가 얻어진다. 이러한 압력차는, 냉각 장치를 통해서 유동하고 얼음 입자를 제품 챔버 내로 플러싱하는, 응축 챔버로부터의 건조 가스의 빠른 가스 유동을 초래한다. 그에 의해서, 제품 챔버는 5초 미만에, 그리고 바람직하게 2 또는 3초 미만에 약 100 내지 300 mbar만큼 재-가압된다.
본 발명의 방법은, 통상적인 동결 건조 중에 액체 제품을 가열 및 승화시키기 위해서 제품 챔버가 배기되기 전에, 과냉된 제품의 핵생성에 의해서 제품의 신속하고 균일한 동결을 유도하기 위한 예비-단계이다. 증기 가스는 - 제품의 승화로부터 기원하지 않고 - 제품 챔버로부터 회수되고 냉각 장치 내에서 냉각되어 얼음 결정을 생성한다. 그 후에, 가스가 응축 챔버로부터 냉각 장치를 통해서 송풍되고, 그에 따라 얼음 결정이 벗겨지고 제품 챔버 내로 플러싱되며, 제품 챔버 내에서 얼음 결정은 액체 제품과의 접촉 시에 핵생성을 유도한다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 방법은, 가스 전달 라인을 통해서 응축 챔버로부터 이송되는 플러싱 가스가 응축 챔버와 냉각 장치 사이의 가스 전달 라인 내에 배열된 가스 필터에 의해서 필터링되는 것을 더 포함한다. 가스 필터는, 제2 가스 유동 방향을 따른 플러싱 가스의 이송 중에, 응축 챔버로부터 기원하는 임의의 입자, 얼음 안개 및/또는 얼음 결정을 제거할 수 있다. 이는, 임의의 승인되지 않은 핵생성 커널이 제품 내로 낙하되어 핵생성을 할 수 있는 위험을 감소시키고, 그러한 커널은 - 위생의 관점에서 - 냉각 장치 내에서 생산된 적합한 것으로 승인되지 않는다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 방법은, 제품 챔버로부터 회수되는 증기 가스가, 가스 전달 라인과 분리된 진공 라인을 통해서 응축 챔버에 연결된 가스 펌프로 회수되는 것을 더 포함한다. 동결 건조 중에 배기하기 위해서 이미 존재하는 것과 동일한 가스 펌프를 이용하는 것은, 별도의 GMP-승인을 필요로 하지 않고, 직접적으로 가스 전달 라인 상으로의 펌프를 필요로 하지 않으며, 산업적 동결 건조기의 복잡성을 증가시키지 않는다는 장점을 제공한다. 이는 또한 전체 플랜트의 비용을 절감한다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 방법은, 제품 챔버와 응축 챔버를 연결하는 격리 밸브를 더 포함하고, 그러한 격리 밸브는 적어도 단계 b) 중에 폐쇄된다. 그러한 방식으로, 제품 챔버로부터의 증기 가스가 가스 전달 라인 및 냉각 장치를 통해서만 흡입되고, 개방된 격리 밸브를 통해서는 흡입되지 않는다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 방법은, 격리 밸브가 단계 c) 중에 폐쇄되는 것을 더 포함한다. 그러한 방식으로, 냉각 장치 내측에서 가장 많은 양의 얼음 결정을 비말동반시키기 위해서, 가장 많은 양의 플러싱 가스가 가스 전달 라인을 통해서 역으로 이송된다. 본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 방법은, 격리 밸브가 단계 b) 전에 폐쇄되는 것을 더 포함한다. 이어서, 제품을 과냉 상태까지 냉각시키는 것이 직접적인 트레이-냉각을 통해서 달성된다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 방법은, 플러싱 가스의 저장부로서 응축 챔버를 충진하기 위해서 단계 c) 이전의 충진 단계에서 제2 밸브를 통해서 건조 대기 공기 또는 질소의 공급원으로부터 플러싱 가스가 응축 챔버에 제공되는 것을 더 포함한다. 그에 의해서, 이미 이용 가능한 동결 건조기 구성요소, 즉 응축 챔버를 저장부로서 이용하여, 그리고 단계 c) 중에 플러싱 가스의 가스 통로로서 이용하여, 핵성성을 위한 충분한 플러싱 가스 부피를 제공한다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 방법은, 적어도 냉각 장치가 동작 후에, 적어도 단계들 a), b), c) 및 승화 중의 진공 건조와는 분리된 단계에서, 고온 스팀의 통과 이송에 의해서 멸균되는 것을 더 포함한다. 냉각 장치의 바람직한 실시예에서, 관형 내부 파이프가 해당 멸균 프로세스에 적합한 GMP-승인된 파이프인 경우에, GMP-승인된 동결 건조기의 통상적인 고온 스팀 멸균이 여기에서 이용될 수 있다. 바람직하게, 제품 챔버 및 가스 전달 라인은, 또한 GMP 승인되었을 때, 그러한 방식으로 또한 멸균된다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 방법은, 단계 a)가 단계 b) 이전에 또는 도중에 실시되는 것을 더 포함한다. 시간 절약을 위해서, 격리 밸브가 폐쇄되어 있는 동안, 단계 a) 및 b)가 동시에 실시될 수 있다. 그렇지 않은 경우에, 단계 a)가 격리 밸브 개방에서 먼저 실시되고, 이어서 단계 b)가 격리 밸브 폐쇄에서 실시될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 방법은, 단계 b) 중에, 선택적으로 또한 단계 b) 이전 및/또는 이후에, 냉각 장치의 냉각 표면의 온도가 -30℃ 내지 -90℃ , 바람직하게 -50℃ 내지 -70℃ 의 범위인 것을 더 포함한다. 그에 의해서, 이러한 냉각 표면 상의 얼음 결정으로서의 성에의 효과적인 축적이 보장된다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 바람직하게 수증기 형태의, 멸균 물의 제어되고 투입되는 양은, 단계 c) 중에, 선택적으로 제4 밸브를 경유하여, 가스 전달 라인을 통해서 냉각 장치 내로 도입되는 것을 더 포함한다. 그에 의해서, 냉각 장치 내에서 생성된 적어도 최소량의 얼음 결정이 제품 챔버 내로 도입되는 것을 제어할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 방법은, 단계 a), b) 및 c)가 실행된 후에만 제품을 동결 건조하기 위해서 응축 챔버가 냉각되는 것을 더 포함한다. 그에 의해서, 핵생성의 종료 이전 또는 이후에 임의의 얼음 결정이 응축 챔버의 임의의 내부 표면에 형성될 수 있는 위험이 최소화될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 실시예에서, 건조 플러싱 가스가 단계 c)에서 인가되고, 그러한 건조 플러싱 가스는 단계 c) 중에 응축 챔버 내에서 냉각된다. 선택적으로, 건조 가스는 제2 밸브를 통해서 도입된다. 건조 플러싱 가스가 예를 들어 건조 공기 또는 질소일 수 있다. 플러싱 가스를 냉각시킴으로써, 플러싱 가스가 냉각 장치 내의 임의의 얼음 결정을 용융시킬 수 있는 임의의 위험을 방지한다. 바람직하게, 건조 가스는, 얼음 결정을 형성하지 않으면서 -40℃까지 냉각될 수 있을 정도로 충분히 건조하다.
이하에서, 본 발명의 실시예가 첨부 도면을 참조하여 설명되고, 첨부 도면에서 동일한 참조 번호를 이용하여 동일한 특징부를 표시한다.
도 1은 본 발명에 따른 동결 건조기의 실시예의 개략적 레이아웃을 도시한다.
도 2는 냉각 장치의 제1 실시예의 횡단면을 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 길이방향 연장선을 따른 냉각 장치의 제2 실시예의 2개의 측면도를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는, 외부 파이프와 함께 그리고 외부 파이프가 없이, 냉각 장치의 제3 실시예의 2개의 3D 도면을 도시한다.
도 5a 및 도 5b는, 외부 파이프와 함께 그리고 외부 파이프가 없이, 냉각 장치의 제4 실시예의 2개의 3D 도면을 도시한다.
도 1에서, 액체 제품을 포함하는 병(44)이 위에 배열되는, 적층형 선반(40, 42)을 수용하는, 제품 챔버(12)를 포함하는 동결 건조기가 도시되어 있다. 응축 챔버(16)는 가스 통로를 통해서 제품 챔버(12)에 직접적으로 연결된다. 가스 통로를 개방 또는 폐쇄하기 위해서, 격리 밸브(36)가 버섯형 밸브 형태로 공지된 방식으로 제공되고; 여기에서 격리 밸브(36)는 폐쇄되어 도시되어 있다. 응축 챔버(16)는, 냉각 유체가 통과할 수 있는 응축 코일(50)을 포함하고, 응축 챔버(16) 내에 포함된 임의의 가스 내의 증기의 응축을 달성하기 위해서 냉각 파이프 단부(52)에 진입 및 진출하는 냉각 유체를 나타내는 작은 화살표를 참조한다. 그에 의해서, 동결 건조기는 통상적인 동결 건조 사이클에서 동작될 수 있고, 그러한 통상적인 동결 건조 사이클은 1) 가열/냉각 시스템(46)을 이용한 제품의 동결, 2) 약 1 내지 10 mbar의 거의 진공의 저압까지의 배기 및 가열/냉각 시스템(46)을 이용한 병(44) 내의 제품의 균일한 가열 동안, 동결된 제품(44) 내의 물의 3중점 하에서의 승화를 포함한다. 그러나, 동결 및 건조 전에, 액체 제품 동결 건조 분야에서, 핵생성 유도의 제공이 요구된다.
도 1에서, 제품 내에서 핵생성을 유도하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 동결 건조기가 도시되어 있고, 동결 건조기는 제품 챔버(12) 및 응축 챔버(16)를 가스 이송 방식으로 연결하는 가스 전달 라인(20)을 포함한다. 이는, 증기 가스가 가스 전달 라인(20)을 통해서, 줄무늬 화살표에 의해서 표시된, 제1 가스 유동 방향으로 제품 챔버(12)로부터 응축 챔버(16)로 운송될 수 있다는 것을 의미한다. 건조 공기와 같은 플러싱 가스가 또한 응축 챔버(16)로부터 가스 전달 라인(20)을 따라서 제품 챔버(12) 내로, 백색 화살표로 표시된, 제2 가스 유동 방향으로 운송 또는 이송될 수 있고, 그러한 방향은 제1 가스 유동 방향에 반대로 배향된다.
가스 전달 라인(20)은 냉각 장치(22)를 포함한다. 도 1에서, 냉각 장치(22)는 동결 건조기의 상단 부분에 제공된다. 그러나, 냉각 장치는 또한 동결 건조기의 하단 부분 내에서 임의의 측면 상에 제공될 수 있거나, 심지어 제품 챔버(12)의 일체형 부분으로서 제공될 수 있고 가스 전달 라인(20)에 연결될 수 있다. 가스 전달 라인(20)은 또한 가스 필터(34) 그리고 가스 전달 라인(20)을 개방 또는 폐쇄하도록 구성된 제1 및 제3 밸브(V1, V3)를 포함한다. 제1 가스 유동 방향과 관련하여, 냉각 장치(22)는 제품 챔버(12)의 하류 및 제1 밸브(V1)의 상류에 배열되는 한편, 가스 필터(34)는 냉각 장치(22) 및 제1 밸브(V1)의 하류 및 응축 챔버(16)의 상류에 배열되며, 제3 밸브(V3)는 가스 필터(34)와 응축 챔버(16) 사이에 배열되며, 제1 밸브(V1)는 냉각 장치(22)와 가스 필터(34) 사이에 배열된다.
유리하게, 부가적인 증기 가스 유입구(32)가 가스 전달 라인(20)과 연결되어, 제품 챔버 내에 충분한 증기 가스가 없는 경우에, 부가적인 수증기를 냉각 장치(22) 내로 공급하고 제품으로부터의 증발로부터 냉각 장치(22) 내에서 필요한 양의 얼음 결정을 생산한다. 가스 유입구(32)는 가스 유입구(32)를 개방 또는 폐쇄하기 위한 제4 밸브(V4)를 포함한다. 증기 가스가 제1 가스 유동 방향으로 유동될 때 바람직하게 냉각 장치의 상류 단부에서, 추가적인 얼음 결정을 생성하기 위해서, 부가적인 수증기가 냉각 장치(22) 내로 주입될 수 있다.
응축 챔버(16)를, 건조 대기 공기 또는 질소와 같은, 건조 가스의 공급원에 연결하기 위해서, 응축 챔버(16)는 건조 가스 유입구 밸브(V2)인, 제2 밸브를 갖는다. 제2 밸브(V2)는 응축 챔버(16) 내에 저장되거나 통과하는 플러싱 가스를 제공한다. 제2 밸브(V2)는 주위 대기 공기 또는 가압 질소 가스 용기인 건조 가스 공급부(미도시), 또는 기타를 폐쇄하거나 그 내부로 개방되기 위한 것이다. 진공 펌프 형태의 가스 펌프(18)는 제5 밸브(V5)를 포함하는 진공 라인(30)을 통해서 응축 챔버(16)에 연결된다.
이하에서, 본 발명에 따른 제품의 제어된 핵생성을 유도하는 방법의 실시예가 설명된다:
용액 내의 백신과 같은, 액체 제품을 포함하는 병(44)이 제품 챔버(12) 내의 트레이 또는 선반(40, 42) 상에 배치된다. 챔버(12) 및 그 내용물은 통상적인 방식으로 미리-멸균될 수 있다. 제품 챔버(12)와 응축 챔버(16) 사이의 격리 밸브(36)는 본 발명의 방법의 모든 단계 중에 폐쇄 상태로 유지될 수 있거나, 제품을 과냉 상태로 냉각하는 동안 개방되어 유지될 수 있다.
(이하에서 구체적으로 설명되는) 내부 냉각 표면 상에서의 냉각 장치(22)의 온도는 -30℃ 내지 -90℃ 범위, 바람직하게 -50℃ 내지 -70℃ 범위의 온도까지 감소된다.
제품 챔버(12) 내의 제품은, 핵생성 유도가 없이 제품이 동결되지 않는 상태인, (해수면에서와 같은) 대기 압력 및 약 0℃ 미만의 온도에서, 격리 밸브(36)를 폐쇄시키는 것 그리고 가열/냉각 시스템(46)에 의해서 액체 제품을 포함하는 병(44)이 위에 배치되는 선반(40, 42)을 통해서 직접적으로 과냉 상태까지 냉각하는 것에 의해서 냉각된다. 제품이 과냉 상태로 유지될 수 있는 온도는 또한 동결 건조되는 제품의 유형 및 구성에 따라 달라진다. 제품 챔버 내에 있는 병 또는 용기의 수 및 크기에 따라, 약 10 내지 180분의 시간 범위 내의, 균일한 온도가 모든 제품 내에서 얻어지도록 보장하기 위한 미리 결정된 기간 동안 과냉 상태가 바람직하게 유지될 수 있다.
(해수면에서의) 대기압의 액체 제품의 일부 예는 다음과 같다:
- -6℃의 또는 그보다 약간 높은 온도에 도달할 때까지, 5% 수크로스 용액이 과냉된다.
- -7℃의 또는 그보다 약간 높은 온도에 도달할 때까지, 3% 만니톨 용액이 과냉된다.
- -8℃의 또는 그보다 약간 높은 온도에 도달할 때까지, 1% NaCl, 3% 만니톨 용액이 과냉된다.
다시 말해서, 제품 내의 과냉 상태 발생이 유발된다. 액체 용액 내에서, 이는 종종 -5℃ 내지 -10℃ 범위의 온도 및 대기압에서 발생된다. 이러한 온도 범위는 또한 생물학적 제제 및 생체약학적 제제, 예를 들어 응고 인자, 세포-유래 백신, 면역 글로불린, 생명공학 제품, 단일클론 항체 성장 인자, 사이토카인, 재조합 백신, 단백질, 콜라겐, 및 기타와 같은, 다른 많은 물을 포함하는 제품에 적용된다. 동결 건조기 및 핵생성을 유도하기 위한 방법이 또한 해산물, 스프, 과일, 육류, 또는 기타와 같은 다른 물이 많은 제품을 위해서 적용될 수 있다.
격리 밸브(36)는 이제 폐쇄되거나 폐쇄되어 유지된다. 이어서, 별도의 진공 라인(30)을 경유하여 가스 펌프(18)로 가스 필터(34) 및 응축 챔버(16)를 거쳐 배기함으로써, 제품 챔버(12) 내의 증기 가스가 가스 전달 라인(20)을 통해서 냉각 장치(22) 내로 회수되어 얼음-결정을 생성한다. 대안적으로, 제품을 과냉 상태로 냉각하는 동안, 증기 가스가 제품 챔버(12)의 외부로 끌어 당겨질 수 있다. 그에 의해서 제품 챔버 내에서 감소된 압력, 즉 30 mbar 미만의 범위에 도달된다. 이는, 밸브(V2) 및 격리 밸브(36)가 폐쇄되어 있는 동안, 밸브(V1, V3, V5)가 개방되어 있는 상태에서, 가스를 진공 펌프(18)에 의해서 가스 전달 라인(20)을 경유하여 제품 챔버(12)로부터 그리고 응축 챔버(16)를 통해서 회수하는 것에 의해서 달성된다.
냉각 장치(22)로 얼음 결정을 생성하기 위해서 제품 챔버(12)로부터 회수되는 증기 가스는
a) 병(44) 내의 액체 제품의 자연적인 증발,
b) 병(44)과 제품 챔버(12) 사이의 잔류 습기 또는 습한 가스로부터 기원한다.
선택적으로, 개방 밸브(V4)를 통해서 가스 유입구(32)로부터 냉각 장치(22) 내로 또는 그 상류로 주입되는 청정한 수증기에 의해서 이러한 회수 중에 부가적인 습한 공기가 주입될 수 있다.
바람직하게, 냉각 장치(22) 내에서 얼음 결정을 형성하기 위해서 제품 챔버(12)로부터 증기 가스를 회수하는 동안, 응축 챔버(16) 내에서 얼음 결정이 형성되지 않도록, 응축 챔버(16)는 냉각되지 않는다.
충분한 얼음 결정이 냉각 장치(22) 내에서 형성되면, 제1 밸브(V1) 및 제3 밸브(V3)가 폐쇄되고, 제품 챔버(12) 내와 동일한 압력 레벨이 냉각 장치(22) 내의 냉각 부피 내에서 유지된다. 대안적으로, 제1 밸브(V1) 또는 제3 밸브(V3)가 폐쇄된다.
대기압에 도달할 때까지 질소(미도시)를 응축 챔버(16) 내로 공급하여 충진하기 위해서, 제2 밸브(V2)가 개방되고, 그 후에 제2 밸브(V2)가 다시 폐쇄된다.
제1 밸브(V1) 및 제3 밸브(V3)가, 동시에 또는 바람직하게 제1 밸브(V1)가 먼저 그리고 이어서 밸브(V3)가 개방되고, 이는 가스 전달 라인(20)을 통해서 응축 챔버(16)로부터 제품 챔버(12)까지 통로를 개방한다. 가스 펌프(18)를 보호하기 위해서 그리고 응축 챔버(16) 내측에서 저압을 유지하기 위해서 제5 밸브(V5)가 폐쇄될 수 있고, 이러한 밸브(V5)는 선택적이다. 10 mbar 미만의 압력인 제품 챔버(12)와 대기압 이상인 응축 챔버(16) 사이의 이제까지 축적된 압력차가, 가스 전달 라인(20)을 따라 냉각 장치(22)를 통해서 그리고 제품 챔버(12) 내로 이송되는 응축 챔버(16) 내에 포함된 건조 플러싱 가스의 강력한 유동을 초래한다. 냉각 장치(22)를 통한 이러한 플러싱 가스의 유동은 냉각 표면(24)으로부터 얼음 결정을 벗겨내고 얼음 결정을 제품 챔버(12) 내로 플러싱한다. 액체 제품은 그 과냉 온도로 인해서 얼음 결정과 접촉될 때 핵생성을 시작하고 균일한 방식으로 핵생성을 하며, 테스트에서, 실질적으로 즉각적으로 그리고 동시에, 그에 의해서 제품이 일정하고 균일한 방식으로 동결된다는 것이 확인되었고, 이는 동결 건조기의 소유자 또는 조작자에게 균일한 품질뿐만 아니라 긴 시간의 저장 안정성을 나타내는 고품질의 건조된 제품을 제공한다.
가스 전달 라인(20)을 따라 이동되는 동안, 건조 플러싱 가스가 가스 필터(34)를 통해서 유동되고, 그에 따라 오염물질이 플러싱 가스를 통해서 응축 챔버(16)로부터 비말동반되지 않게 보장하고, 그에 의해서 제품 및 제품 챔버의 위생 및 멸균성을 유지한다. 플러싱 가스에 의한 액체 제품의 오염은, 특히 GMP 조건 하에서, 방지될 필요가 있다.
핵생성이 일단 개시되면, 제1 밸브(V1) 및 제3 밸브(V3)(다시 대안적으로, 밸브(V1) 또는 밸브(V3))가 폐쇄되고 격리 밸브(36)가 개방된다. 이어서, 액체 제품의 통상적인 동결 건조 프로세스에 상응하는 방식으로 응축 챔버(16)가 미리 냉각되는 동안, 진공 펌프(18)를 이용하여 제품 챔버(12) 및 응축 챔버(16) 내에서 진공을 생성한다.
도 2는 냉각 장치(22)의 제1 실시예를 도시한다. 냉각 장치(22)의 구성요소는 관형 파이프, 즉 길이방향 파이프 축(A) 주위의 내부 부피(26)를 포함하는 길이방향으로 원통형인 내부 파이프(21)이다. 파이프(21)는 가스 전달 라인(20)의 횡단면에 상응하는 횡단면을 갖는다. 유리한 실시예에서, 이는 가스 전달 라인(20)의 일체형 부분을 형성하고, 실시예에서, 이는 500 mm 길이의 GMP-승인된 유형의 위생적 2-인치 직경 파이프이다. 내부 파이프(21)는, 도면에 도시된 바와 같이, 기계적으로 또는 용접에 의해서, 가스 전달 라인(20)의 각각의 부분에 각각 연결된 2개의 대향 단부(23, 25)를 갖는다. 대안적으로, 이러한 단부(23, 25) 중 하나 만이 가스 전달 라인(20)에 연결되고, 타 단부는 제품 챔버(12)에 연결되거나, 실시예에서 내부 파이프(21)는 가스 전달 라인(20)의 일체형 부분을 형성하거나, 그 파이프 부분을 형성한다. 증기 가스는, 내부 파이프(21)의 내부 부피(26) 내측에서 제1 가스 유동 방향으로 가스 전달 라인(20)을 통해서 유동 또는 이송될 때, 제2 단부(25)에서 냉각 장치(22)에 진입할 수 있고 제1 단부(23)에서 빠져 나갈 수 있다. 냉각 장치(22)는, 내부 부피(26)를 둘러싸는 냉각 표면(24)을 포함하고, 냉각 매체가 냉각 표면(24) 뒤에서 유동될 때, 냉각을 제공하며, 이에 대한 보다 많은 정보는 이하를 참조한다. 그에 의해서, 가스 내의 증기가 이러한 표면(24) 상에서 물 액적으로서 응축되고, 표면(24)으로부터의 계속되는 냉각으로 인해서, 그러한 액적은 얼음 결정이 된다.
플러싱 가스가 제1 가스 유동 방향에 반대되는 제2 가스 유동 방향으로 진입할 때, 플러싱 가스는 제1 단부(23)에서 내부 파이프(21)에 진입할 것이고, 내부 부피(26) 내측의 내부 파이프를 통해서 유동할 것이고, 제2 단부(25)에서 빠져 나갈 것이며, 플러싱 가스는 제2 단부(25)로부터 제품 챔버(12) 내로 이송된다. 내부 파이프(21)는 내부 부피(26)를 둘러싸고, 내부 부피에서 증기 가스가 얼음 결정으로서 침착되고, 플러싱 가스는 침착된 얼음 결정을 따라서 그리고 그 내측에서 하류로 플러싱한다. 내부 부피(26)는, 내부 파이프(21)의 내부 표면인 냉각 표면(24)에 의해서 둘러싸인다. 내부 파이프(21)를 통해서 유동될 때, 가스는 냉각 표면(24)을 따라 유동하고, 냉각 표면은 가스로부터 열 에너지를 받아서 가스를 냉각한다. 냉각 표면(24)은 적어도 핵생성 프로세스 중에 계속적으로 냉각되어 유지된다. 대안적으로, 증기 가스가 진입되고 얼음 결정으로 응축된 이후까지만, 냉각 표면(24)이 냉각될 수 있다.
내부 냉각 부피(26)의 냉각 표면에 반하여(against) 회수된 증기 가스로부터 취해진 열 에너지가 상이한 대안들에 따라서 멀리 안내될 수 있다. 도 2는 내부 파이프(21)를 둘러싸고, 액체 질소와 같은 냉각 매체가 통과하는 외부 부피(28)를 형성하는 외부 원통형 파이프(27)를 도시한다. 냉각 매체는 내부 파이프(21)의 외부 표면(29)을 따라서 이송되고, 냉각 매체는 내부 파이프(21) 및 내부의 증기 가스의 각각으로부터 열 에너지를 끌어 들인다. 열 에너지는, 외부 부피(28)를 통한 냉각 매체의 연속적인 유동에 의해서 계속적으로 멀리 안내된다. 냉각 매체는, 도시되지 않은 냉각 매체 펌프를 이용하여, 진입 포트(28a)를 통해서 외부 부피(28)에 진입하고 진출 포트(28b)를 통해서 외부 부피(28)를 떠난다.
도 3a 및 도 3b는 냉각 장치(22)의 제2 실시예를 도시한다. 2개의 여분의 냉각 코일(285a, 285b)이, 내부 파이프(21)의 길이방향을 따라 중심에 제공된 확인 창(SG)의 각각의 측면 상에 각각 위치되는, 2개의 나선형 코일의 형상으로 원주방향으로 제공된다. 2개의 코일(285a, 285b)이 (도 3a 및 도 3b에 도시되지 않은) 외부 파이프(27)와 내부 파이프(21) 사이의 외부 부피(28) 내에 제공된다. 그러나, 당업자는 자신의 지식을 적용할 수 있고, 단지 하나의 그러한 코일 또는 둘 초과의 그러한 냉각 코일을 제공할 수 있다. 적어도 2개의 냉각 코일을 제공하는 것에 의해서, 이들 중 하나가 고장나더라도, 냉각 장치(22)는 냉각 장치(22) 내의 냉각된 표면(24)을 여전히 제공한다.
도 4a 및 도 4b는 냉각 장치(22)의 제3 실시예를 도시한다. 도 4a는, 외부 부피(28)가 외부 파이프(27)에 의해서 둘러싸인, 냉각 장치(22)의 둘러싸인 상태를 도시한다. 도 4b는 냉각 장치(22)의 추가적인 상세 부분을 보여주기 위해서 외부 파이프(27)를 제거한 냉각 장치(22)를 도시한다.
도 4a 및 도 4b에 도시된 와 같이, 하나 이상의 냉각 코일(285a, 285b)이, 내부 파이프(21)와 외부 파이프(27)(도 4b에 미도시) 사이에 위치된 외부 부피(28) 내에 위치될 수 있다. 냉각 매체는 바람직하게 연속적인 방식으로 냉각 코일(285a, 285b)을 통해서 유동되고, 그에 의해서 내부 파이프(21) 내의 임의의 가스를 계속적으로 냉각한다. 열 전달 매체가 유리하게 외부 파이프(27)와 외부 부피(28) 내의 내부 파이프(21) 사이에 제공될 수 있고, 냉각 코일(285a, 285b)을 둘러싼다. 열 전달 매체가 규소 오일일 수 있다.
냉각 코일(285a, 285b)은 바람직하게 내부 파이프(21)의 길이방향 축(A)에 평행하게 배열된 길이방향 코일 요소(56)를 구비한다. 2개의 길이방향 코일 요소(56)가 원주방향으로 서로의 옆에 그리고 마찬가지로 그 대향된 길이방향 측면 상에서 배치된다. 인접한 코일 요소들(56)은 그들의 연결 단부에서 U-형상 요소(58)에 의해서 연결된다. 그에 의해서, 냉각 매체는, 나선형 코일의 경우에서와 같은 원주방향(도 3a 및 도 3b를 참조)이 아니라, 내부 파이프(21)에 평행한 길이방향으로 내부 파이프(21)를 따라서 대부분 안내된다. 이는 내부 파이프(21)의 전체 길이를 따라 그리고 가로질러 균질한 온도 분포를 달성하고 그에 의해서 열 전달을 개선한다.
적어도 2개의 분리된 냉각 코일(285a, 285b)의 제공에 의해서 여분성이 달성된다. 상이한 냉각 코일(285a, 285b)의 길이방향 코일 요소들이 원주 방향으로 교번적이 되도록(alternate), 상이한 냉각 코일(285a, 285b)의 길이방향 코일 요소들(56)이 바람직하게 인접 배열된다. 그에 의해서, 냉각 분포가 개선되고, 코일 회로의 고장의 경우에도, 나머지 회로 또는 회로들 각각으로 균질한 냉각 분포가 달성될 수 있다.
도 5a 및 도 5b는 냉각 장치(22)의 제4 실시예를 도시한다. 외부 부피(28)는 열 전달 매체 유입구(62)에 연결되고 필터(60)에 연결된다. 실리콘 오일과 같은, 열 전달 매체는 종종, 가스 전달 라인(20) 및 내부 파이프(22)의 멸균화에서와 같은 가열 중에 팽창된다. 필터(60)는, 습한 공기를 역으로 흡입하는 것에 의해서 물이 매체 내로 진입할 수 있는 어떠한 위험도 없이, 부피(28) 내에서 공기가 자유롭게 빠져 나갈 수 있게 하는 수분 필터이다. 도 5a는, 외부 부피(28)가 외부 파이프에 의해서 둘러싸인, 냉각 장치의 둘러싸인 상태를 도시한다. 도 5b는, 도 4a 및 도 4b에 도시된 실시예에 대한 것과 동일한, 냉각 코일의 배치를 보다 잘 보여주기 위해서 외부 파이프를 제거한 냉각 장치(22)를 도시한다. 또한, 열 전달 매체의 온도를 조정 및 제어하는 온도 탐침(64)이 제공된다.

Claims (18)

  1. 동결 건조되는 물 기반의 제품(44) 내에서 핵생성을 유도하기 위한 동결 건조기(1)로서,
    증기 가스 및 제품(44)을 수용하도록 구성된 제품 챔버(12),
    가스 전도 방식으로 격리 밸브(36)를 거쳐 상기 제품 챔버(12)에 연결되는 응축 챔버(16)로서, 가스 펌프(18)를 구비하는 응축 챔버(16),
    상기 증기 가스가 제1 가스 유동 방향(줄무늬 화살표)으로 냉각 장치(22)를 통해서 상기 제품 챔버로부터 회수될 때, 얼음-결정을 생성하도록 구성된 적어도 하나의 냉각 장치(22)와 상기 제품 챔버(12)를 연결하는 가스 전달 라인(20)을 포함하고,
    상기 동결 건조기는 - 상기 냉각 장치(22) 내의 상기 얼음 결정의 생성 이후에 - 플러싱 가스를 상기 가스 전달 라인(20)을 통해서 상기 제1 가스 유동 방향에 반대인 제2 가스 유동 방향(백색 화살표)으로 이송하도록 구성되고, 그에 의해서 상기 냉각 장치(22)로부터의 상기 얼음-결정이 상기 제품 챔버(12) 내로 비말동반되어 상기 제품(44)의 핵생성을 유도하는, 동결 건조기에 있어서,
    상기 냉각 장치(22)를 포함하는 상기 가스 전달 라인(20)이 적어도 상기 응축 챔버(16)에 의해서 상기 가스 펌프(18)로부터 분리되고, 상기 응축 챔버(16)는
    상기 제1 가스 유동 방향을 따른 회수 중에 상기 회수된 증기 가스를 위한 가스 통로, 및
    상기 제2 가스 유동 방향을 따른 이송 중에 상기 플러싱 가스를 위한 가스 통로 및/또는 가스 저장부를 제공하는 것을 특징으로 하는 동결 건조기.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 가스 전달 라인(20)은, 적어도, 상기 제1 가스 유동 방향과 상기 제2 가스 유동 방향 사이의 스위칭 중에 폐쇄되도록 구성된 제1 밸브(V1)를 포함하는 것을 특징으로 하는 동결 건조기.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 제1 밸브(V1)는 상기 냉각 장치(22)와 상기 응축 챔버(16) 사이에 배치되는 것을 특징으로 하는 동결 건조기.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스 통로 및/또는 가스 저장부를 위한 상기 플러싱 가스를 제공하기 위해서, 상기 응축 챔버(16)가 적어도 제2 밸브(V2)를 통해서 플러싱 가스의 공급원에 연결되는 것을 특징으로 하는 동결 건조기.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가스 전달 라인(20)은 상기 응축 챔버(16)와 상기 냉각 장치(22) 사이에 배치된 가스 필터(34)를 포함하는 것을 특징으로 하는 동결 건조기.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 냉각 장치(22)는, 어떠한 밸브 또는 포트와의 상호연결도 없이, 상기 제품 챔버(12)와 직접 연결되는 것을 특징으로 하는 동결 건조기.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 냉각 장치(22)는 상기 얼음 결정이 형성되는 내부 냉각 표면(24)을 갖는 적어도 하나의 관형 파이프(21)를 포함하고, 상기 내부 냉각 표면은 파이프 부피(26)를 둘러싸고, 상기 관형 파이프(21)는 대향 단부들을 가지며, 적어도 하나의 단부는 상기 가스 전달 라인(20)에 연결되고 그 일부를 형성하는 것을 특징으로 하는 동결 건조기.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 냉각 장치(22)는 병렬로 및/또는 직렬로 상기 가스 전달 라인(20) 내에 배열된 다수의 관형 파이프(21)를 포함하는 것을 특징으로 하는 동결 건조기.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 냉각 장치(22) 또는 상기 가스 전달 라인(20)이, 상기 냉각 장치(22)의 상류 또는 하류에서 청정 수증기 주입을 위한 제4 밸브(V4)를 포함하는 가스 유입구(32)를 구비하는 것을 특징으로 하는 동결 건조기.
  10. 삭제
  11. 동결 건조기 내에서 동결 건조되는 물 기반의 제품(44)의 제어된 핵생성을 유도하는 방법으로서,
    a) 상기 동결-건조기의 제품 챔버(12) 내의 상기 제품을 과냉된 상태까지 냉각하는 단계,
    b) 냉각 장치(22) 내에서 증기 가스를 냉각하고 그에 의해서 얼음-결정을 생성하는 동안, 증기 가스를 상기 제품 챔버(12)로부터 가스 전달 라인(20)을 경유하여 제1 가스 유동 방향(줄무늬 화살표)으로 동결 건조기의 냉각 장치(22)를 통해서 그리고 응축 챔버(16)를 통해서 회수하는 단계,
    c) 상기 냉각 장치(22)로부터의 상기 얼음-결정이 상기 제품 챔버(12) 내로 플러싱되어 상기 제품의 제어된 핵생성을 유도하도록, 상기 제1 가스 유동 방향에 반대되는 제2 가스 유동 방향(백색 화살표)으로 상기 응축 챔버(16)로부터 상기 가스 전달 라인(20)을 경유하여 상기 냉각 장치(22)를 통해서 상기 제품 챔버(12) 내로 플러싱 가스를 이송하는 단계를 포함하고,
    상기 단계 a), b) 및 c)가 상기 동결 건조기 내의 상기 동결 건조 프로세스의 일부로서 상기 제품의 승화가 실행되기 전에 실행되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 가스 전달 라인(20)을 통해서 상기 응축 챔버(16)로부터 이송되는 상기 플러싱 가스가 상기 응축 챔버(16)와 상기 냉각 장치(22) 사이의 상기 가스 전달 라인(20) 내에 배열된 가스 필터(34)에 의해서 필터링되는 것을 더 포함하는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 제품 챔버(12)로부터 회수되는 상기 증기 가스가, 상기 가스 전달 라인(20)과 분리된 진공 라인(30)을 통해서 상기 응축 챔버(16)에 연결된 가스 펌프(18)로 회수되는 것을 더 포함하는, 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 제품 챔버(12) 및 상기 응축 챔버(16)를 연결하는 격리 밸브(36)를 더 포함하고, 상기 격리 밸브(36)는 적어도 단계 b) 중에 폐쇄되고, 및/또는 상기 격리 밸브(36)는 단계 c) 중에 폐쇄되고, 및/또는 상기 격리 밸브(36)는 또한 단계 b) 전에 폐쇄되는, 방법.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    적어도 상기 냉각 장치(22)가 동작 후에, 적어도 단계들 a), b), c) 및 승화 중의 진공 건조와는 분리된 단계에서, 고온 스팀의 통과 이송에 의해서 멸균되는 것을 더 포함하는, 방법.
  16. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 냉각 장치(22)의 냉각 표면(24)의 온도가 -30℃ 내지 -90℃의 범위인 것을 더 포함하는, 방법.
  17. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    멸균 물의 제어되고 투입되는 양이, 단계 c) 중에, 상기 가스 전달 라인을 통해서 상기 냉각 장치(22) 내로 도입되는 것을 더 포함하는, 방법.
  18. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    건조 플러싱 가스가 단계 c)에서 인가되는 것, 그리고 상기 건조 플러싱 가스가 단계 c) 중에 상기 응축 챔버(16) 내의 응축 코일(50)에 의해서 냉각되는 것을 더 포함하는, 방법.
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