CN110914241A - 丙酸衍生物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

Figure DDA0002331435780000011
本文提供了式I的化合物和药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和R6是如本文中所描述的。还提供了这些化合物的药学上可接受盐或立体异构体。另外，提供了用于拮抗a4‑整合素的作用以治疗各种病理生理学病况的方法。

Description

丙酸衍生物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本国际申请要求于2017年4月26日提交的未决的美国非临时专利申请序列号15/497,416的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
发明背景
技术领域
本发明大体上涉及药物化学和治疗化合物的领域。具体地，本发明涉及作为整合素抑制剂的丙酸的衍生物。
相关技术的描述
整合素是在许多细胞上表达并且介导多种细胞-细胞和细胞-基质相互作用的细胞粘附蛋白质分子的大家族。因此，已知调节许多生理过程(诸如并且包括细胞粘附、迁移、信号传导、存活和分化)涉及这些分子。每种整合素均由非共价缔合的α和β跨膜异二聚体亚单位组成，迄今为止鉴别出18个不同的α单元和8个不同的β单元。整合素充当细胞内部与其外部环境之间发生的信号传导的导管。通过配体相互作用，整合素感知细胞外环境，活化，然后将该信息传递至细胞内部。该过程对于细胞与各种组织的功能相互作用很重要，各种组织诸如并且包括血管内皮、骨髓基质细胞、一些肿瘤细胞和胃肠粘膜。另外，由于整合素在白细胞、尤其是T细胞上广泛表达，因此是调节炎症和自身免疫性疾病的病理生理过程的关键因素。
迄今为止，已鉴定出大约24种不同的整合素分子。其中，源自于α4亚基的整合素与当前未满足的医疗需求的疾病状态有关。两种此类整合素是α4β1(α4β1，也称为用于迟现抗原-4的VLA-4)和α4β7(α4β7，也称为猪粘膜血管地址素细胞粘附分子1(MAdCAM-1))。这两种α4整合素是本专利申请的主要致病靶标。
存在三种主要类型的白细胞：粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。α4整合素表达于单核细胞、淋巴细胞和二亚类的粒细胞(嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)的表面上。这些蛋白质通过它们识别并结合到给毛细血管内壁作衬里的其它细胞表面蛋白或其它蛋白质(如血管细胞粘附分子1(VCAM-l))、纤连蛋白或与内皮细胞相关的其它蛋白质)的能力而在细胞粘附中发挥关键的作用。例如，在毛细血管周围的组织受到感染或损伤后，内皮细胞表达一系列对于结合对抗感染所必需的白细胞至关重要的粘附分子，包括VCAM-l。以类似的方式，在淋巴集结(Peyer’s patch)或肠系膜淋巴结中的T细胞活化期间诱导对归巢至肠粘膜至关重要的α4β7。
目前且将来可能通过抑制α4整合素进行治疗的一些疾病包括但不限于：造血干细胞移植治疗、镰状细胞疾病、干眼症、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应和糖尿病。除了在一些白细胞上之外，还在各种癌细胞(包括白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和肉瘤细胞)上发现了α4整合素。已提出涉及α4β1的细胞粘附可能与某些癌细胞的转移和存活有关。因此，α4βl结合的抑制剂也可用于治疗某些形式的癌症。
美国专利No.5,510,332中公开了抑制α4β1与蛋白质结合的肽的分离和纯化。WO95/15973、EP 0 341915、EP 0 422 938 A1、美国专利No.5,192,746和WO 96/06108中公开了抑制结合的肽。WO 96/22966、WO 98/04247和US 2004/0234624 A1(WO 98/04913)、WO2005014534 A1、US 7,812,03、6,972,296、US 6,723,711、US 6,262,084中公开了可用于抑制和预防细胞粘附和细胞粘附介导的病理的新型小分子化合物。
本发明的目的是提供是α4β1和α4β7结合作用的拮抗剂的新型小分子化合物和其包含这种新型化合物的相应药物组合物。
发明内容
本发明涉及具有以下化学结构的式I的化合物
Figure BDA0002331435770000021
在这些化合物中，R1和R2可以独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基或芳烷基。R3可以是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥(oxido)。R4可以是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥。R5可以是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基。X可以是CH2、O或CF2。R6可以是用C1-4烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、羟基、-CF3、-OCF3、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基。化合物包括其药学上可接受盐或立体异构体。
本发明涉及一种具有以下化学结构的式II的相关化合物
Figure BDA0002331435770000031
在这些化合物中，R1和R2可以独立地是氢或甲基。R4可以是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥。R5可以是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基。X可以是CH2、O或CF2。R6可以是用C1-4烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、羟基、-CF3、-OCF3、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基。化合物包括其药学上可接受盐或立体异构体。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含至少一个如本文中所描述的化合物及一个或多个药学上可接受的载体。
本发明还涉及用于治疗在需要治疗的受试者中由α4整合素(即α4β1、α4β7或者混合的α4β1与α4β7整合素)所介导的病理生理学病况的方法。该方法包括将药理学有效量的如本文中所描述的药物组合物向受试者进行给药。
本发明还涉及用于拮抗与病理生理学病况相关的细胞的α4-整合素作用的方法。该方法包括使细胞与一个或多个如本文中所描述的化合物接触。
本发明还涉及用于拮抗α4整合素的作用以治疗受试者中的病理生理学病况的方法。该方法包括将药理学有效量的一个或多个如本文中所描述的化合物向受试者进行给药。
本发明还涉及用于造血干细胞移植治疗、镰状细胞病、干眼症、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应、中风、肺动脉高压、糖尿病或癌症的治疗的方法，该方法包括将有效量的至少一个本发明中所公开的化合物向受试者进行给药。
出于公开的目的而提供的以下对本发明优选实施方案的描述，本发明的其它和更进一步的方面、特征、益处和优点将是显而易见的。
具体实施方式
在本文中的说明书中所使用的“一(a)”或“一个(an)”可表示一个或多个。在本文中的权利要求所使用的词语“一(a)”或“一个(an)”当连同词语“包括”使用时可表示一个或多于一个。
本文中所使用的缩略词“nd”旨在表示尚未确定。
本文中所使用的术语α4整合素(akaα4-整合素)是指由与通常被称为β(b)亚基的另一个亚基结合的α4亚基所构成的这类整合素二聚体分子。典型地，但不排他的的例子是α4β1和α4β7。
本文中所使用的“另一个”或“其它”可表示至少第二个或更多的相同的或不同的权利要求元素或其要素。类似地，词语“或者”意图是包含“和”，除非除非上下文明确指出。“包括”表示“包含”。
本文中所使用的术语“约”是指数值，包含例全部的数字、分数和百分数，无论是否明确地指出。术语“约”通常是指本领域技术人员将会认为等同于所列举值(例如，具有相同的功能或结果)的一系列数值(例如，所列举值的+/-5-10％)。在有些情况下，术语“约”可包含被四舍五入为最近效数字的数值。
本文中所使用的术语“烷基”，单独地或组合地，是指C1-C12的直链的或带支链的经取代或未经取代的饱和链基团，该基团是由饱和烃类通过除去一个氢原子而得到，除非术语烷基的前面有Cx-Cy指示。烷基的代表性例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、丁基和叔丁基等。
本文中所使用的术语“环烷基”是指具有3至10个碳及1至3个环的脂肪族环体系，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、降莰基和金刚烷基等。环烷基可以是未取代的，或者用独立地选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺中的一个、二个或三个取代基取代。
“环烷基”包括顺式或反式。此外，这些取代基可以在位于桥双环系统中的内位置或外位置。
本文中所使用的术语“卤代”或“卤素”是指I、Br、Cl或F。
本文中所使用的术语“卤代烷基”是指其中附加至少一个卤素取代基的C1-C4烷基基团，例如氯甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基和五氟乙基等。
本文中所使用的术语“烷氧基”，单独地或组合地，是指烷基醚基团，其中术语“烷基”是如上面的定义。合适的烷基醚基团的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文中所使用的术语“卤代烷氧基”，单独地或组合地，是指卤代烷基醚基团，其中术语“卤代烷基”是如上面的定义。合适的卤代烷基醚基团的例子包括但不限于：氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基等。
术语“硫代烷氧基”是指化学式烷基-S-的硫醚基团，其中“烷基”是如上面的定义。
本文中所使用的术语“二烷基氨基”是指Rf Rg N--，其中Rf和Rg独立地是选自C1-C4烷基，例如二乙基氨基和甲基丙基氨基等。
本文中所使用的术语“芳基”或“芳香族的”，单独地或组合地，是指经取代或未经取代的具有约6至12个碳原子的碳环芳基，如苯基、萘基、茚基、茚满基、薁基、芴基和蒽基；或者含有至少一个内环N、O或S原子的杂环芳基，如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基，1,2,3-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻唍基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]硫代苯基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻嗪基、吡唑并[1,5-c]三嗪基等。“芳烷基”和“烷基芳基”采用如上面的定义的术语“烷基”。环可以是多取代的。
本文中所使用的术语“芳烷基”，单独地或组合地，是指芳基取代的烷基基团，其中术语“烷基”和“芳基”是如上面的定义。合适的芳烷基基团的例子包括但不限于：苯甲基、苯乙基、苯基己基、二苯基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、噻吩基丙基等。
本文中所使用的术语“芳氧基”，单独地或组合地，是指芳基醚基团，其中术语“芳基”是如上面的所定义。
本文中所使用的术语“苄基”是指C6H5CH2-。
本文中所使用的术语“杂环基”，单独地或组合地，是指含有至少一个内环N、O或S原子的非芳香族的3至10元环。该杂环可任选地是芳基稠合的。该杂环也可任选地用至少一个取代基取代，该取代基是独立地选自由氢、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、碳烷氧基、羧烷基、桥氧基、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基等所组成的组。
本文中所使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，N、O、S等)作为环结构的一部分并且在环结构中具有在5至多达14范围内的总原子(即，碳原子和杂原子)的芳香族基团。“经取代的杂芳基”是指还具有一个或多个取代基的杂芳基。
本文中所使用的术语“立体异构体”是指由通过相同键而结合的相同原子所组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。该三维结构被称为构型。
本文中所使用的术语化合物的“药学上可接受盐”表示是如本文中的定义并且具有母体化合物的期望药理作用的药学上可接受盐。这种盐包括当母体化合物中所含有的酸质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)代替或者与药学上可接受有机或无机碱配位时所形成的药学上可接受的加成盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无有机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
本文中所使用的术语“药学上可接受的阳离子”是“药学上可接受盐”的阳离子组分。特别地，在两种情况下，钠是优选的。
本文中所使用的术语“有效量”通常是指可有效地达到预期目的的量，例如药理学有效量。但是，该量可以小于当对多个组合物进行给药时(即，总有效量可以在累积剂量单位中给药)的量。当组合物提供药理学活性剂的持续释放时。活性剂的量也可以多于该有效量。被使用的药理学活性剂的总量可以通过本领域技术人员已知的方法而确定。但是，因为这些组合物与先前的组合物相比可更加高效地传输药理学活性剂，所以可将与在先前单位剂型或传输系统中所使用的量相比更少的量向受试者进行给药，同时仍然获得相同的血浓度和/或治疗效果。
本文中所使用的术语“钠”表示所公开化合物的钠盐，并且包括一钠盐、二钠盐和它们的混合物。
本文中所使用的术语“接触”是指以在体内、体外或离体的方式使化合物或药物组合物与细胞接触的任意合适方法。就体内使用而言，任何已知的给药方法是合适的，如本文中所描述的。
本文中所使用的术语“受试者”是指本文中所描述化合物和/或药物组合物的任何受者，例如人或非人哺乳动物。
以上术语的使用意图包括经取代和未经取代的基团。取代可通过一个或多个基团，如醇类、醚类、酯类、酰胺类、砜类、硫醚类、羟基、硝基、氰基、羧基、胺类、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、碳烷氧基、羧烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、桥氧基、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基或者前面段落中的任意取代基或者直接地或经由合适的连接基团而连接的任意取代基。连接基团通常是含有-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-的任意组合的1-3个原子的短链。环可被多次取代。
在本发明的一个实施方案中，提供一种具有以下化学结构的的式I的化合物
Figure BDA0002331435770000071
其中R1和R2独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基或芳烷基；R3是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中一个或多个的取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；X是CH2、O或CF2；R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者其药学上可接受盐或立体异构体。
在此实施方案中，R4是羟基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥。另外，在该实施方案中R3是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥。另外，在本实施方案及如所描述的其所有方面，药学上可接受盐是一钠或二钠盐，并且立体异构体属于(S)-构型。
在本实施方案的一个方面，所提供的式I的化合物是具有以下化学结构的式IA的化合物
Figure BDA0002331435770000072
其中R1和R2独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基或芳烷基；R3是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；X是CH2、O或CF2；R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者其药学上可接受盐或立体异构体。
在本实施方案的另一个方面，所提供的式I的化合物是具有以下化学结构的式IB的化合物
Figure BDA0002331435770000081
其中R1和R2独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基或芳烷基；R3是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；X是CH2、O或CF2；R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
在此实施方案的又一个方面，所提供的式I的化合物是具有以下化学结构的式IC的化合物
Figure BDA0002331435770000082
其中R1和R2独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基或芳烷基；R3是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H，-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；X是CH2、O或CF2；R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者其药学上可接受盐或立体异构体。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包括至少一个如上所述的化合物及一个或多个药学上可接受的载体的药物组合物。
在本发明的又一个实施方案中，提供了用于在需要这种治疗的受试者中治疗由整合素(即α4β1、α4β7或混合的α4β1与α4β7整合素)所介导的病理生理学病况的方法，该方法包括将药理学有效量的如上所述的药物组合物向受试者进行给药。在该实施方案中，代表性的病理生理学病况包括但不限于：动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应、干眼症、造血干细胞移植治疗、糖尿病、镰状细胞病或癌症。
在本发明的再一个实施方案中，提供了用于拮抗与病理生理学病况相关的细胞的α4-整合素的作用的方法，包括：使该细胞与如上所述的一个或多个化合物接触。在本此实施方案中，α4-整合素是α4β1或α4β7。在该实施方案中，病理生理学病况是癌症。
在本发明的又一个实施方案中，提供了拮抗α4整合素的作用以治疗受试者中的病理生理学病况的方法，包括将药理学有效量的一个或多个的如上所述的化合物向受试者进行给药。在该实施方案中，代表性的病理生理学病况包括但不限于：造血干细胞移植治疗、镰状细胞病、干眼症、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应、中风、肺动脉高压和糖尿病或癌症。
在本发明的又一个实施方案中，提供了具有以下化学结构的式II的化合物
Figure BDA0002331435770000091
其中R1和R2独立地是氢或甲基；R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；X是CH2、O或CF2；R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
在本实施方案的一个方面，所提供的式II的化合物是具有以下化学结构的式II A的化合物
Figure BDA0002331435770000101
其中R1和R2独立地是氢或甲基；R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；X是CH2、O或CF2；R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者其药学上可接受盐或立体异构体。
在本实施方案的另一个方面，所提供的式II的化合物是具有以下化学结构的式IIB的化合物
Figure BDA0002331435770000111
其中R1和R2独立地是氢或甲基；R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；X是CH2、O或CF2；R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者其药学上可接受盐或立体异构体。
在本实施方案的又一个方面，所提供的式II的化合物是具有以下化学结构的式IIC的化合物
Figure BDA0002331435770000112
其中R1和R2独立地是氢或甲基；R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；X是CH2、O或CF2；R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
在本发明的又一个实施方案中，提供下列化合物：
(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯1-1，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯1-2，
(S)-3-(3-苄基苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯1-3，
3-(3-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯1-4，
3-(3-(3-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯1-5，
3-(3-(4-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯1-6，
(S)-3-(4-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯1-7，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯1-8，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯1-9，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯1-10，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯2-1，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯2-2，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯2-3，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯2-4，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸乙酯2-5，
(S)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-1，
(R)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-2，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯3-3，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯3-4，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯3-5，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯3-6，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯3-7，
(S)-3-(4-苄基苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-8，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯3-9，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯3-10，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯3-11，
(S)-3-(3-(2-乙基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-12，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯3-13，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯3-14，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯3-15，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯3-16，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯3-17，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯3-18，
(S)-3-(3-(2-(二氟甲氧基)苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-19，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲氧基苄基)苯基)丙酸乙酯3-20，
(S)-3-(3-(2-氟苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-21，
(S)-3-(3-(2,6-二甲基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-22，
(S)-3-(3-(5-氟-2-甲基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-23，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸乙酯3-24，
(S)-3-(5-苄基噻吩-2-基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-25，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯3-26，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(间甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯3-27，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯3-28，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯3-29，
(S)-3-(3-(2-氯苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-30，
(S)-3-(3-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-31，
(S)-3-(3-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-32，
3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸1-11，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸1-12，
(S)-3-(3-苄基苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸1-13，
3-(3-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸1-14，
3-(3-(3-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)脲基)丙酸1-15，
3-(3-(4-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸1-16，
(S)-3-(4-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸1-17，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸1-18，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸1-19，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸1-20，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸2-6，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸2-7，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙酸2-8，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸2-9，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸2-10，
(S)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-33，
(R)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-34，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸3-35，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸3-36，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸3-37，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸3-38，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酸3-39，
(S)-3-(4-苄基苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-40，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲基苄基)苯基)丙酸3-41，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲基苄基)苯基)丙酸3-42，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(4-甲基苄基)苯基)丙酸3-43，
(S)-3-(3-(2-乙基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-44，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸3-45，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸3-46，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸3-47，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸3-48，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸3-49，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸3-50，
(S)-3-(3-(2-(二氟甲氧基)苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-51，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲氧基苄基)苯基)丙酸3-52，
(S)-3-(3-(2-氟苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-53，
(S)-3-(3-(2,6-二甲基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-54，
(S)-3-(3-(5-氟-2-甲基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-55，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸3-56，
(S)-3-(5-苄基噻吩-2-基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-57，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸3-58，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(间甲苯氧基)苯基)丙酸3-59，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙酸3-60，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸3-61，
(S)-3-(3-(2-氯苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-62，
(S)-3-(3-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-63，
(S)-3-(3-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-64，
3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸钠1-22，
(S)-3-(3-苄基苯基)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠1-23，
3-(3-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠1-24，
3-(3-(3-氯苄基)苯基)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠1-25，
3-(3-(4-氯苄基)苯基)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠1-26，
3-(4-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠1-27，
(S)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸钠1-28，
(S)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸钠1-29，
(S)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸钠1-30，
(S)-3-(3-(1,6-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸钠2-11，
(S)-3-(3-(1,6-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸钠2-12，
(S)-3-(3-(1,6-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙酸钠2-13，
(S)-3-(3-(1,6-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸钠2-14，
(S)-3-(3-(1,6-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸钠2-15，
(S)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-65，
(R)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-66，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸钠3-67，
(S)-3-(3-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-68，
(S)-3-(3-(2-氯苯氧基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-69，
(S)-3-(3-(5-氟-2-甲基苄基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-70，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸钠3-71，
(S)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-72，
(S)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-73，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸钠3-74，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酸钠3-75，
(S)-3-(4-苄基苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-76，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲基苄基)苯基)丙酸钠3-77，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲基苄基)苯基)丙酸钠3-78，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(4-甲基苄基)苯基)丙酸钠3-79，
(S)-3-(3-(2-乙基苄基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-80，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸钠3-81，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸钠3-82，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(间甲苯氧基)苯基)丙酸钠3-84，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙钠酸3-85，
(S)-3-(3-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-86，
(S)-3-(3-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-87，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸钠3-88，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸钠3-89，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸钠3-90，
(S)-3-(3-(2-(二氟甲氧基)苄基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-91，
(S)-3-(3-(2-甲氧基苄基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-92，
(S)-3-(3-(2-氟苄基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-93，
(S)-3-(3-(2,6-二甲基苄基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-94，
(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸钠3-95，
(S)-3-(5-苄基噻吩-2-基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-96。
本文中提供了是丙酸的衍生物的化合物及其药物组合物。具体地，这些化合物可包括二苯基醚丙酸类和二苯基甲烷丙酸类的衍生物，例如但不限于在各实施例中所描述的化合物。化合物包括其药学上可接受的盐和/或其立体异构体。
正如在本技术领域中已知的，药物组合物可包括已知的载体、赋形剂、稀释剂等，例如盐水、缓冲剂、油或粉末。药物组合物可在载体中传输，例如但不限于：喷雾剂、脂质体、纳米粒、微粒、微囊、纳米混悬液、微米混悬液或水凝胶。
本文中所公开的化合物和药物组合物可用作针对在需要这种治疗的受试者中的病理生理学病况的治疗剂和预防剂。可将这些化合物和药物组合物进行一次或多次给药以达到治疗效果。这些化合物和药物组合物可与用于特定病理生理学病况的其它治疗剂一同给药。正如在本技术领域中已知的，本领域技术人员能够基于要被治疗的病况和需要治疗的受试者而决定剂量、给药方案和给药途径。
例如，治疗可与抑制α4β1整合素的结合有关。可以是通过抑制α4整合素结合而进行治疗的病理生理学病况的代表性例包括但不限于：动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应、干眼症、造血干细胞移植治疗、糖尿病、中风、肺动脉高压、镰状细胞病和癌症。除了发现于一些白细胞上外，α4整合素也发现于各种癌细胞上，包括血病、黑色素瘤、淋巴瘤和肉瘤细胞。已表明，与α4整合素有关联的细胞粘附可与某些癌症的转移有关。因此，α4整合素结合的抑制剂也可用于一些形式的癌症的治疗。
下面给出的实施例是用于说明本发明各种实施方案的目的，而并非意图以任何方式限制本发明。
实施例1
3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯 基)丙酸钠(1-21)的合成
Figure BDA0002331435770000211
步骤一：在干燥的氮气气氛下将14-3(153mg，0.54mmol)和4-5(92mg，0.51mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液加热到55℃并保持一夜，冷却到室温，然后用水稀释。将所形成的混合物用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机层在MgSO4上干燥并过滤。在减压下将滤液浓缩，将所形成的残留物利用硅胶柱色谱法进行纯化，用溶解于己烷的具有15至55％的梯度的乙酸乙酯进行洗脱，得到外消旋的3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯(1-1，64mg)。
通常，用于此转化的温度从50变化到90℃，并且在结果中无显著差异。利用TLC监测反应的过程以确保反应完成，并且根据需要对时间和温度进行调整。
通过步骤一的过程，14-3的(S)-对映异构体的使用获得了(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯1-2。同样地，其它(S)-3-氨基丙酸乙酯类似物与化合物4-5的反应也用于下列化合物的制备。
Figure BDA0002331435770000212
Figure BDA0002331435770000221
Figure BDA0002331435770000231
步骤二：在室温下，向1-1(49.5mg，0.106mmol)溶解于THF(1mL)的溶液中添加氢氧化钠(2N，0.53mL，1.06mmol)和甲醇(0.5mL)。将混合物搅拌2小时，用旋转蒸发器除去有机溶剂。将剩余的水溶液用水稀释，再用醚萃取。将水溶液层用HCl(2N)酸化并用乙酸乙酯萃取。将该乙酸乙酯层用盐水清洗，干燥，过滤，并浓缩，得到3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸(1-11，42.8mg)。
此过程也在没有作为共溶剂的甲醇的帮助下进行。另外，此过程也在使用乙腈代替THF且没有作为共溶剂的甲醇的帮助下实施，并且搅拌一夜。该过程也可以在使用甲醇且没有THF的情况下完成。此变化是用于制备(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸1-19。
同样地，类似于该过程，其它3-氨基丙酸乙酯类似物向游离羧酸的水解反应也用于下面所列出其它化合物的制备。
Figure BDA0002331435770000232
Figure BDA0002331435770000241
步骤三：向1-11(42.8mg，0.098mmol)溶解于无抑制剂的THF(1mL)的溶液中，添加氢氧化钠水溶液(0.1000N，1.96mL，0.196mmol)。将混合物短暂地加热到40℃得到均匀的混合物，通过旋转蒸发除去THF。将混合物用去离子水稀释，然后在干冰/丙酮浴中冷冻并冻干，得到3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸钠(1-21；MS[M+H+]+：437.95)。同样，类似地，此过程也用于制备下面所列出的其它3-氨基丙酸钠盐。
Figure BDA0002331435770000251
Figure BDA0002331435770000261
实施例2
3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基 苯氧基)丙酸钠(2-11)的合成
Figure BDA0002331435770000271
步骤一：类似于实施例1的步骤一，在干燥的氮气气氛下，将7-10和5-3在DMF中的悬浮液加热到55℃并保持一夜，冷却到室温，然后用水稀释。将所形成的混合物用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机层在MgSO4上干燥并过滤。在减压下将滤液浓缩，将所形成的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，用溶解于己烷的具有15至55％的梯度的乙酸乙酯进行洗脱，得到(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯(2-1)。
一般来说，用于此转化的温度从50变化到90℃并且在结果中无显著差异。利用TLC监测反应的过程以确保反应完成，并且根据需要调整时间和温度。
同样地，其它(S)3-氨基丙酸乙酯类似物与化合物5-3的反应也用于下列化合物的制备。
Figure BDA0002331435770000272
Figure BDA0002331435770000281
步骤二：类似于实施例1的步骤二，在室温下向2-1溶解于THF的溶液中添加氢氧化钠(2N)和甲醇。将混合物搅拌2小时，再用旋转蒸发器除去有机溶剂。将剩余的水溶液溶液用水稀释，用醚进行萃取。将水溶液层用HCl(2N)酸化，用乙酸乙酯进行萃取。将乙酸乙酯层用盐水清洗，干燥，过滤，浓缩，得到(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸2-6。
同样，类似于此过程，其它3-氨基丙酸乙酯类似物向游离羧酸的水解反应也用于下面所列出其它化合物的制备。
Figure BDA0002331435770000282
Figure BDA0002331435770000291
步骤三：类似于实施例1的步骤三，向2-6溶解于无抑制剂的THF的溶液中，添加氢氧化钠水溶液(0.1000N)。将混合物短暂地加热到40℃得到均匀的混合物，通过旋转蒸发除去THF。将混合物用去离子水稀释，然后在干冰/丙酮浴中冷冻并冻干，得到(S)-3-(3-(1,6-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸钠2-11。
同样，类似地，此过程也用于制备下面所列出的其它3-氨基丙酸钠盐。
Figure BDA0002331435770000292
Figure BDA0002331435770000301
实施例3
(S)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢 吡啶-3-基)脲基)丙酸钠(1-64)的合成
Figure BDA0002331435770000302
步骤一：类似于实施例1的步骤一，将7-6和6-3在DMF中的悬浮液在干燥的氮气气氛下加热到55℃并保持一夜，冷却到室温，然后用水稀释。将所形成的混合物用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机层在MgSO4上干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，将所形成的残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，用在己烷中的15至55％的梯度的乙酸乙酯进行洗脱，得到(S)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯3-1。
一般来说，用于此转化的温度从50变化到90℃并且在结果中无显著差异。利用TLC监测反应的过程以确保反应完成，并且根据需要对时间和温度进行调整。
此反应也可以在略微过量的N-甲基吗啉的存在下进行。此修改是用于其中将胺以盐酸盐形式而分离的所有情况，但也可以用于当使用游离碱时的情况。此修改是用于制备(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯3-26。
同样地，其它(S)-3-氨基丙酸乙酯类似物与化合物6-3的反应也用于下列化合物的制备。
Figure BDA0002331435770000311
Figure BDA0002331435770000321
Figure BDA0002331435770000331
Figure BDA0002331435770000341
Figure BDA0002331435770000351
Figure BDA0002331435770000361
步骤二：类似于实施例1的步骤二，在室温下向3-1溶解于THF的溶液中添加氢氧化钠(2N)和甲醇。将混合物搅拌2小时，用旋转蒸发器除去有机溶剂。将剩余的水溶液用水稀释，用醚进行萃取。将水溶液层用HCl(2N)酸化，用乙酸乙酯进行萃取。将乙酸乙酯层用盐水清洗，干燥，过滤，并浓缩，得到(S)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸3-33。同样地，此过程也用于制备下面所列出的其它3-氨基丙酸类。化合物3-33也可以在没有作为共溶剂的甲醇的帮助下利用此过程而制备。
此过程也可在使用乙腈代替THF且没有作为共溶剂的甲醇的帮助下，通过搅拌一夜而实施。该修改是用于制备化合物3-36和3-37。
同样地，类似于此过程，其它3-氨基丙酸乙酯类似物向游离羧酸的水解反应也用于下列化合物的制备。
Figure BDA0002331435770000371
Figure BDA0002331435770000381
Figure BDA0002331435770000391
Figure BDA0002331435770000401
Figure BDA0002331435770000411
步骤三：类似于实施例1的步骤三，向3-33溶解于无抑制剂的THF的溶液中，添加氢氧化钠水溶液(0.1000N)。将混合物短暂地加热到40℃得到均匀均匀的混合物，通过旋转蒸发除去THF。将混合物用去离子水稀释，然后在干冰/丙酮浴中冷冻并冻干，得到(S)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠3-65。
此过程也可以在使用乙腈代替THF的情况下完成。该修改是用于制备(S)-3-(3-(1-甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸钠3-71。
同样地，此过程也用于制备下面所列出的其它3-氨基丙酸类。
Figure BDA0002331435770000421
Figure BDA0002331435770000431
Figure BDA0002331435770000441
Figure BDA0002331435770000451
Figure BDA0002331435770000461
Figure BDA0002331435770000471
实施例4
5,7-二甲基噁唑并[4,5-c]吡啶-2,4(3H,5H)-二酮(4-5)的合成
Figure BDA0002331435770000472
步骤一：在干燥的氮气气氛下，向氢化钠(6.4g的在矿物油中的60％分散液，160mmol)在THF(400mL)中的悬浮液中添加TMEDA(23.4mL，155mmol)和丙酰乙酸甲酯(4-1,18.1mL，144mmol)，将混合物冷却到-45℃。逐滴添加正丁基锂(90mL，1.6M溶解于己烷，274mmol)的溶液，将所形成的混合物在-45℃下搅拌1小时。然后快速地添加甲酸甲酯(6.0mL，97mmol)，在用HCl(6N，250mL)进行淬灭前将混合物搅拌30分钟。将反应物用乙醚(150mL)稀释，将有机层用水清洗两次以上。将各水溶液层合并，添加氯化钠直至饱和。将此混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。将原来的醚层用饱和碳酸氢钠溶液和水清洗。将合并的水清洗液用过量的HCl(2N)酸化，用氯化钠进行饱和，用乙酸乙酯萃取(3次)。将全部的乙酸乙酯萃取液合并，在MgSO4上干燥。将所形成的混合物经过粗硅胶进行真空过滤，将滤液在减压下浓缩，得到作为淡黄色油的5-羟基-4-甲基-3-氧戊-4-烯酸甲酯(4-2，13.49g)。该材料在不作进一步纯化的情况下使用。
步骤二：在室温下向4-2(13.49g，85.3mmol)溶解于无水甲醇(250mL)的溶液中，缓慢地添加甲胺无水甲醇的溶液(2.0M，46.9mL，93.8mmol)。将该溶液在55℃下加热2小时，然后回流一夜。使反应混合物冷却到室温并浓缩至干。将残留物转移到二氯甲烷中并过滤。收集固体并在真空下干燥，得到作为淡黄色固体的4-羟基-1,5-二甲基吡啶-2(1H)酮(4-3，4.056g)。将滤液浓缩，转移到丙酮中并过滤，以获得另一部分(1.636g)。
步骤三：在室温下，向在冰乙酸(40mL)中的悬浮液4-3(1.636g，11.8mmol)中，顺序地添加NaNO2(41mg，0.59mmol)、水(3.36mL)和HNO3(70％，2.27mL，35.3mmol)。将所形成的亮黄色溶液在室温下搅拌一夜，用水稀释，再用乙酸乙萃取三次。将各有机层合并，用盐水清洗，在MgSO4上干燥并过滤。对来自前面步骤的剩余产物(4.047g 4-3，97mL乙酸，100mgNaNO2、8.3mL水和5.6mL硝酸)的重复此反应。将来自二个反应的滤液合并，在减压下浓缩，得到作为黄色-橙色固体的4-羟基-1,5-二甲基-3-硝基吡啶-2(1H)酮(4-4，6.47g)。
步骤四：在室温下在干燥的氮气气氛下，向4-4(6.45g，35.0mmol)溶解于DMF(117mL)的溶液中，添加Zn粉(10.3g，158mmol)和三乙胺盐酸盐(26.5g，193mmol)。将所形成的混合物加热到70℃并保持1小时，冷却到室温。向所形成的混合物中添加固体形式的CDI(11.36g，70.1mmol)。在添加时发生气体逸出。然后将混合物加热到85℃并保持2小时，冷却到室温，经过布氏漏斗过滤到HCl(2N)中。将悬浮液搅拌15分钟，过滤。将固体再悬浮于HCl(1N)中，搅拌15分钟，再次过滤，用水清洗。将固体在真空下干燥，得到作为灰白色固体的5,7-二甲基噁唑并[4,5-c]吡啶-2,4(3H,5H)-二酮(4-5，3.981g)。
实施例5
5,6-二甲基噁唑并[4,5-c]吡啶-2,4(3H,5H)-二酮(5-3)的合成
Figure BDA0002331435770000481
步骤一：在室温下在氩气气氛下，向4-羟基-6-甲基-3-硝基吡啶酮(998mg，5.87mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺的溶液中，在三份中添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液，517mg，12.9mmol)。将所形成的混合物搅拌1小时，用注射器添加碘甲烷(0.44mL，7.04mmol)。将混合物搅拌一夜，在此期间已形成固体。将混合物倾倒入溶解于己烷的50％乙酸乙酯中，用乙酸乙酯冲洗反应烧瓶。将所形成的悬浮液搅拌30分钟，然后过滤，用溶解于己烷的50％乙酸乙酯清洗。将固体块状物空气干燥15分钟，然后溶解于水(40mL)再用盐酸水溶液(2N，10mL)酸化。将所形成的混合物搅拌30分钟，在此期间已形成黄色固体。将混合物过滤，用水清洗，将固体在真空下干燥一夜，得到作为黄色粉末的4-羟基-1,6-二甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(5-2，865mg)。
此过程也用于制备4-羟基-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮。
步骤二：在室温下在氩气气氛下，向5-2(860mg，4.67mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15.6mL)的溶液中添加锌粉(1.374g，21.0mmol)和三甲胺盐酸盐(3.536g，25.7mmol)。将混合物加热到60℃并保持3小时，然后冷却到室温，一次性地添加1,1'-羰基二咪唑(2.27g，14.0mmol)(气体逸出)。在氩气气氛下将混合物加热到80℃并保持2小时，然后趁热过滤以除去未反应的锌，用N,N-二甲基甲酰胺清洗。将滤液在减压下浓缩，将残留物转移到盐酸水溶液(1N，50mL)中。将烧瓶剧烈地旋转5分钟，然后将所形成的悬浮液过滤，用水清洗。将固体在真空下干燥，得到作为奶油色粉末的5,6-二甲基噁唑并[4,5-c]吡啶-2,4(3H,5H)-二酮(5-3，637mg)。
此过程也用于制备5-甲基噁唑并[4,5-c]吡啶-2,4(3H,5H)-二酮。
实施例6
5-甲基噁唑并[4,5-c]吡啶-2,4(3H,5H)-二酮(6-3)的合成
Figure BDA0002331435770000491
步骤一：在室温下在氩气气氛下，向4-羟基-3-硝基吡啶酮(1117mg，7.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺的溶液中，在三份中添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液，631mg，15.74mmol)。将所形成的混合物搅拌1小时，用注射器添碘甲烷(0.54mL，8.59mmol)。将混合物搅拌一夜，在此期间已形成固体。将混合物倾倒入溶解于己烷的50％乙酸乙酯中，用乙酸乙酯冲洗反应烧瓶。将所形成的悬浮液搅拌30分钟，然后过滤，用溶解于己烷的50％乙酸乙酯清洗。将固体块状物空气干燥15分钟，然后溶解于水(55mL)再用盐酸水溶液(2N，13mL)酸化。将所形成的混合物搅拌30分钟，在此期间已形成黄色固体。将混合物过滤，用水清洗，将固体在真空下干燥一夜，得到作为黄色粉末的4-羟基-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(6-2，1036mg)。
步骤二：在室温下在氩气气氛气氛下，向6-2(995mg，5.99mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(18.7mL)的溶液中，添加锌粉(1.647g，25.2mmol)和三甲胺盐酸盐(4.239g，30.8mmol)。将混合物加热到60℃并保持3小时，然后冷却到室温，一次性地添加1,1'-羰基二咪唑(2.72g，16.8mmol)(气体逸出)。在氩气气氛下将混合物加热到80℃并保持2小时，然后趁热过滤以除去未反应的锌，用N,N-二甲基甲酰胺清洗。将滤液在减压下浓缩，将残留物转移到盐酸水溶液(1N，50mL)中。将烧瓶剧烈地旋转5分钟，然后将所形成的悬浮液过滤，用水清洗。将固体在真空下干燥，得到作为奶油色粉末的5-甲基噁唑并[4,5-c]吡啶-2,4(3H,5H)-二酮(6-3，752mg)。
实施例7
(S)3-氨基-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐(7-6)和(R)-3-氨 基-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐(7-9)的合成
Figure BDA0002331435770000501
步骤一：在室温下在氮气气氛下，向3-溴-2'-甲基二苯甲酮(7-0，31.00g，111.9mmol)溶解于甲苯(220mL)的溶液中，添加劳森试剂[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-磷杂环丁烷2,4-二硫化物，90.47g，223.7mmol]。将混合物加热回流5小时，冷却到室温，经过硅胶垫进行过滤，用溶解于己烷的10％醚清洗。将滤液浓缩，得到作为深蓝色液体的(3-溴苯基)(邻甲苯基)甲硫酮(7-1，29.27g)。
步骤二：在氮气气氛下，向冷却到0℃的7-1(15.00g，51.50mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)的溶液中，用注射器添加三氯化锑(1.17g，5.15mmol)接着逐滴添加DAST[(二乙氨基)三氟化硫，9.53mL，72.1mmol]。将混合物升温至室温，搅拌48小时，再次冷却到0℃，用通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭(有剧烈的气体逸出)。将所形成的混合物经过
Figure BDA0002331435770000502
进行过滤。将来自滤液的水溶液层用乙酸乙酯萃取三次，将四个有机层合并，用盐水清洗，在硫酸镁上干燥，过滤。使用14.27g的7-1、1.11g的三氯化锑和9.10mL的DAST重复此反应。将来自二个反应的滤液合并，经过硅胶垫进行过滤，然后浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，用己烷进行洗脱，得到作为黄色油的1-((3-溴苯基)二氟甲基)-2-甲基苯(7-2，25.00g)。
步骤三：在氮气气氛下将7-2(12.50g，42.1mmol)溶解于醚(84mL)的二个单独溶液各自冷却到-78℃，在1小时期间逐滴添加叔丁基锂(1.7M溶解于戊烷，61.9mL，105.2mmol)。将各混合物在-78℃下搅拌另一个小时，然后向各溶液中逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(16.2mL，210.4mmol)。将各混合物在-78℃下搅拌一个小时，然后升温至室温并倾倒入盐酸水溶液(1N)中。将来自二个反应的混合物合并，搅拌20分钟，将水溶液层用乙酸乙酯萃取两次。将三个有机层用盐水清洗，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，用溶解于己烷的30％醚进行洗脱，得到作为浅黄色油的3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯甲醛(7-3，20.27g)。
步骤四：在室温下在氮气气氛下，向7-3(10.13g，41.2mmol)和(S)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(7-R，5.49g，45.3mmol)溶解于THF(100mL)的混合物中，添加乙醇钛(IV)(1.11mL，5.38mmol)。将所形成的混合物搅拌一夜，用乙酸乙酯和盐水稀释，搅拌额外的20分钟，经过
Figure BDA0002331435770000511
进行过滤。将有机层从滤液中分离，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油的(R,E)-N-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7-4，15.57g)。
此过程也用于制备：
(R,E)-2-甲基-N-(3-(邻甲苯氧基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺；
(R,E)-N-(3-(2-甲氧基苯氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(R,E)-N-(3-(2-氯苯氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
(R,E)-2-甲基-N-(3-(对甲苯氧基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺；
(R,E)-2-甲基-N-(3-(间甲苯氧基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺；
(R,E)-N-(3-(2,4-二氟苯氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；和
(R,E)-N-(3-(2,6-二甲基苯氧基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
此反应也可以通过使用2.5当量的CuSO4代替乙醇钛(IV)并使用二氯甲烷代替THF而完成。该修改是用于制备(R,E)-2-甲基-N-((5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺和(R,E)-N-((5-苄基噻吩-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤五：在室温下在氮气气氛下，向锌粉(7.28g，111.4mmol)在THF(42mL)中的混合物中，添加1,2-二溴乙烷(0.2mL)和溴乙酸乙酯(1.0mL，9.0mmol)，将混合物加热回流15分钟。向此回流的混合物中逐滴添加7-4(15.57g，44.6mmol)和溴乙酸乙酯(11.8mL，106.8mmol)溶解于THF(100mL)的溶液。将混合物回流3小时，冷却到室温，再倾倒入饱和氯化铵水溶液中。将所形成的混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机层用盐水清洗，在硫酸镁上干燥，过滤。将滤液浓缩，将残留物用硅胶柱层析法进行纯化，用溶解于己烷的50％乙酸乙酯进行洗脱，得到作为黄色油的(S)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)丙酸乙酯(7-5，10.5g)。
此过程也用于制备：
(S)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(3-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯；
(S)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(3-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯；
(S)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-3-((R)-4-甲基苯基亚磺酰氨基)丙酸乙酯；
(S)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)-3-((R)-4-甲基苯基亚磺酰氨基)丙酸乙酯；
(S)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯；
(S)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(3-(间甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯；
(S)-3-(3-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)丙酸乙酯；和
(S)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(3-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙酸乙酯。
步骤六：向7-5(10.5g，24.4mmol)溶解于乙醇(50mL)的溶液中，添加盐酸(4.0M在二氧六环中，30.5mL，122mmol)。将混合物搅拌4小时并浓缩。将残留物转移到醚(100mL)、己烷(400mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物中。将该混合物加热至沸并保持10分钟，冷却到室温，过滤，得到作为白色固体的(S)-3-氨基-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐(7-6，5.92g)。
此过程也用于制备：
(S)-3-氨基-3-(3-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐；
(S)-3-氨基-3-(3-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐；
(S)-3-氨基-3-(3-(2-氯苯氧基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐；
(S)-3-氨基-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐；
(S)-3-氨基-3-(3-(间甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐；
(S)-3-氨基-3-(3-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐；和
(S)-3-氨基-3-(3-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐。
来自此反应的产物也可以以游离碱的形式而分离。将残留物转移到水中，用醚进行萃取。将水溶液层用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用氯仿萃取三次。将氯仿萃取液合并，用盐水清洗，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。此变化是用于制备：
(S)-3-氨基-3-(4-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯；
(S)-3-氨基-3-(4-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯；
(S)-3-氨基-3-(4-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯；
(S)-3-氨基-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸乙酯；和
(S)-3-氨基-3-(5-苄基噻吩-2-基)丙酸乙酯。
此过程也可以在使用三氟乙酸代替盐酸的情况情况下而完成。上述的后处理是用于分离采用游离碱形式的(S)-3-氨基-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯和(S)-3-氨基-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯。
Figure BDA0002331435770000531
在步骤四至步骤六中，使用(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(7-S)得到作为白色固体的(R)-3-氨基-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐(7-9)。
实施例8
(R,E)-N-(4-(2-甲氧基苯氧基)亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺(8-4)的合成
Figure BDA0002331435770000532
步骤一：向2-甲氧酚(8-1，1.5g，12mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)的溶液中，添加分子筛(4埃)、4-甲酰基苯基硼酸(8-0，1.8g，12mmol)、三乙胺(1.65mL，12mmol)和乙酸铜(II)(0.66g，3.6mmol)。利用真空将来自氯化钙填充干燥管的空气和缓地抽吸经过反应烧瓶达4小时。中止真空，将所形成的混合物搅拌一夜，用己烷稀释，经过硅胶垫进行过滤。将滤液浓缩，将残留物用硅胶柱层析法进行纯化，用溶解于己烷的5％乙酸乙酯进行洗脱，得到作为白色固体的4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(8-2，1.17g)。
此过程也用于制备4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲醛和4-(邻甲苯氧基)苯甲醛。
步骤二：在-78℃和氮气气氛下，向(+)-(1S)-薄荷醇(S)对甲苯苯磺酸苯磺酸酯(8-3，1.40g，4.7mmol)在醚(6mL)中的混合物中，用注射器添加六甲基二硅胺基锂(1.0M溶解于THF，4.7mL，4.7mmol)。让混合物升温至室温，然后搅拌4小时，用注射器添加8-2(1.17g，4.3mmol)溶解于醚(2mL)的溶液，接着添加氟化铯(0.71g，4.7mmol)。将该混合物搅拌一夜，然后用水和醚稀释。将水溶液层用醚萃取两次，将合并的有机层用盐水清洗，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将残留物用硅胶柱层析法进行纯化，用溶解于己烷的5％增加到25％的乙酸乙酯进行洗脱，得到作为黄色油的(R,E)-N-(4-(2-甲氧基苯氧基)亚苄基)-4-甲基苯亚磺酰胺(8-4，1.11g)。此产物含有痕量的4-1，但在不作进一步纯化的情况下使用。
此过程也用于制备(R,E)-N-(4-(3-甲氧基苯氧基)亚苄基)-4-甲基苯亚磺酰胺。
通过在醛的添加后省略氟化铯的添加而对此过程加以修改。该修改是用于制备(R,E)-4-甲基-N-(4-(2-甲基苄基)亚苄基)苯亚磺酰胺、(R,E)-4-甲基-N-(4-(3-甲基苄基)亚苄基)苯亚磺酰胺和(R,E)-4-甲基-N-(4-(4-甲基苄基)亚苄基)苯亚磺酰胺。
实施例9
(E)-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙烯酸乙酯(9-2)的合成
Figure BDA0002331435770000541
步骤一：向冷却到0℃的氢化钠(在矿物油中的60％分散液，215mg，5.4mmol)在THF(5.4mL)的悬浮液中，用注射器逐滴添加三乙基膦酰乙酸酯(1.10mL，5.4mmol)。将所形成的混合物在0℃下搅拌20分钟，用注射器添加9-1(按照实施例8的步骤一中的过程制备，1.10g，4.9mmol)溶解于THF(10mL)的溶液。将混合物搅拌2小时，小心地用饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水清洗，干燥，过滤并浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，用溶解于己烷的10％乙酸乙酯进行洗脱，得到作为黄色油的(E)-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙烯酸乙酯(9-2，560mg)。
此过程也用于制备(E)-3-(3-苯氧基苯基)丙烯酸酯、(E)-3-(4-(邻甲苯氧基)苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙烯乙酯酸酯、(E)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(4-苄基苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(3-(2-(二氟甲氧基)苄基)苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(3-(2-乙基苄基)苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(3-(2-氟苄基)苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(3-(2,6-二甲基苄基)苯基)丙烯酸乙酯、(E)-3-(3-(2-甲氧基苄基)苯基)丙烯酸乙酯和(E)-3-(3-(5-氟-2-甲基苄基)苯基)丙烯酸乙酯。
实施例10
(S)-3-氨基-3-(3-苄基苯基)丙酸乙酯(10-9)的合成
Figure BDA0002331435770000551
步骤一：向3-溴肉桂酸(29.0g，127.7mmol)溶解于乙醇(450mL)的溶液中，添加起催化作用的浓硫酸(约10滴)。将反应物加热回流一夜，在减压下浓缩至大约0.1L，用热乙酸乙酯稀释，再用水(3次)和饱和盐水清洗。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，在减压下浓缩，得到(E)-3-(3-溴苯基)丙烯酸乙酯(10-1，32.5g)。
步骤二：在氮气气氛下，在30分钟内向冷却到-78℃的(R)-(+)-N-苄基-a-甲基苄基胺(20.3g，96mmol)溶解于THF(150mL)的溶液中逐滴添加仲丁基锂(1.3M溶解于环己烷，77mL，100mmol)。将混合物搅拌30分钟，在30分钟内逐滴添加10-1(20.4g，80mmol)溶解于THF(100mL)的溶液。将所形成的溶液在-78℃下搅拌3小时，添加乙醇(8mL)，将混合物倾倒于饱和氯化铵水溶液上。将所形成的混合物用乙酸乙酯进行萃取(3次)，将各有机层合并，用盐水清洗，在硫酸镁上(无水)干燥，过滤，在减压下浓缩。将残留物利用硅胶柱层析法进行纯化，用己烷增加到己烷：乙酸酯(9：1)进行洗脱，得到(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-溴苯基)丙酸乙酯(10-2，27.19g)。
一般来说，正丁基锂可以与仲丁基锂互换地使用。此过程也用于制备(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(4-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(4-苄基苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(2-(二氟甲氧基)苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(2-乙基苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(2-氟苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(2,6-二甲基苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(2-甲氧基苄基)苯基)丙酸乙酯和(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(5-氟-2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯。
步骤三：在室温下在氮气气氛下，将Pd(CH3CN)2Cl2(39mg，0.15mmol)和DPPF(84mg，0.15mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌30分钟。向所形成的混合物中，添加10-2(2.50g，5.05mmol)溶解于DMF(15mL)的溶液、双戊酰二硼(1.41g，5.56mmol)和乙酸钾(1.49g，15.2mmol)。在氮气气氛下将所形成的混合物加热到80℃并保持一夜，然后冷却到室温，用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水进行清洗，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，得到(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(10-3，2.42g)。
步骤四：向10-3(1.00g，1.84mmol)溶解于丙酮(50mL)的溶液中，添加高碘酸钠(789mg，3.69mmol)、乙酸铵(284mg，3.69mmol)和水(50mL)。将所形成的混合物在室温下搅拌2天，然后通过旋转蒸发除去丙酮。将水溶液混合物用氯仿萃取三次，将合并的有机层用盐水清洗，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，得到作为褐色泡沫的3-((S)-1-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-乙氧基-3-氧丙基)苯基硼酸(10-4，689mg)。
步骤五：在室温和氮气气氛下，向10-4(150mg，0.36mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(95mg，0.13mmol)在甲苯与水(1：1，3.3mL)的混合物中的混合物中，添加溴化苄(0.040mL，0.33mmol)和磷酸三钾(140mg，0.66mmol)。使混合物脱氧(在真空与氮气之间切换5次)，加热到70℃并保持一夜，冷却到室温，添加HCl水溶液(2N)。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层用水和盐水清洗，干燥，过滤并浓缩。将残留物用硅胶柱层析法进行纯化，用溶解于己烷的从25％增加到50％的乙酸乙酯进行洗脱，得到(S)-3-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-苄基苯基)丙酸乙酯(10-5，91mg)。
此过程也用于制备乙基(S)-3-(苄基((R)-1-苯基乙基)氨基)-3-(3-(2-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯、3-(2-氯苄基)苯甲醛(来自3-甲酰基苯基硼酸)、3-(3-氯苄基)苯甲醛、3-(3-甲基苄基)苯甲醛、3-(2-甲基苄基)苯甲醛、3-(2-氟苄基)苯甲醛、3-(2,6-二甲基苄基)苯甲醛、3-(5-氟-2-甲基苄基)苯甲醛、3-(4-氯苄基)苯甲醛、(4-甲基苄基)苯甲醛、(2-氯苄基)苯甲醛、3-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲醛、3-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲醛、3-(2-(二氟甲氧基)苄基)苯甲醛、3-(2-乙基苄基)苯甲醛、(2-甲氧基苄基)苯甲醛和苄基苯甲醛(来自4-甲酰基苯基硼酸)。
此过程也可以通过使用DMF代替甲苯，加热到70℃代替70℃而执行。该修改是用于制备4-(2-甲基苄基)苯甲醛、4-(3-甲基苄基)苯甲醛和4-(4-甲基苄基)苯甲醛。
此过程也可以通过使用碳酸氢钠和二甲氧基乙烷代替磷酸三钾和甲苯而完成。此变化是用于制备5-(2-甲基苄基)噻吩-2-甲醛(来自5-甲酰基-2-噻吩硼酸)和5-苄基噻吩-2-甲醛。
步骤六：向10-5(170mg，0.45mmol)溶解于乙醇(9mL)的溶液中，添加冰乙酸(0.1mL)，碳上的钯金属(迪高沙型(Degussa type)E101 NE/W，50％H2O，10％Pd以干重计100mg，0.047mmol Pd)。将气氛用氢气置换(在真空与来自气囊的氢气之间切换数次)并将反应物搅拌一夜。通过TLC，反应已被延缓，因此将混合物经过
Figure BDA0002331435770000572
进行过滤，再将滤液浓缩。使用与前面的相同量的试剂对反应物进行重设，然后加热到40℃并保持一个小时。通过TLC分析反应已达到完成，以与前面同样的方式将混合物过滤并浓缩。将残留物转移到乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠水溶液清洗，将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩。将残留物用硅胶柱层析法进行纯化，用溶解于己烷的乙酸乙酯接着用溶解于氯仿的10％甲醇进行洗脱，得到(S)-3-氨基-3-(3-苄基苯基)丙酸乙酯(10-6，47mg)。
在制备其它类似物时，此反应通常在最初的一夜时间段后达到完成。此方法也用于制备(S)-3-氨基-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(4-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(2-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(4-苄基苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(2-(二氟甲氧基)苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(2-乙基苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(2-氟苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(2,6-二甲基苄基)苯基)丙酸乙酯、(S)-3-氨基-3-(3-(2-甲氧基苄基)苯基)丙酸乙酯和(S)-3-氨基-3-(3-(5-氟-2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯。
实施例11
(S)-3-(4-(2-甲基苄基)苯基)-3-((R)-4-甲基苯基亚磺酰氨基)丙酸乙酯(11-2) 的合成
Figure BDA0002331435770000571
步骤一：在-78℃和氮气气氛下，用注射器向乙酸乙酯(0.63mL，6.5mmol)溶解于THF(19mL)的溶液中添加六甲基二硅基氨基钠(1.0M溶解于THF，6.5mL，6.5mmol)。将所形成的混合物搅拌30分钟，然后添加11-1(按照实施例四的步骤一中所描述的过程制备，1.50g，4.3mmol)溶解于THF(10mL)的溶液。在-78℃下将混合物搅拌2.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液进行淬灭。将混合物升温至室温，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩，得到(S)-3-(4-(2-甲基苄基)苯基)-3-((S)-4-甲基苯基亚磺酰氨基)丙酸乙酯(11-2，1.91g)。此产物是在不作进一步纯化的情况下使用。
此过程也用于制备(S)-3-(3-(2-氯苯氧基)苯基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)丙酸乙酯、(S)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸乙酯、(S)-3-(5-苄基噻吩-2-基)-3-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)丙酸乙酯、(S)-3-(4-(3-甲基苄基)苯基)-3-((R)-4-甲基苯基亚磺酰氨基)丙酸乙酯和(S)-3-(4-(4-甲基苄基)苯基)-3-((R)-4-甲基苯基亚磺酰氨基)丙酸乙酯。
实施例12
3-(对甲苯氧基)苯甲醛(12-4)的合成
Figure BDA0002331435770000581
步骤一：在室温下，向碳酸铯(2.84g，8.72mmol)在NMP(7mL)中的悬浮液中，添加对甲酚(12-1，0.90mL，8.7mmol)。将混合物脱氧(在真空与氮气之间切换三次)，添加2-(3-溴苯基)-1,3-二氧戊环(12-2，0.66mL，4.4mmol)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(0.089mL，0.44mmol)和CuCl(215mg，2.18mmol)。将混合物加热到120℃并保持一夜，冷却到室温再用醚稀释。将混合物经过
Figure BDA0002331435770000582
进行过滤，用醚清洗。将滤液用HCl水溶液(2N)、NaOH水溶液(2N)和盐水清洗，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。将残留物用硅胶柱色谱法进行纯化，用溶解于己烷的7％乙酸乙酯进行洗脱，得到作为浅黄色油的2-(3-(对甲苯氧基)苯基)-1,3-二氧戊环(12-3，719mg)。
此过程也用于制备2-(3-(邻甲苯氧基)苯基)-1,3-二氧戊环、2-(3-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1,3-二氧戊环、2-(3-(2-氯苯氧基)苯基)-1,3-二氧戊环、2-(3-(间甲苯氧基)苯基)-1,3-二氧戊环、2-(3-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1,3-二氧戊环和(3-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-1,3-二氧戊环。
在此过程的一修改中，使用4-溴苯甲醛二甲基缩醛代替二氧戊环。在此反应中，用HCl水溶液再一次清洗，在后处理期间二乙基缩醛被水解，得到4-(对甲苯氧基)苯甲醛。
步骤二：将12-3(719mg，2.81mmol)和PPTS(176mg，0.70mmol)溶解于丙酮(3.5mL)和水(3.5mL)的溶液加热回流90分钟，然后冷却到室温，用二氯甲烷稀释。将有机层用HCl水溶液(1N)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水清洗，在硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩，得到作为浅黄色油的3-(对甲苯氧基)苯甲醛(12-4，507mg)。
此过程也用于制备3-(邻甲苯氧基)苯甲醛、(2-甲氧基苯氧基)苯甲醛、3-(2-氯苯氧基)苯甲醛，3-(间甲苯氧基)苯甲醛、3-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛和3-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲醛。
实施例13
1-(溴甲基)-2-乙基苯(9-1)的的合成
Figure BDA0002331435770000591
步骤一：在室温和氮气气氛下，向(2-乙基苯基)甲醇(13-1，1.00g，7.3mmol)溶解于DMF(25mL)的溶液中顺序地添加NBS(2.6g，14.6mmol)和三苯基膦(4.03g，15.3mmol)。将混合物加热到50℃并保持一夜，冷却到室温，用水和二氯甲烷稀释。将水溶液层用二氯甲烷萃取二次以上，将各有机层合并，用盐水清洗，干燥，过滤并浓缩。将残留物用硅胶柱层析法进行纯化，用溶解于己烷的10％乙酸乙酯进行洗脱，得到油状的1-(溴甲基)-2-乙基苯(13-2，1.1g)。
实施例14
3-氨基-3-(3-苯氧基)苯基)丙酸乙酯(14-3)的合成
Figure BDA0002331435770000592
步骤一：将3-苯氧基苯甲醛(14-1，1.47g，7.4mmol)、丙二酸(0.92g，8.9mmol)和乙酸铵(1.50g，14.8mmol)溶解于无水乙醇(30mL)的溶液回流一夜，然后冷却到室温。将悬浮液过滤，将白色固体在真空下干燥，得到3-氨基-3-(3-苯氧基苯基)丙酸(14-2)。
此过程也用于制备3-氨基-3-(3-(2-氯苄基)苯基)丙酸、3-氨基-3-(3-(3-氯苄基)苯基)丙酸、3-氨基-3-(3-(4-氯苄基)苯基)丙酸和3-氨基-3-(4-(2-氯苄基)苯基)丙酸。
步骤二：在氮气气氛下，向14-2(250mg，0.97mmol)在无水乙醇的混合物中逐滴添加氯化亚砜(0.095mL，1.5mmol)。将混合物回流5小时，然后冷却到室温并浓缩至大约10mL的体积。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液清洗。将有机层干燥，过滤并浓缩，得到3-氨基-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯(14-3，153mg)。
此过程也用于制备3-氨基-3-(4-(2-氯苄基)苯基)丙酸乙酯。
通过使用对甲苯磺酸代替氯化亚砜而对此过程加以修改。该修改是用于制备3-氨基-3-(3-(2-氯苄基)苯基)丙酸乙酯、3-氨基-3-(3-(3-氯苄基)苯基)丙酸乙酯和3-氨基-3-(3-(4-氯苄基)苯基)丙酸乙酯。
实施例15
3-氨基-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸叔丁酯(15-2)的合成
Figure BDA0002331435770000601
将3-(2-甲基苄基)苯甲醛(15-1)、氢化丙二酸叔丁酯和乙酸铵溶解于无水乙醇的溶液回流12小时，然后冷却到室温。在真空下除去大部分的乙醇，将残余物转移到乙醚中。将该醚溶
Figure BDA0002331435770000602
Figure BDA0002331435770000603
将3-氨基-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸(16-1)和催化量的对甲苯磺酸溶解于无水甲醇的溶液回流12小时，然后冷却到室温。在真空下除去大部分的甲醇，将残余物转移到乙醚中。将醚溶液用NaHCO3溶液清洗，干燥(MgSO4)，过滤，将醚溶液在真空中浓缩，获得化合物16-2。
本发明非常适于实现所提及的目标和优点以及其中所固有的目标和优点。另外，在权利要求中的术语具有其平常的普通含义，除非由专利权人明确且清楚地定义。

Claims (21)

1.一种具有以下化学结构的式I的化合物
Figure FDA0002331435760000011
其中
R1和R2独立地是氢、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基或芳烷基；
R3是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；
R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；
R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；
X是CH2、O或CF2；
R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基或卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者其药学上可接受盐或立体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是羟基、甲氧基、乙氧基或叔丁氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是羟基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物是具有以下化学结构的式IA的化合物
Figure FDA0002331435760000021
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是如权利要求1中所定义的；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物是具有以下化学结构的式IB的化合物
Figure FDA0002331435760000022
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是如权利要求1中所定义的；或者其药学上可接受盐或立体异构体。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中式I的化合物是具有以下化学结构的式IC的化合物
Figure FDA0002331435760000023
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是如权利要求1中所定义的；或者其药学上可接受盐或立体异构体。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是一钠或二钠盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述立体异构体属于(S)-构型。
9.一种药物组合物，包含至少一个根据权利要求1的化合物和一个或多个药学上可接受的载体。
10.一种用于在需要治疗的受试者中治疗由a4整合素即α4β1、α4β7或混合的α4β1与α4β7整合素所介导的病理生理学病况的方法，包括：
将药理学有效量的根据权利要求9所述的药物组合物给药于受试者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述病理生理学病况是动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应、干眼症、造血干细胞移植治疗、糖尿病、镰状细胞病或癌症。
12.一种用于拮抗与病理生理学病况相关的细胞的a4-整合素作用的方法，包括：
使所述细胞与一个或多个根据权利要求1的化合物接触。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述a4-整合素是α4β1或α4β7。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述病理生理学病况是癌症。
15.一种用于拮抗α4整合素的作用以治疗受试者中的病理生理学病况的方法，包括：
将药理学有效量的一个或多个根据权利要求1所述的化合物给药于受试者。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述病理生理学病况是造血干细胞移植治疗、镰状细胞病、干眼症、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、哮喘、过敏症、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、移植物排斥、接触性超敏反应、中风、肺动脉高压、糖尿病或癌症。
17.一种具有以下化学结构的式II的化合物
Figure FDA0002331435760000031
其中
R1和R2独立地是氢或甲基；
R4是羟基、C1-4烷氧基或者与药学上可接受的阳离子配对的氧桥；
R5是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H，-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的苯基、芳基、杂芳基或芳烷基；
X是CH2、O或CF2；并且
R6是用C1-4烷基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷氧基、-CF3、羟基、-OCF3、芳基、-OCF2H、-OCF2CF2H、-O(C3-6环烷基)、-OCH2CF3、硫代烷氧基、二烷基氨基、C3-6环烷基、卤代烷基中的一个或多个取代的C1-4烷基、苯基、芳基、杂芳基；或者
其药学上可接受的盐或立体异构体。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述式II的化合物是具有以下化学结构的式IIA的化合物
Figure FDA0002331435760000041
其中，R1、R2、R4、R5和R6与在权利要求17中的定义相同；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述式II的化合物是具有以下化学结构的式II B的化合物
Figure FDA0002331435760000042
其中R1、R2、R4、R5和R6与在权利要求17中的定义相同；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中所述式II的化合物是具有以下化学结构的式IIC的化合物
Figure FDA0002331435760000051
其中，R1、R2、R4、R5和R6与在权利要求17中的定义相同；或者其药学上可接受的盐或立体异构体。
21.一种化合物，其是：
3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-苄基苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
3-(3-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
3-(3-(3-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
3-(3-(4-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(4-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(二氟(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-苯氧基苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(邻甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(对甲苯氧基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(4-苄基苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2-乙基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-甲基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2-(二氟甲氧基)苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲氧基苄基)苯基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2-氟苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2,6-二甲基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(5-氟-2-甲基苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)丙酸乙酯，
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(S)-3-(3-(2-氯苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
(S)-3-(3-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸乙酯，
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3-(3-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸，
3-(3-(3-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)脲基)丙酸，
3-(3-(4-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸，
(S)-3-(4-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸，
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(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(4-(4-甲基苄基)苯基)丙酸，
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(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苄基)苯基)丙酸，
(S)-3-(3-(2-(二氟甲氧基)苄基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸，
(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲氧基苄基)苯基)丙酸，
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(S)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)-3-(3-(2-甲氧基苯氧基)苯基)丙酸，
(S)-3-(3-(2-氯苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸，
(S)-3-(3-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-(3-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸，
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3-(3-(3-氯苄基)苯基)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠，
3-(3-(4-氯苄基)苯基)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠，
3-(4-(2-氯苄基)苯基)-3-(3-(1,5-二甲基-4-氧桥-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)脲基)丙酸钠，
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