CN110882216A - 一种肿瘤靶向复合纳米酶材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肿瘤靶向复合纳米酶材料及其制备方法和应用，所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料是由两亲分子自组装形成的胶束结构，同时装载铁掺杂碳材料纳米酶和天然氧化酶。本发明所得的肿瘤靶向复合纳米酶材料具有良好的粒径稳定性，且能够在肿瘤部位的酸性环境下特异性释放，并利用肿瘤部位的葡萄糖和乳酸环境，形成局部高活性的羟基自由基，从而杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。同时结合铁掺杂碳材料纳米酶的优异理化性能，实现肿瘤一体化诊治的效果。本发明具有绿色简便，环境友好，成本低廉等优点。

Description

一种肿瘤靶向复合纳米酶材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种肿瘤靶向复合纳米酶材料及其制备方法和应用，属于肿瘤靶向材料技术领域。
背景技术
纳米酶是近年来中国科学家发现的一类自身蕴含酶学特性的纳米材料。作为一种新型的人工模拟酶，纳米酶具有经济、稳定、易于大批量生产的优势，更重要的是，纳米酶是一个双功能或者多功能的分子，它不仅具有催化活性，还兼有纳米材料特有的物理和化学性质，如磁性、荧光、光热特性等。纳米酶的出现为酶催化反应在疾病诊治中的应用提供了新思路。
基于化学动力学的肿瘤治疗疗法就是利用纳米酶的酶学特性通过芬顿反应产生羟基自由基，从而引起肿瘤细胞蛋白变性、DNA断裂、磷脂膜损伤和线粒体破坏等一系列氧化损伤，最终引起癌细胞的凋亡。然而，发展纳米酶在肿瘤治疗方面的应用，仍需要解决部分问题：如何提高纳米酶在肿瘤部位的富集，并利用肿瘤微环境进行特异性释放；如何提高肿瘤内部的H2O2含量，能够有效启动芬顿反应产生足够量的羟基自由基，杀灭肿瘤细胞。
发明内容
发明目的：为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种肿瘤靶向复合纳米酶材料及其制备方法和应用，所得的肿瘤靶向复合纳米材料能够利用肿瘤部位特异的微酸性环境实现响应性释放，同时，能够将肿瘤部位高浓度的葡萄糖和乳酸转化为足量的H2O2，继而通过芬顿反应产生大量羟基自由基，从而杀伤肿瘤细胞，达到肿瘤治疗的目的。另外，结合纳米酶优异的理化性能，实现肿瘤的在体诊治目的。
技术方案：为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，包括以下步骤：
1)掺杂铁元素的碳材料纳米酶的制备：利用溶剂热法将铁元素掺杂进富含氨基的高分子中，同时加入富含羧基的小分子作为反应物，产物纯化得到铁掺杂纳米酶；
2)环糊精修饰的长脂肪链的制备：环糊精与带有氨基或羧基的脂肪链分子反应，真空干燥得主体分子；
3)苯并咪唑基团修饰的PEG和PEG-靶向分子的制备：苯并咪唑与PEG反应得苯并咪唑-PEG，再与肿瘤靶向分子反应得苯并咪唑-PEG-靶向分子作为客体分子；
4)通过自组装制备肿瘤靶向复合纳米酶材料：将PLGA与铁掺杂纳米酶、具有氧化功能的天然氧化酶混合，加入到含有主体分子和客体分子的水溶液中，混合，除去有机溶剂，超滤浓缩，即得所述肿瘤靶向复合纳米酶材料。
作为优选：
所述富含氨基的高分子选自壳聚糖、聚乙烯亚胺(PEI)等的一种。
所述富含羧基的小分子选自乙酸、柠檬酸等的一种。
所述带有氨基或羧基的脂肪链分子选自十八胺(酸)、十六胺(酸)等的一种。。
所述肿瘤靶向分子为叶酸、多肽和单克隆抗体中的一种。
所述天然氧化酶为葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶。
步骤4)中，含有主体分子和客体分子的水溶液中，还含有步骤3)所制得的苯并咪唑-PEG分子，其与主体分子的摩尔比为1:1-2:1。
所述含有主体分子和客体分子的水溶液中，主体分子和客体分子摩尔比为1:1-1:10。
本发明还提供了上述制备方法所制得的肿瘤靶向复合纳米酶材料。
所述的复合纳米酶材料由两亲性分子自组装形成胶束，同时装载无机纳米酶和天然氧化酶等构成，所述的两亲性分子是由主客体相互作用构成的超分子结构，所述的无机纳米酶为掺杂铁元素的无机纳米酶。优选，所述的两亲性分子是以环糊精修饰的长脂肪链为疏水链和苯并咪唑基团修饰的PEG以及PEG-靶向分子为亲水链，通过环糊精与苯并咪唑基团的主客体相互作用构成。
本发明最后还提供了所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料在制备肿瘤诊断或治疗药物中的应用。
本发明设计合成了具有pH响应的聚合物胶束实现了对碳点纳米酶和天然氧化酶的共同装载，通过引入肿瘤靶向分子基团实现了复合纳米材料对在肿瘤部位的高度富集，并利用肿瘤内源性的特异微环境，使具有pH响应的聚合物胶束实现特异性释放，释放出的碳点纳米酶和天然氧化酶在肿瘤细胞的酸性环境中通过级联酶催化反应产生高活性的羟基自由基，以达到抑制肿瘤生长的作用。
技术效果：相对于现有技术，本发明具有以下显著优势：1)利用肿瘤内部的葡萄糖和乳酸原位产生活性氧，从根源上切断肿瘤的能源供给，是肿瘤饥饿疗法和催化疗法的协同治疗。2)可在瘤内原位产生羟基自由基，无需外界提供额外能量，有效避免能量穿透深度的限制以及外界能量输入所引起的副作用；3)羟基自由基在活性氧族中反应活性最高，具有更加高效的癌细胞杀伤能力，同时，能够有效避免其对正常细胞和组织的毒副作用。
附图说明
图1为铁掺杂碳点纳米酶的透射电镜图(a)和粒径分布图(b)；
图2为铁掺杂碳点纳米酶的过氧化物酶活性(a)和酶动力学曲线(b)；
图3为肿瘤靶向复合纳米酶材料的透射电镜图(a)、粒径分布图(b)和Zeta电势图(c)；
图4为肿瘤靶向复合纳米酶材料在不同pH溶液中的粒径变化(a)和释放图(b)；
图5为肿瘤靶向复合纳米酶材料在不同pH条件下的细胞毒性；
图6为肿瘤靶向复合纳米酶材料在体治疗效果图。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐明本发明。
实施例
(1)铁掺杂碳点纳米酶的制备：
取0.6g的PEI-600和0.1921g的柠檬酸加入到20mL去离子水中，充分溶解后加入0.2703g的FeCl3·6H2O，于20mL的聚四氟乙烯反应釜中180℃，反应10h。结束后，反应液冷却至室温，通过G25葡聚糖凝胶柱纯化产物。
1.1铁掺杂碳点纳米酶的粒径表征：
上述制备的铁掺杂碳点纳米酶利用透射电镜表征其形貌和粒径分布。将样品溶液滴加到铜网上，在透射电子显微镜(Tecnai 12，荷兰飞利浦)下观察，结果见图1，本发明制备的铁掺杂碳点纳米酶为不规则颗粒状，分散均一，粒径为10±3nm。
1.2铁掺杂碳点纳米酶的过氧化物酶活表征：
上述制备的铁掺杂碳点纳米酶的过氧化物酶活用TMB的显色反应测定。即将不同浓度的碳点加入到pH 4.55、0.1M的醋酸-醋酸钠缓冲溶液中，其中H2O2的最终浓度为0.5M，TMB的最终浓度为0.4mM，混合之后，分别于不同的时间点测定溶液在652nm处的吸光度。结果如图2a所示，随着碳点浓度的增加，氧化型oxTMB的产生量越多，表明过氧化物酶活性越高。碳点以H2O2为底物的酶学动力学曲线是由碳点溶液在不同浓度的H2O2溶液中测定，其中TMB的最终浓度为0.4mM。从图2b可以得出实施例1制备的碳点的亲和力常数KM为0.03537mM以及最大反应速率Vmax为40.58mMs-1。
(2)主体分子C18-CD的制备：
称取42g的β-CD与6.06g的对甲苯磺酰氯溶于乙腈和水溶液中反应得到单氧取代OTs-β-CD，接着1.5g的OTs-β-CD与4.5g的乙二胺在60℃，氮气氛围下反应12h。反应液加入大量的乙醇得到白色沉淀C18-CD。
(3)客体分子BM-PEG的制备：
取0.2g的COOH-PEG-NHBoc加入到12mL二氯甲烷中，同时加入41.24mgDCC和5.52mgNHS，室温条件下反应2h。然后，6.4mg的苯并咪唑和25.85mg的DIPEA加入到上述反应液中，室温下反应12h。抽滤反应液，将滤液倒入大量的乙醚中，收集沉淀，真空干燥。将产物加入到10mL的TFA/CH2Cl2中，室温搅拌2h，产物通过乙醚纯化，真空干燥得客体分子BM-PEG。
(4)靶向客体分子BM-PEG-cRGD的制备：
取13.1mg的cRGD，38.3mg的EDC·HCl和23.02mg的NHS加入到10mL的双蒸水中，室温条件下反应2h。201.12mg的BM-PEG加入上述溶液中，继续反应24h。反应液在500Da的透析袋中透析48h，真空干燥得靶向客体分子BM-PEG-cRGD。
(5)肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备：
取20mg铁掺杂碳点，10mgGox和10mgLox溶于8mL去离子水中，同时加入54.6mgPLGA溶于2mL的CH2Cl2，混合液通过超声波破碎仪处理后，加入到含有34.31mgC18-CD、78mgBM-PEG-cRGD和73.6mgBM-PEG的混合溶液中，超声混合，旋蒸除去有机溶剂，所得溶液过0.8μm滤膜除去大颗粒物质，超滤浓缩滤液得到肿瘤靶向复合纳米酶材料(CPGL MCs)。
5.1肿瘤靶向复合纳米酶材料的形貌表征：
上述制备的肿瘤靶向复合纳米酶材料利用透射电镜表征其形貌和粒径分布。将样品溶液滴加到铜网上，在透射电子显微镜(Tecnai 12，荷兰飞利浦)下观察，结果见图3，本发明制备的复合纳米酶材料表现出，明显的核壳结构，粒径呈正态分布，平均粒径为250nm，表面电势为21.1±0.987mV。
5.2肿瘤靶向复合纳米酶材料的pH响应性能：
上述制备的肿瘤靶向复合纳米酶材料的pH响应性能通过记录该复合材料在不同pH溶液中的行为进行测定。结果见图4，在pH6.0的PBS中，该复合纳米材料迅速膨胀，粒径增大，同时，将内部装载的碳点等物质释放出，表现出较好的pH响应性能。
5.3肿瘤靶向复合纳米酶材料于不同pH条件下的细胞毒性：
上述制备的肿瘤靶向复合纳米酶材料分别于不同的pH条件下，与B16细胞共孵育24h，通过MTT法测定细胞活力，结果如图5所示，随着复合纳米酶材料浓度的增加，细胞活力逐渐降低，尤其是当培养基pH为6.0时，细胞活力降低迅速，表明在pH为6.0时，该复合纳米酶材料能够迅速释放所装载碳点和氧化酶等物质，产生更多的羟基自由基，从而杀伤肿瘤细胞。
5.4肿瘤靶向复合纳米酶材料的在体治疗能力：
上述制备的肿瘤靶向复合纳米酶材料稀释到一定浓度，通过尾静脉注射入荷瘤小鼠体内，统计荷瘤小鼠的肿瘤大小，其中一组小鼠注射生理盐水为对照组，另外一组小鼠注射非靶向纳米材料(上述相同方法制得，不同之处仅在于步骤5含主体分子C18-CD的混合溶液中，不包含BM-PEG-cRGD)。结果如图6所示，相对于对照组，靶向组和非靶向组实验小鼠的肿瘤都有一定程度的抑制作用，相对于非靶向组，靶向组实验小鼠的肿瘤抑制作用较强，且高剂量组小鼠肿瘤表现出明显的缩小趋势。

Claims (10)

1.一种肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)掺杂铁元素的碳材料纳米酶的制备：利用溶剂热法将铁元素掺杂进富含氨基的高分子中，同时加入富含羧基的小分子作为反应物，产物纯化得到铁掺杂纳米酶；
2)环糊精修饰的长脂肪链的制备：环糊精与带有氨基或羧基的脂肪链分子反应，真空干燥得主体分子；
3)苯并咪唑基团修饰的PEG和PEG-靶向分子的制备：苯并咪唑与PEG反应得苯并咪唑-PEG，再与肿瘤靶向分子反应得苯并咪唑-PEG-靶向分子作为客体分子；
4)通过自组装制备肿瘤靶向复合纳米酶材料：将PLGA与铁掺杂纳米酶、具有氧化功能的天然氧化酶混合，加入到含有主体分子和客体分子的水溶液中，室温条件下混合，除去有机溶剂，超滤浓缩，即得所述肿瘤靶向复合纳米酶材料。
2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，其特征在于，所述富含氨基的高分子选自壳聚糖、聚乙烯亚胺(PEI)等的一种。
3.根据权利要求1所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，其特征在于，所述富含羧基的小分子选自乙酸、柠檬酸等的一种。
4.根据权利要求1所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，其特征在于，所述带有氨基或羧基的脂肪链分子选自十八胺(酸)、十六胺(酸)等的一种。
5.根据权利要求1所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，其特征在于，所述肿瘤靶向分子为叶酸、多肽和单克隆抗体中的一种。
6.根据权利要求1所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，其特征在于，所述天然氧化酶为葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶。
7.根据权利要求1所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，其特征在于，步骤4)中，含有主体分子和客体分子的水溶液中，还含有步骤3)所制得的苯并咪唑-PEG分子，其与主体分子的摩尔比为1:1-2:1。
8.根据权利要求1所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料的制备方法，其特征在于，所述含有主体分子和客体分子的水溶液中，主体分子和客体分子摩尔比为1:1-1:10。
9.一种肿瘤靶向复合纳米酶材料，其特征在于，所述材料是由权利要求1-8任一项所述的制备方法所制得。
10.权利要求9所述的肿瘤靶向复合纳米酶材料在制备肿瘤诊断或治疗药物中的应用。
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