CN110873767A - 一种右兰索拉唑合成中间体及其有关物质的快速检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种兰索拉唑合成中间体及其有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法测定兰索拉唑氯化物及其有关物质。采用十八烷基键合硅胶为色谱柱担体，流动相A是缓冲盐溶液，流动相B是缓冲盐与有机溶剂的混合溶剂，按照梯度条件洗脱。本发明方法检测灵敏度高、精密度好，对于兰索拉唑氯化物及兰索氯化物合成的中间产物检测专属性强，是严格控制兰索拉唑合成中间体质量的有效方法。

Description

一种右兰索拉唑合成中间体及其有关物质的快速检测方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种重要药物中间体及有关物质的检测方法，具体涉及一种胃食管反流病(GERD)治疗药右兰索拉唑合成中间体及其有关物质快速检测方法。
背景技术
右兰索拉唑(右旋兰索拉唑)为质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors,PPIs)，它能够特异性抑制H+-K+-ATP酶，以阻断酸分泌的最后通道，低剂量高疗效的治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。
右兰索拉唑典型化学合成路线中，2-氯甲基-4(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐(兰索氯化物)为其关键合成中间体，分子式为C9H9NOF3Cl·HCl，结构式为：
Figure BDA0001788402860000011
该兰索拉唑中间体合成路线为：以2,3-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物(硝基美司本)为起始原料，与三氟乙醇发生亲核取代反应，得到三氟乙氧基物(兰索乙氧基物)，然后在醋酐作用下经重排制得酯化物(兰索酯化物)，后在碱性条件下水解得到羟基物(兰索羟基物)，最后经二氯亚砜酰化得到2-氯甲基-4(2，2， 2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐(兰索氯化物)，因此对于右兰索拉唑中间体的合成主要控制的有关物质有4个，结构式如下：
Figure BDA0001788402860000012
Figure BDA0001788402860000021
兰索拉唑原料有关物质要求较为严格，其它单一杂质限度仅为0.1％。为了避免合成兰索拉唑中间体中所含有的杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物引入原料药中，需要对其进行严格的质量控制。但现有的国家标准、进口注册标准、文献尚无该兰索拉唑中间体的有关物质测定方法，仅有文献对其进行粗略的定性检测和含量测定。因此，研究兰索拉唑氯化物有关物质的检测方法，对于保证兰索拉唑药物纯度和质量，实现兰索拉唑生产和质量控制具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兰索拉唑合成中间体(兰索氯化物)及其有关物质的快速检测方法。该分析方法可用于兰索拉唑氯化物的制备过程和最终产品的质量控制。
为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：
一种兰索拉唑氯化物有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法测定其中的有关物质，有关物质为兰索拉唑氯化物和兰索拉唑氯化物合成中间体，包括硝基美司本、兰索羟基物、兰索酯化物、兰索乙氧基物、兰索氯化物。
采用十八烷基键合硅胶为色谱柱担体，以缓冲盐和缓冲盐-有机溶剂的混合相为流动相，按照梯度条件进行洗脱。检测波长为260nm，进样体积20μL，流速为1.0ml/min，柱温为30～40℃。以不加校正因子的主成分自身对照法计算有关物质。
本发明方法所述缓冲盐为磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液或离子对试剂，优选离子对试剂。离子对缓冲液浓度均为0.05mol/L～0.10mol/L，pH范围为2.8～4.5。缓冲盐-有机溶剂的混合相中有机相选自乙腈、甲醇，优选甲醇，缓冲盐与有机溶剂混合比例为缓冲盐-甲醇＝45:55～55:45。
梯度洗脱程序如表1所示，其中A相为离子对缓冲液，B相为离子对缓冲液-甲醇＝45:55～55:45。
表1梯度洗脱程序
Figure BDA0001788402860000031
本发明方法所述配置样品混合溶剂为：离子对缓冲液-甲醇＝50:50。
与现有技术和分析方法相比，本发明涉及的兰索氯化物(2-氯甲基-4(2，2， 2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐)有关物质检测方法具有如下优点和显著进步：
(1)新建兰索拉唑氯化物及其有关物质分析方法，监控化合物合成中间体情况。
(2)新建方法中，兰索拉唑氯化物有关物质杂质色谱峰分离完全，重现性良好。
本发明方法检测灵敏度高，精密度好，测定时间短，对于兰索拉唑氯化物中的有关物质专属性很强，是严格控制该类中间体质量的有效方法。
附图说明
图1为实施例1硝基美司本有关物质检测色谱图；
图2为实施例1兰索羟基物有关物质检测色谱图；
图3为实施例1兰索乙氧基物有关物质检测色谱图；
图4为实施例1兰索拉唑氯化物有关物质检测色谱图；
图5为实施例2兰索拉唑氯化物有关物质检测色谱图；
图6为实施例2兰索拉唑氯化物有关物质检查系统适应性溶液测定色谱图；
图7为实施例3兰索拉唑氯化物有关物质检查耐用性试验测定色谱图(流速0.9ml/ml)；
图8为实施例3兰索拉唑氯化物有关物质检查耐用性试验测定色谱图(流速1.1ml/min)；
图9为实施例3兰索拉唑氯化物有关物质检查耐用性试验测定色谱图(柱温33℃)；
图10为实施例3兰索拉唑氯化物有关物质检查耐用性试验测定色谱图(柱温37℃)；
图11为实施例3兰索拉唑中间体有关物质检查耐用性试验测定色谱图(检测波长258nm)；
图12为实施例3兰索拉唑中间体有关物质检查耐用性试验测定色谱图(检测波长262nm)。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
按照文献《2-氯甲基-3-甲基-4(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的制备与分析》兰索拉唑氯化物“定量分析”的检测条件测定。鉴于209nm为末端吸收，而兰索氯化物、兰索羟基物、兰索乙氧基物、兰索酯化物在210nm和260nm左右均为最大吸收波长，硝基美司本在260nm也具有较大吸收，故更改检测波长为260nm。
色谱条件：采用ODS色谱柱，流动相为乙腈-缓冲液(磷酸二氢钾和磷酸氢二钾配成pH值6.8)＝45:55，流速为1.0ml/min，检测波长为260nm；柱温为40℃。
测定方法：取兰索拉唑氯化物适量，置于棕色量瓶中，加入流动相溶解并稀释制成每1ml中含2mg的溶液，作为兰索拉唑氯化物溶液。分别取硝基美司本、兰索羟基物、兰索酯化物、兰索乙氧基物适量，分别加入流动相溶解并配置成每1ml中含0.01mg硝基美司本、兰索羟基物、兰索酯化物、兰索乙氧基物的溶液。
测定结果显示，兰索羟基物拖尾严重无法检测，兰索羟基物、硝基美司本与兰索乙氧基物无法完全分离。兰索氯化物测定结果显示，兰索氯化物中存在兰索羟基物，但羟基物拖尾严重，且于未知杂质无法完全分离，无法定量。
实施例2
仪器与条件：采用C18柱，流动相A相为0.08mol/L庚烷磺酸钠乙酸铵缓冲液(调节pH值为3.1)，流动相B为0.08mol/L庚烷磺酸钠乙酸铵缓冲液(调节 pH值为3.1)-甲醇＝51:49，梯度洗脱程序如表1所示，检测波长为260nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃。
测定方法：取兰索拉唑氯化物适量，置于棕色量瓶中，加入流动相B相溶解并稀释制成每1ml中含2mg的溶液，作为兰索拉唑氯化物溶液。精密量取供试品溶液1ml，用流动相B相稀释至10ml，再精密量取5ml，置100ml量瓶中，用流动相B相稀释至刻度，作为兰索拉唑氯化物对照溶液。
另取兰索拉唑氯化物适量，硝基美司本、兰索羟基物、兰索酯化物、兰索乙氧基物适量，加入流动相B相溶解并配置兰索拉唑氯化物系统适应性溶液，系统适应性溶液中每1ml含兰索拉唑氯化物2mg，含硝基美司本、兰索羟基物、兰索酯化物、兰索乙氧基物各0.01mg。
表2兰索拉唑氯化物有关物质检查结果
Figure BDA0001788402860000051
表3兰索拉唑氯化物系统适应性试验测定结果
硝基美司本 兰索羟基物 兰索乙氧基物 兰索酯化物 兰索氯化物
保留时间(min) 4.17 9.15 9.58 12.01 18.62
分离度 3.33 24.87 2.17 2.97 10.75
理论塔板数 6444 38957 32681 38564 20418
兰索拉唑氯化物有关物质测定结果显示：兰索拉唑氯化物含有3个杂质峰，兰索氯化物为主峰，出峰时间为18.83min；兰索拉唑羟基物出峰时间为9.26min，杂质％为0.052％；未知最大单一杂质峰出峰时间为10.17min，杂质％为0.043％；另一未知杂质峰出峰时间为3.54min；总杂质％为0.108％。
系统适应性实验测定结果显示，拉唑氯化物及各已知杂质色谱峰分离度均大于2.0，结果见表3。兰索拉唑氯化物及各已知杂质色谱峰理论塔板数均大于5000。方法专属性良好。
实施例3
更改色谱柱型号，其余色谱条件及样品溶液的配置方法参照实施例2，考察兰索拉唑中间体及有关物质测定方法的耐用性，测定结果见表4。
表4测定方法耐用性试验测定结果
色谱柱2 硝基美司本 兰索羟基物 兰索乙氧基物 兰索酯化物 兰索氯化物
保留时间(min) 4.00 8.82 9.22 11.72 17.88
分离度 2.87 24.63 2.02 3.60 10.89
理论塔板数 6257 37078 31421 39892 21949
在现有色谱柱基础上，微小更改流动相流速、柱温、检测波长，考察兰索拉唑中间体及有关物质测定方法的耐用性。色谱条件变动参数见表5，样品溶液的配置方法参照实施例2，测定结果见表6。
表5兰索拉唑氯化物有关物质检查色谱条件变动参数
色谱参数 规定值 变动的范围
流动相流速 1.0ml/min 0.9ml/min和1.1ml/min
柱温 35℃ 33℃和37℃
检测波长 260nm 258nm和262nm
表6兰索拉唑氯化物有关物质检查耐用性试验结果
Figure BDA0001788402860000061
Figure BDA0001788402860000071
结果显示：方法耐用性良好，更改色谱柱型号，微小更改流动相流速、柱温、检测波长等，对兰索拉唑中间体及有关物质的测定无影响。
实施例4
照有实施例2中有关物质测定方法，对同一批兰索拉唑氯化物样品重复测定 6次。结果表明，本方法重复性良好，结果见表7。
表7兰索拉唑氯化物有关物质检查的重复性试验
Figure BDA0001788402860000072
实施例5
色谱系统考察：
(1)pH值考察
在保持色谱柱型号，检测波长，流速，离子对试剂均相同的条件下，考察不同流动相pH值对兰索拉唑氯化物有关物质分离和检测的影响，结果见表8。
表8 pH值对兰索拉唑氯化物有关物质分离和检测检测的影响
Figure BDA0001788402860000081
结果表明：在保持色谱柱型号，检测波长，流速，离子对试剂均相同的条件下，流动相pH值过高或过低，均会造成兰索拉唑氯化物色谱峰柱效降低，色谱峰严重展宽。当流动相pH值位于2.8～4.5范围内，兰索拉唑氯化物色谱峰型良好。
(2)离子对试剂浓度考察
在保证色谱柱型号，检测波长，流速，离子对种类，流动相pH均相同的条件下，考察流动相中离子对试剂浓度对兰索拉唑氯化物有关物质分离和检测的影响，结果见表9。
表9离子对试剂浓度对兰索拉唑氯化物有关物质分离和检测检测的影响
Figure BDA0001788402860000082
结果表明：流动相离子对试剂浓度低于0.04mol/L，兰索拉唑羟基物色谱峰拖尾情况无法改善。流动相离子对浓度高于0.1mol/L对色谱柱存在损伤。故选择离子对浓度范围0.05～0.1mol/L。
(3)梯度条件的选择
在保证色谱柱型号，检测波长，流速，离子对种类和浓度，流动相pH均相同的条件下，考察梯度条件对兰索拉唑氯化物有关物质分离和检测的影响，比对梯度2见表10，结果见表11。
表10梯度洗脱程序
Figure BDA0001788402860000091
表11梯度条件对兰索拉唑氯化物有关物质分离和检测检测的影响
Figure BDA0001788402860000092
表12梯度条件对兰索拉唑氯化物有关物质分离和检测检测的影响
Figure BDA0001788402860000093
结果表明：表1梯度条件下兰索拉唑氯化物及其已知杂质分离良好，色谱峰型良好，适合作为兰索拉唑氯化物有关物质的分析检测方法。

Claims (7)

1.一种检测右兰索拉唑合成中间体及其有关物质的方法，其特征在于，所述有关物质为兰索拉唑氯化物和兰索拉唑氯化物合成中间体，包括硝基美司本、兰索羟基物、兰索酯化物、兰索乙氧基物、兰索氯化物；
所述检测方法为高效液相色谱法，色谱条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；
流动相：A相：缓冲盐溶液；
B相：缓冲盐与有机溶剂的混合溶剂；
梯度洗脱；
检测器：紫外检测器。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，流动相所述的缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液或离子对缓冲液；优选离子对缓冲液。
3.根据权利要求1-2任一项所述的检测方法，其特征在于，流动相所述的缓冲盐浓度为0.05～0.10mol/L；优选浓度为0.08mol/L～0.10mol/L。
4.根据权利要求1-2任一项所述的检测方法，其特征在于，流动相所述的缓冲盐溶液的pH值为2.8～4.5。
5.根据权利要求1-2任一项所述的检测方法，其特征在于，所述流动相B相为缓冲盐与甲醇的混合相或缓冲盐与乙腈的混合相。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，所述B相为缓冲盐与甲醇的混合相；缓冲盐与甲醇的混合比例为45:55～55:45。
7.根据权利要求1-2任一项所述的检测方法，其特征在于，按照梯度条件洗脱，所述的梯度洗脱条件为：
Figure FDA0001788402850000011
其中，A相为乙酸铵缓冲溶液，B相为乙酸铵缓冲溶液-甲醇体积比为51:49。
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