CN110833531A - 一种维生素e制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种维生素E制剂及其制备方法。本发明提供一种维生素E的组合物，包含维生素E共晶、稀释剂、吸附剂、乳化剂、崩解剂和润滑剂；各组分的重量份为：维生素E共晶1重量份，稀释剂0.5～1.25重量份，吸附剂0.15～0.4重量份，乳化剂0.03～0.09重量份、崩解剂0.05～0.15重量份，润滑剂0.01～0.05重量份。本发明还提供一种包含所述组合物的维生素E片剂及其制备方法。本发明很好地解决了维生素E共晶制备片剂压片时出现了泛油、粘冲等问题，且制备得到的维生素E片稳定性好。

Description

一种维生素E制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种维生素E制剂及其制备方法。
背景技术
维生素E(Vitamin E)是一种脂溶性维生素，溶于脂肪和乙醇等有机溶剂中，不溶于水。维生素E是重要的抗氧化剂和自由基清除剂，还能够中断脂质过氧化反应。因此，维生素E在临床上有多种应用。
由于维生素E自身的理化性质，目前市场上常见的制剂为软胶囊。但是软胶囊在贮存期间出现囊壳渗漏和粘连以及物料迁移、崩解迟缓、溶出不合格等问题。而且软胶囊囊材的主要成分胶料一般采用明胶或其改性产物，但是对于素食者来说，源于动物原料的明胶或其改性产物是不可接受的。
为此，现有技术中出现了将维生素E制剂非软胶囊化的尝试。要实现这样的目的，首先需要将维生素E固体化。传统上多通过包埋或/微囊化将维生素E制成粉末。但是由于包封率低等原因，粉末中维生素E含量较低。CN108033939A(公开日2018年5月15日)披露了一种维生素E(生育酚)和脯氨酸的共结晶(即“维生素E共晶”)，从而解决了维生素E固体化的难题。
尽管如此，发明人以维生素E共晶为原料试制维生素E片剂时，依然遇到压片粘冲、片剂表面泛油等问题。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种维生素E制剂组合物。以该组合物为原料很好地解决了维生素E共晶制备片剂压片时出现了泛油、粘冲等问题，且制备得到的维生素E片稳定性好。
本发明采用了如下技术方案来实现上述发明目的。
一种维生素E的组合物，包含维生素E共晶、稀释剂、吸附剂、乳化剂、崩解剂和润滑剂；各组分的重量份为：
维生素E共晶1重量份，稀释剂0.5～1.25重量份，吸附剂0.15～0.4重量份，乳化剂0.03～0.09重量份、崩解剂0.05～0.15重量份，润滑剂0.01～0.05重量份。
优选地，所述组合物包含：维生素E共晶1重量份，稀释剂0.6～1.15重量份，吸附剂0.2～0.35重量份，乳化剂0.04～0.08重量份，崩解剂0.05～0.1重量份，润滑剂0.01～0.04重量份。
作为一种优选的实施方式，本发明提供一种维生素E的组合物，包含维生素E共晶、稀释剂、吸附剂、乳化剂、崩解剂和润滑剂；各原料的重量份为：
维生素E共晶1重量份，稀释剂1.05～1.12重量份，吸附剂0.2～0.25重量份，乳化剂0.04～0.05重量份，崩解剂0.05～0.06重量份，润滑剂0.01～0.02重量份；或
维生素E共晶1重量份，稀释剂0.9～0.91重量份，吸附剂0.3～0.35份，乳化剂0.04～0.05重量份，崩解剂0.06～0.065份，润滑剂0.035～0.04份。
优选地，所述维生素E共晶为维生素E和脯氨酸经共结晶技术制得的。其制备方法可以参考中国发明专利申请CN108033939A记载的方法。
更优选地，所述维生素E共晶符合GB 1886.233标准要求，D-α-生育酚含量不小于80％(w/w)。
进一步优选地，所述维生素E共晶是天然维生素E共晶；更优选为诸城市浩天药业有限公司生产的全天然维生素E共晶。
优选地，所述稀释剂选自赤藓糖醇、微晶纤维素、D-甘露糖醇、甲基纤维素、木糖醇、糊精、乳糖、共聚维酮和异麦芽酮糖醇中的一种或几种。
更优选地，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖和异麦芽酮糖醇中的一种或几种。
最优选地，所述稀释剂由微晶纤维素、乳糖和异麦芽酮糖醇按照如下质量比组成：
微晶纤维∶乳糖∶异麦芽酮糖醇＝2.5～2.65∶1～1.05∶1。优选地，所述吸附剂选自磷酸三钙、碳酸钙、磷酸氢钙、硅藻土、二氧化硅和硫酸钙中的一种或几种。
更优选地，所述吸附剂为二氧化硅或磷酸氢钙。
优选地，所述二氧化硅孔隙体积为1.0～1.8ml/g，比表面积280～360m2/g。
优选地，所述乳化剂选自阿拉伯胶、酪蛋白酸钠、麦芽糊精和酪蛋白酸钙中的一种或几种。
更优选地，所述的乳化剂为酪蛋白酸钠和/或酪蛋白酸钙。
优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
更优选地，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠。
优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、十六醇、山嵛酸甘油酯和硬脂酸中的一种或几种。
更优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁和/或十六醇。
作为一种优选的实施方案，本发明提供一种维生素E的组合物，包含维生素E共晶、微晶纤维、乳糖、异麦芽酮糖醇、二氧化硅、酪蛋白酸钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；各原料的重量份为：
维生素E共晶1重量份，微晶纤维素0.6～0.65重量份，乳糖0.23～0.24重量份，异麦芽酮糖醇0.22～0.23重量份，二氧化硅0.2～0.25份，酪蛋白酸钠0.04～0.05份、交联羧甲基纤维素钠0.05～0.06重量份，硬脂酸镁0.01～0.02重量份；
其中，所述二氧化硅孔隙体积为1.0～1.8ml/g，比表面积280～360m2/g。
作为另一种优选的实施方案，本发明提供一种维生素E的组合物，包含维生素E共晶、微晶纤维、磷酸氢钙、酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙、羧甲基淀粉钠和十六醇；各原料的重量份为：
维生素E共晶1重量份，微晶纤维素0.9～0.91重量份，磷酸氢钙0.3～0.35份，酪蛋白酸钠0.015～0.02重量份、酪蛋白酸钙0.025～0.03重量份，羧甲基淀粉钠0.06～0.065份，十六醇0.035～0.04份。
所述的维生素E制剂组合物，还可以包含薄膜包衣预混剂，按重量份数计，所述组合物包含薄膜包衣预混剂0.6～50重量份。
本发明还有一个目的在于提供一种包含上述组合物的维生素E片剂。
优选地，所述维生素E片剂包衣或不包衣；更优选薄膜包衣。
所述薄膜包衣的原料可以是商购的薄膜包衣预混剂，如广州森馨生物科技有限公司、安徽山河药用辅料股份有限公司或温州小伦包衣技术有限公司生产的薄膜包衣预混剂。
本发明的第三个目的在于提供所述维生素E片剂的制备方法，包括：
(1)按比例称取所述维生素E的组合物的各组分，备用；
(2)将维生素E共晶与所述乳化剂和所述吸附剂混合均匀，得物料A，备用；
(3)在物料A中再加入所述稀释剂和所述崩解剂混合均匀，得物料B，备用；
(4)在物料B中再加入所述润滑剂混合均匀，得物料C，备用；
(5)将物料C直接压制成片。
优选地，各步混合时间为5～45分钟。
优选地，所述制备方法还包括用薄膜包衣预混剂对压成的片剂进行包衣。
优选地，所述薄膜包衣预混剂的用量为片芯总重量的0.5％～12％。
本说明书中，重量份数是指物料之间的相对用量配比。根据生产实际情况，1重量份可以是任意质量数。比如后续实施例1～10中，1重量份可以是30kg、120kg、210kg、60kg、110kg、160kg或118kg。
本发明的有益效果包括：
1、本发明提供的维生素E的组合物及维生素E片剂的制备方法能够降低维生素E共晶在压片过程中泛油、粘冲等工艺问题，提高制剂成型性、工艺稳定性及产品稳定性。
2、本发明提供的维生素E片剂稳定性好，溶出快，释放均匀且不受胃肠道离子、pH环境影响。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分试剂、原料购买情况和质量标准如下：
维生素E共晶：诸城市浩天药业有限公司生产的全天然维生素E粉末，符合GB1886.233标准要求，其D-α-生育酚含量不小于80％。
赤藓糖醇符合GB 26404标准要求、微晶纤维素符合GB 1886.103标准要求、D-甘露糖醇符合GB 1886.177标准要求、甲基纤维素符合GB 1886.256标准要求、木糖醇符合GB1886.234标准要求、糊精符合QB/T 5029标准要求、乳糖符合GB 25595标准要求、共聚维酮符合现行《中国药典》标准要求、异麦芽酮糖醇符合QB/T 4486标准要求。
磷酸三钙符合GB 25558标准要求、碳酸钙符合GB 1886.214标准要求、磷酸氢钙符合GB 1886.3标准要求、硅藻土符合GB 14936标准要求、硫酸钙符合GB 1886.6标准要求。
二氧化硅采用凝胶法合成工艺制成，符合GB 25576标准要求，其孔隙体积为1.0～1.8mL/g，比表面积280～360m2/g，优选来自德国GARCE格雷斯公司的
Figure BDA0002325531640000041
二氧化硅。
阿拉伯胶符合GB 29949标准要求、酪蛋白酸钠符合GB 1886.212标准要求、磷脂符合GB 28401标准要求、麦芽糊精符合GB/T 20884标准要求、酪蛋白酸钙符合GB2760标准要求。
羧甲基淀粉钠符合GB 29937标准要求、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素均符合现行《中国药典》标准要求。
硬脂酸镁符合GB 1886.91标准要求、聚乙二醇、十六醇、山嵛酸甘油酯和硬脂酸均符合现行《中国药典》标准要求。
薄膜包衣预混剂购自广州森馨生物科技有限公司、安徽山河药用辅料股份有限公司或温州小伦包衣技术有限公司，优选广州森馨生物科技有限公司，执行为粤药准字F20110051。
如无特殊说明，以下实施例不包括除不可避免的杂质外的其他组分。
如无特殊说明，下述实施例中所述“二氧化硅”的孔隙体积为1.0～1.8mL/g，比表面积280～360m2/g。
下述实施例和对比例中，所用的部分设备有：
压片机：单冲压片机DP30A；
硬度测试仪：YPD-300D片剂硬度测试仪；
脆碎度测定仪：CJY-300D片剂脆碎度测定仪。
实施例1～10一种维生素E的组合物及其含有所述组合物的片剂
实施例1～10所述的维生素E的组合物及片剂的组成，见表1和表2所示；按照如下方法制备各实施例相应的片剂：
(1)按表1和表2所示称取各物料，备用；
(2)将维生素E共晶与乳化剂、吸附剂混合T1分钟，得物料A，备用；T1见表3所示；
(3)在物料A中再加入稀释剂、崩解剂混合T2分钟，得物料B，备用；T2见表3所示；
(4)在物料B中再加入润滑剂混合T3分钟，得物料C，备用；T3见表3所示；
(5)将物料C压制成片，包衣或者不包衣。
包衣工艺参数为：包衣液固含量：10％；包衣溶剂：纯化水；包衣锅进风温度：75℃；片床温度：35℃；雾化压力：0.3Mpa。
对比例1～14一种维生素E的组合物及其含有所述组合物的片剂
对比例1～14所述的维生素E的组合物及片剂的组成，见表1和表2所示。
按照如下方法制备对比例1～11的片剂：
(1)按表1和表2所示称取各物料，备用；
(2)将维生素E共晶与乳化剂、吸附剂混合T1分钟，得物料A，备用；T1见表3所示；
(3)在物料A中再加入稀释剂、崩解剂混合T2分钟，得物料B，备用；T2见表3所示；
(4)在物料B中再加入润滑剂混合T3分钟，得物料C，备用；T3见表3所示；
(5)将物料C压制成片，包衣或者不包衣。
对比例12的维生素E片剂的制备过程如下：
(1)按表1和表2所示称取各物料，备用；
(2)将维生素E共晶与乳化剂混合T1分钟，得物料A，备用；
(3)在物料A中再加入稀释剂、崩解剂、吸附剂混合T2分钟，得物料B，备用；
(4)在物料B中再加入润滑剂混合T3分钟，得物料C，备用；
(5)将物料C压制成片，包衣或者不包衣。
对比例13的维生素E片剂的制备过程如下：
(1)按表1和表2所示称取各物料，备用；
(2)将维生素E与吸附剂混合T1分钟，得物料A，备用；
(3)在物料A中再加入乳化剂、稀释剂、崩解剂混合T2分钟，得物料B，备用；
(4)在物料B中再加入润滑剂混合T3分钟，得物料C，备用；
(5)将物料C压制成片，包衣或者不包衣。
对比例14维生素E片剂的制备过程如下：
(1)按表1和表2所示称取各物料，备用；
(2)将维生素E混合T1分钟，得物料A，备用；T1见表3所示；
(3)在物料A中再加入乳化剂、稀释剂、崩解剂、吸附剂混合T2分钟，得物料B，备用；T2见表3所示；
(4)在物料B中再加入润滑剂混合T3分钟，得物料C，备用；T3见表3所示；
(5)将物料C压制成片，包衣或者不包衣。
包衣工艺参数均为：包衣液固含量：10％；包衣溶剂：纯化水；包衣锅进风温度：75℃；片床温度：35℃；雾化压力：0.3Mpa。
表1实施例1～10和对比例1～14的维生素E组合物及片剂的原料组成(单位：kg)
Figure BDA0002325531640000061
Figure BDA0002325531640000071
表2实施例1～10和对比例1～14的维生素E组合物及其片剂的辅料具体组成(单位：kg)
Figure BDA0002325531640000072
Figure BDA0002325531640000081
注：表中“--”表示不使用相应物料。a、b、c和d：购自上海申美医药有限公司。
表3实施例1～10和对比例1～14的维生素E制剂相关制备工艺参数
Figure BDA0002325531640000082
Figure BDA0002325531640000091
试验例1片剂测试试验
取按照实施例1～10和对比例1～14制备的未包衣的片芯，检查并记录制备得到的片剂的性状、硬度(照《中国药典》(2015年版)附录测定，每次测定10片，记录最小值和最大值)、脆碎度(照《中国药典》(2015年版)附录测定)。测试结果见表4。
表4实施例1～10和对比例1～14的维生素E片剂测试试验结果
Figure BDA0002325531640000092
Figure BDA0002325531640000101
注：表中“﹟”表示因片剂问题无法开展该项测试
试验例2高温稳定性试验
取实施例1～10和对比例1～14制备的片剂；照《中国药典》“附录ⅩⅠⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”下的高温试验，在60℃下进行高温试验：将样品置于60℃烘箱中，于0月、3月分别取样观察性状并检测含量。
含量测定方法：照食品安全国家标准食品添加剂维生素E(GB1886.233-2016)项下检测方法。
结果见表5。
表5实施例1～10和对比例1～14的维生素E片剂高温试验结果
Figure BDA0002325531640000102
注：表中“﹟”表示因片剂问题无法开展该项测试
试验例3溶出度测试试验
测试样品：实施例1～10和对比例1～14制备的片剂；
试验方法：取本品6片，照中国药典溶出度测定法(桨法)，以含有0.1％十二烷基硫酸钠的磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(溶剂A，pH6.8，取0.05mol/L磷酸氢二钠溶液1000ml，用0.025mol/L枸橼酸溶液调pH值至6.8，即得。)及含有0.1％十二烷基硫酸钠的纯化水900ml(溶剂B)为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，于溶出杯上(具溶出杯底部1/4处)、下(具溶出杯底部3/4处)2层分别取溶液10ml滤过，作为供试品溶液(每个实施例共12个样品)。另精密称取维生素E对照品22mg，置100ml量瓶中，加乙醇5ml使溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片的溶出量(样品均值)，并计算各样品间RSD。色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇为流动相，检测波长为264nm，柱温为40℃。
结果见表6。
表6实施例1～10和对比例1～14的维生素E片剂溶出度测试试验结果
Figure BDA0002325531640000121
1、表中“#”表示因片剂问题无法开展该项测试；
2、溶出介质A：含有0.1％十二烷基硫酸钠的磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH6.8)；
3、溶出介质B：含有0.1％十二烷基硫酸钠的纯化水。
维生素E共晶技术虽然实现了维生素E固态化，但是在片剂制备过程中仍然会出现粘冲、片剂表面泛油，以及稳定性差的问题。本发明提供的所述包含维生素E共晶的组合物及片剂，很好地解决了现有技术存在的问题，所制备的片剂表面光滑、无泛油，片剂完整，脆碎度低，且稳定性好；尤其是上述实施例8和实施例10提供的组合物及制备片剂，是本发明的优选。

Claims (10)

1.一种维生素E的组合物，包含维生素E共晶、稀释剂、吸附剂、乳化剂、崩解剂和润滑剂；各组分的重量份为：
维生素E共晶1重量份，稀释剂0.5～1.25重量份，吸附剂0.15～0.4重量份，乳化剂0.03～0.09重量份、崩解剂0.05～0.15重量份，润滑剂0.01～0.05重量份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含：维生素E共晶1重量份，稀释剂0.6～1.15重量份，吸附剂0.2～0.35重量份，乳化剂0.04～0.08重量份，崩解剂0.05～0.1重量份，润滑剂0.01～0.04重量份；
优选地，所述组合物包含：维生素E共晶1重量份，稀释剂1.05～1.12重量份，吸附剂0.2～0.25重量份，乳化剂0.04～0.05重量份，崩解剂0.05～0.06重量份，润滑剂0.01～0.02重量份；或
维生素E共晶1重量份，稀释剂0.9～0.91重量份，吸附剂0.3～0.35份，乳化剂0.04～0.05重量份，崩解剂0.06～0.065份，润滑剂0.035～0.04份。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述维生素E共晶为维生素E和脯氨酸经共结晶技术制得的；
优选地，所述维生素E共晶符合GB 1886.233标准要求，D-α-生育酚含量不小于80％(w/w)；
进一步优选地，所述维生素E共晶是天然维生素E共晶；更优选为诸城市浩天药业有限公司生产的全天然维生素E共晶。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述稀释剂选自赤藓糖醇、微晶纤维素、D-甘露糖醇、甲基纤维素、木糖醇、糊精、乳糖、共聚维酮和异麦芽酮糖醇中的一种或几种；
优选地，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖和异麦芽酮糖醇中的一种或几种；
最优选地，所述稀释剂由微晶纤维素、乳糖和异麦芽酮糖醇按照如下质量比组成：
微晶纤维∶乳糖∶异麦芽酮糖醇＝2.5～2.65∶1～1.05∶1；
还优选地，所述吸附剂选自磷酸三钙、碳酸钙、磷酸氢钙、硅藻土、二氧化硅和硫酸钙中的一种或几种；
更优选地，所述吸附剂为二氧化硅或磷酸氢钙；
优选地，所述二氧化硅孔隙体积为1.0～1.8ml/g，比表面积280～360m2/g。
5.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述乳化剂选自阿拉伯胶、酪蛋白酸钠、麦芽糊精和酪蛋白酸钙中的一种或几种；
优选地，所述的乳化剂为酪蛋白酸钠和/或酪蛋白酸钙；
还优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素中的一种或几种；
更优选地，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠；
还优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、聚乙二醇、十六醇、山嵛酸甘油酯和硬脂酸中的一种或几种；
更优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁和/或十六醇。
6.一种维生素E的组合物，包含维生素E共晶、微晶纤维、乳糖、异麦芽酮糖醇、二氧化硅、酪蛋白酸钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；各原料的重量份为：
维生素E共晶1重量份，微晶纤维素0.6～0.65重量份，乳糖0.23～0.24重量份，异麦芽酮糖醇0.22～0.23重量份，二氧化硅0.2～0.25份，酪蛋白酸钠0.04～0.05份、交联羧甲基纤维素钠0.05～0.06重量份，硬脂酸镁0.01～0.02重量份；
其中，所述二氧化硅孔隙体积为1.0～1.8ml/g，比表面积280～360m2/g。
7.一种维生素E的组合物，包含维生素E共晶、微晶纤维、磷酸氢钙、酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙、羧甲基淀粉钠和十六醇；各原料的重量份为：
维生素E共晶1重量份，微晶纤维素0.9～0.91重量份，磷酸氢钙0.3～0.35份，酪蛋白酸钠0.015～0.02重量份、酪蛋白酸钙0.025～0.03重量份，羧甲基淀粉钠0.06～0.065份，十六醇0.035～0.04份。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含薄膜包衣预混剂；按重量份数计，所述组合物包含薄膜包衣预混剂0.6～50重量份。
9.一种包含根据权利要求1至8中任一项所述的组合物的维生素E片剂；
优选地，所述维生素E片剂包衣或不包衣；更优选薄膜包衣。
10.权利要求9所述的所述维生素E片剂的制备方法，包括：
(1)按比例称取所述维生素E的组合物的各组分，备用；
(2)将维生素E共晶与所述乳化剂和所述吸附剂混合均匀，得物料A，备用；
(3)在物料A中再加入所述稀释剂和所述崩解剂混合均匀，得物料B，备用；
(4)在物料B中再加入所述润滑剂混合均匀，得物料C，备用；
(5)将物料C直接压制成片；
优选地，各步混合时间为5～45分钟；
优选地，所述制备方法还包括用薄膜包衣预混剂对压成的片剂进行包衣；
优选地，所述薄膜包衣预混剂的用量为片芯总重量的0.5％～12％。
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