CN110787239B - 一种治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗EGFR‑TKIs相关皮疹的中药组合物，其特征在于，包括含治疗有效量的以下组分：金银花、蒲公英、苦参、地肤子、白鲜皮、牡丹皮、黃柏、薄荷。本发明治疗EGFR‑TKIs相关皮疹的中药组合物的用途针对EGFR‑TKIs相关皮疹以及甲沟炎治疗均具有一定效果，将各种原料药相互协调在一起能够起到最大程度发挥药效，明显提高患者生存质量、延长患者生存期，此外还具有无毒副作用、治疗费用较低等优点。

Description

一种治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物及其应用
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物及其应用。
背景技术
2018年全球癌症年报显示，在全球1800万新增癌症病例及960万癌症死亡病例中，我国新增病例数达380.4万例、死亡病例数达229.6万例，居全球首位。分子靶向治疗作为新型治疗手段，它以癌症相关分子作为靶点，将药物、抗体等有效成分靶向定位于癌细胞及相关成分，从而达到治疗癌症的目的。2018年中国临床肿瘤学会(CSCO)肺癌指南中对于IV期驱动基因阳性NSCLC的一线治疗，推荐吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼(I类证据)。
临床中应用此类靶向药物治疗时，常伴发各种皮肤相关副作用，多表现为痤疮样皮疹和甲沟炎、毛发异常、瘙痒、皮肤干燥，加上与表皮生长因子受体 (EGFRI)相关，即为PRIDE综合征(EGFRIs常见的皮肤反应被称为PRIDE 综合征，“P”指丘疹脓疱性疹、甲沟炎，“R”指毛发生长调节改变，“I”指瘙痒，“D”指干燥，“E”指EGFRIs；)。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs)的III期临床研究中皮疹/痤疮样皮疹的发生率为15.5％-89.1％。患者在开始治疗后约1至2周在面部，胸部和背部等皮脂腺丰富区域出现瘙痒/ 疼痛性斑丘疹和脓疱疹，三分之一的患者有明显的相关瘙痒和灼热，38％的患者发生继发性皮肤感染，这些都导致了患者生存质量的下降。
国内外对于EGFR-TKIs相关皮疹的管理，缺乏足够的治疗性研究证据支持，多数证据基于预防性用药研究。国内外在治疗上虽建议以抗生素和激素对症处理为主，但实际临床疗效不明确，同时，采用全身治疗方案或影响患者自身抗肿瘤免疫应答水平而降低EGFR-TKIs的疗效。另外，对于发生中重度皮疹的患者，多因不能耐受而选择减量、间歇服药或停药，这限制了该部分患者从靶向治疗中获益。
发明内容
发明人研究发现EGFR-TKIs相关皮疹在中医范畴属于“药毒疹”“湿毒疡”“风毒肿”范畴。基于现代医家结合前人认识和临床经验，总结出了EGFR-TKIs所致皮疹的根本病机乃阴虚血燥在内，而毒邪结聚在外，治疗上宜以养阴润燥以扶其本虚，再根据病邪的不同阶段以宣肺、清热、凉血、化瘀解其标实，故提出以“清热凉血，燥湿止痒”作为治疗EGFR-TKIs所致皮疹的基本方案，拟定外用消疹止痒方。该方主治功效为清热凉血、祛瘀止痒。方中以金银花作为君药清热解毒、疏散风热；牡丹皮作为臣药凉血活血；苦参、蒲公英、黄柏作为佐药清热燥湿解毒，杀虫止痒；地肤子、白鲜皮和薄荷作为使药清热燥湿，祛风止痒。并经Meta分析表明该中药方干预可明显改善EGFR-TKIs相关皮疹，改善患者生活质量，同时不影响EGFR-TKIs的疗效。
本发明根据组方理论，按照一定的配比制备而成，提供一种治疗EGFR-TKIs 相关皮疹的中药组合物，包括含治疗有效量的以下组分：金银花、蒲公英、苦参、地肤子、白鲜皮、牡丹皮、黃柏、薄荷。
中药组分的介绍：
金银花：为忍冬科植物忍冬LonicerajaponicaThunb.、红腺忍冬L.hypoglaucaMiq.、山银花L.confucaDC.或毛花柱忍冬L.dasystylaRehd.的干燥花蕾或带初开的花。具有清热解毒，疏散风热之功效。主治痈肿疔疮，外感风热，温病初起，热毒血痢。
蒲公英：为菊科植物蒲公英TaraxacummongolicumHand.-Mazz.、碱地蒲公英T.sinicumKitag.或同属数种植物的干燥全草。具有清热解毒，消肿散结，利湿通淋之功效。主治痈肿疔毒，乳痈内痈，热淋涩痛，湿热黄疸，清肝明目。
苦参：为豆科植物苦参SophoraflavescensAit.的干燥根。具有清热燥湿，杀虫，利尿之功效。主治湿热泻痢，便血，黄疸，湿热带下，阴肿阴痒，湿疹湿疮，皮肤瘙痒，疥癣，湿热小便不利。
地肤子：为蓼科植物地肤Kochiascoparia(L.)Schrad的成熟果实。具有利尿通淋，清热利湿，止痒的功效。主治淋证，阴痒带下，风疹，湿疹。
白鲜皮：为芸香科植物白鲜DictamnusdasycarpusTurcz.的干燥根皮。具有清热燥湿，祛风解毒之功效。主治湿热疮毒，湿疹，疥癣，湿热黄疸，风湿热痹。
牡丹皮：为毛茛科植物牡丹PaeoniasuffruticosaAndr.的干燥根皮。具有清热凉血、活血化淤之功效。主治温毒发斑，血热吐衄，温病伤阴，阴虚发热，夜热早凉，无汗骨蒸，血滞经闭及痛经，跌打伤痛，痈肿疮毒。
黃柏：为芸香科植物黄皮树PhellodendronchinenseSchneid.的干燥树皮。具有清热燥湿，泻火解毒，除骨蒸之功效。主治湿热带下，热淋涩痛，湿热泻痢，黄疸，湿热脚气，瘘证，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹瘙痒。
薄荷：拉丁学名Mentha haplocalyx Briq.土名叫“银丹草”，为唇形科植物，即同属其他干燥全草。具有疏风、清热之功效。主治风热感冒，头痛，目赤，咽喉肿痛，齿痛，皮肤瘙痒。
本发明所用的中草药均可从一般中药店购得，其规格符合中国药典标准。
作为本发明一种优选方案，所述组合物进一步包括以下重量份的组分：
金银花5～40份、蒲公英5～50份、苦参3～50份、地肤子5～50份、白鲜皮 3～50份、牡丹皮5～50份、黃柏5～50份、薄荷2～30份。
作为本发明一种最佳优选方案，所述组合物进一步包括以下重量份的组分：
金银花15份、蒲公英15份、苦参9份、地肤子15份、白鲜皮10份、牡丹皮12份、黃柏12份、薄荷6份。
本发明还提供了如上所述的治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物在制备治疗EGFR-TKIs相关皮疹制剂中的应用。
本发明还提供了如上所述的治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物在制备治疗EGFR-TKIs相关性甲沟炎制剂中的应用。
优选地，所述制剂为搽剂、水剂、水煎剂、颗粒剂、膏剂、合剂、气雾剂、凝胶、软膏、面膜、面霜或药膏。
在接受EGFR-TKI治疗后4-8周，患者的指甲或脚趾甲会发生改变，通常由指(趾)甲根部的边缘开始出现红肿、疼痛，之后两侧甲沟逐渐有发炎、溃疡、出现化脓性肉芽组织等症状，使指(趾)甲内嵌，造成患者活动不便。甲沟炎的主要临床表现有：(1)皮疹初起于甲周皮肤；(2)肉芽组织的形成；(3)涂片可见革兰氏阳性菌(gram positive bacteria,G+)、革兰氏阴性菌(gram negative bacteria,G-)以及白色念珠菌感染。将本发明的中药组合物制备成药膏涂敷于患处2周，症状会有所改善。
本发明的有益效果：本发明治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物的用途针对EGFR-TKIs相关皮疹以及甲沟炎治疗均具有一定效果，将各种原料药相互协调在一起能够起到最大程度发挥药效，明显提高患者生存质量、延长患者生存期，此外还具有无毒副作用、治疗费用较低等优点。
附图说明
图1为本发明中药组合物治疗EGFR-TKIs相关皮疹WoMo量表C部分评分变化趋势示意图。
图2本发明中药组合物治疗EGFR-TKIs相关皮疹WoMo量表总评分变化趋势示意图。
图3实施例4中病例1EGFR-TKIs相关性甲沟炎的治疗前后对比(a为治疗前；b为治疗后)。
图4实施例4中病例2EGFR-TKIs相关性甲沟炎的治疗前后对比(a为治疗前；b为治疗后)。
图5实施例5中病例1EGFR-TKIs相关皮疹的治疗前后对比(a为治疗前； b为治疗后)。
图6实施例5中病例2EGFR-TKIs相关皮疹的治疗前后对比(a为治疗前；b为治疗后)。
图7实施例5中病例3EGFR-TKIs相关皮疹的治疗前后对比(a为治疗前； b为治疗后)。
具体实施方式
为了更加简洁明了的展示本发明的技术方案、目的和优点，下面结合具体实施例及其附图对本发明做进一步的详细描述。
实施例1本实施例提供一种治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物
金银花15g、蒲公英15g、苦参9g、地肤子15g、白鲜皮10g、牡丹皮12g、黃柏12、薄荷6(后下)。全方94g，水煎浓缩成50ml，每ml含1.88g生药。
实施例2本实施例提供一种治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物
金银花5份、蒲公英5份、苦参3份、地肤子5份、白鲜皮份、牡丹皮5 份、黃柏5份、薄荷2份。
实施例3本实施例提供一种治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物
金银花15份、蒲公英10份、苦参8份、地肤子10份、白鲜皮12份、牡丹皮6份、黃柏8份、薄荷10份。
实施例4本实施例提供一种治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物
金银花20份、蒲公英18份、苦参20份、地肤子20份、白鲜皮25份、牡丹皮10份、黃柏10份、薄荷12份。
实施例5本实施例提供一种治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物
金银花40份、蒲公英50份、苦参50份、地肤子50份、白鲜皮50份、牡丹皮50份、黃柏50份、薄荷30份。
实施例6本实施例提供一种治疗EGFR-TKIs相关皮疹的中药组合物的制备方法，具体步骤如下:
(1)称取上述组合物，加入10倍体积的水浸泡，煎煮40～60min后过滤，得到第一次药液；
(2)将步骤第一步得到的药渣再加入10倍体积的水，煎煮30～40min后过滤，得到第二次药液；
(3)将步骤(1)和(2)得到的滤液合并、离心、滤液浓缩即得水煎液。
上述制备步骤中，两次煎煮至规定时间后，为了避免某些成分在水煎液冷却后析出而损失，将步骤两次的到的药液趁热过滤。
(4)将步骤(3)中所述煎煮为先采用大火加热煮沸，然后采用文火慢煎，使溶液保持微沸状态，既可以减少水分的挥发，防止溶液煎干、焦糊，又可以促进药材中有效成分的煎出。
(5)作为一种优选方案，所述滤液浓缩至滤液浓度为1.88g/ml(即每1ml 浓缩液中含有1.88g药物的煎煮产物)，从而利于控制后续用药体积及发挥较佳的药效。
实施例7
将实施例1制备的中药组合物用于治疗EGFR-TKIs相关皮疹，具体如下：
1、治疗方案
(1)治疗人群特征：40例服用EGRF-TKI，并出现相关性皮疹的患者。平均年龄54.70±12.00岁，最小者30岁，最大者82岁，其中男性25人，女性15 人。纳入了IV期32例(80.00％)，III期8例(20.00％)。19外显子突变12例 (30.00％)，L858R突变19例(47.50％)，具体不详9(22.50％)靶向药物包括阿法替尼15例(37.50％)，厄洛替尼7例(17.50％)，吉非替尼7例(17.50％)，埃克替尼5 例(12.50％)，奥西替尼4例(10.00％)，达克替尼2例(5.00％)，用药到出现皮疹的时间为13.03±15.18天。
表1.研究人群描述
Figure BDA0002328859210000061
Figure BDA0002328859210000071
(2)使用方法：外用，皮疹患者敷面。每次50ml，每日二次，每次30分钟，患处外敷或浸泡。每位受试者给予消疹止痒方水煎剂面膜外敷于面部，每日早晚各1次，持续2周。
2、评价指标
(1)主要研究结局：使用WoMo量表评价消疹止痒方治疗EGFR-TKI相关性皮疹的有效性。比较治疗前后WoMo量表评分下降是否有差异。并设定前后差异为1.96标准误为最小临床获益(MICD)。
(2)不良反应：记录研究过程中出现的不良事件。
3、统计分析
所有计数资料采用卡方检验，当期望计数＜5的不超过20％，最小期望计数≥1时用pearson卡方；超过20％的期望计数＜5，且最小期望计数≥1时，用连续性修正；最小期望计数＜1或n＜40时，用fisher或者似然比法。计量资料以均数±标准差(mean±SD)表示，所有计量资料采用方差齐性检验；反之则组间比较使用Mann-Whitney U检验或者t’检验，组内比较采用Wilcoxon signed-rank检验或Wilcoxon符号秩检验。
研究的结局指标包括WoMo量表评分的变化，如基线(T0)，第一周干预后 (T1)，第二周干预后(T2)属于重复测量数据.使用重复测量广义估计方程(GEE： GeneralizedEstimating Equation)进行计算。
p＜0.05被认为是有统计学差异的。所有置信区间都是双侧95％可信区间，比较两组间的差异，所有统计假设都是双侧检验(2-side test)。将使用 Empowerstats进行分析(www.empowerstats.com；X&Y solutions Inc.,Boston, MA)和R(http://www.R-project.org)。
4、治疗结果
(1)本发明的中药组合物可以降低WoMo量表评分
使用广义估计方程比较患者接受2周治疗前后WoMo量表的评分变化。从图1和表2可以看出。分析中因变量中以基线时间作为基线，不同时间点的比较以第1周(Time1)和第2周(Time2)的偏回归系数分别是-2.4809和-3.5863，均有统计学意义(P值均<0.0001)。表明随着时间的延长，WoMo评分量表C部分有显著减小的趋势，提示治疗有效。
表2.线性混合效应模型固定效应参数估计(WoMo量表C部分)
估计值 标准误 自由度 T值 P值 95％CI.low 95％CI.upp
截距 9.5142 0.4878 48 19.5045 <0.0001 8.5581 10.4703
第1周 -2.4809 0.5673 48 -4.3732 <0.0001 -3.5928 -1.369
第2周 -3.5863 0.5365 48 -6.6844 <0.0001 -4.6379 -2.5347
从图2和表3可以看出。使用广义估计方程对WoMo量表总分进行分析。分析中因变量中以基线时间作为基线，不同时间点的比较以第1周(Time1)和第2周(Time2)的偏回归系数分别是-10.4973和-15.5509，均有统计学意义(P 值均<0.0001)。表明随着时间的延长，WoMo评分量表C部分有显著减小的趋势，提示治疗有效。
表3.线性混合效应模型固定效应参数估计(WoMo量表总分)
Figure BDA0002328859210000081
Figure BDA0002328859210000091
(2)不良反应：治疗过程中未发现有任何的药物不良反应。
实施例8
将实施例1制备的中药组合物用于治疗EGFR-TKIs相关甲沟炎，具体如下：
1、治疗方案
(1)治疗人群特征：16例服用EGRF-TKI，并出现甲沟炎的患者。平均年龄53.81±11.99岁，其中男性8人，女性8人。纳入了IV期12例(75.00％)，IIIB 期4例(25.00％)。19外显子突变10例(62.50％)，L858R突变5例(31.25％)，861Q 突变1例(6.25％)。其中15例接受阿法替尼治疗，1例接受吉非替尼治疗。
表4.研究人群描述
Figure BDA0002328859210000092
(2)使用方法：外用，每次50ml，每日二次，每次30分钟，患处外敷或浸泡。每日早晚各1次，持续2周。
2、评价指标
(1)主要研究结局：甲沟炎的分级参考2017年NCI发布的CTCAE 5.0标准分级。具体见表5，设定经过治疗后下降一个级别为有效，下降两个级别为显效，甲沟炎消失为痊愈。
表5.甲沟炎的分级标准
Figure BDA0002328859210000101
(2)不良反应：记录研究过程中出现的不良事件。
3、统计分析
(1)所有计数资料采用卡方检验，当期望计数＜5的不超过20％，最小期望计数≥1时用pearson卡方；超过20％的期望计数＜5，且最小期望计数≥1 时，用连续性修正；最小期望计数＜1或n＜40时，用fisher或者似然比法。计量资料以均数±标准差(mean±SD)表示。
p＜0.05被认为是有统计学差异的。所有置信区间都是双侧95％可信区间，比较两组间的差异，所有统计假设都是双侧检验(2-side test)。将使用 Empowerstats进行分析(www.empowerstats.com；X&Y solutions Inc.,Boston, MA)和R(http://www.R- project.org)。
4、治疗结果
(1)经过2周外用消疹止痒方治疗甲沟炎的疗效
结果如表6显示，甲沟炎患者CTCAE 5.0分级2级有16人(100.00％)。治疗后3人(18.750％)痊愈(0级)，13人(81.250％)CTCAE 5.0分级降至1级。有效16人，有效率达100.00％；显效/痊愈3人，显效率达18.750％。
治疗前后得CTCAE分级具有统计学差异(P＝0.012)。
表6.本发明中药组合物治疗甲沟炎的疗效(CTCAE 5.0分级)
Figure BDA0002328859210000111
注：使用卡方检验比较治疗前后得差异，计数变量有理论数<10，用Fisher 精确概率检验得出，P＝0.012。
(2)不良反应：治疗过程中未发现过敏、感染等药物不良反应。
实施例4本发明中药组合物治疗EGFR-TKIs相关甲沟炎的临床实验
1、病例1
病例1，患者吴XX，女性，49岁。2019年6月诊断为肺腺癌，IV期，基因检测：19外显子突变，服用阿法替尼40mg QD治疗，2个月后出现甲沟炎，并逐渐加重，并出现肉芽样组织生成(图3a)。2019年8月3日开始使用外用消疹方每日泡洗2次，1周后肉芽样组织消退，仅剩下甲褶水肿(图3b)。CTCEA 分级从2级下降到1级。
2、病例2
病例2，关XX，男性，59岁。2019年8月诊断为肺腺癌，IV期，基因检测：19外显子突变，服用阿法替尼40mg QD治疗，1个月后出现甲沟炎，并逐渐加重，双侧拇指外侧缘均出现甲褶水肿伴疼痛(图4a)。2019年8月25日开始使用外用消疹方每日泡洗2次，1周后甲褶水肿消退，无疼痛不适，基本痊愈 (图4b)。CTCAE评分从2级下降至痊愈。
实施例9本发明中药组合物治疗EGFR-TKIs相关皮疹的临床实验
1、病例1
患者黄XX，男性，57岁，诊断为左肺上叶腺癌术后伴全身骨多发转移。 2017-12至2018-10口服易瑞沙治疗10月余后肿瘤进展，用药4月余出现较严重皮疹。2018-11厦基因检测：Exon-21(L858R突变)、TP53致病变异。2018-11 我院门诊初诊，起改予口服泰瑞沙。2019年3月来诊时患者皮疹进行性加重，当时面部皮疹主要为以左右面颊部，以丘疹和红斑为主，色暗红，WoMo总分为50分，WoMo C部分评分为9分(图5a)。给与本方案两周的干预治疗，面部皮疹好转，面部丘疹和红斑明显消退，WoMo总分为30分，WoMo C部分评分为5分(图5b)。
2、病例2
患者沈XX，男性，60岁。诊断为左肺下叶腺癌合并双肺、双锁上骨、纵隔、右肺门多发M(IVa期)。2018-11-14起予培美PP方案化疗+安维汀及免疫治疗7程。2019-5-9予阿法替尼(30mg)+安罗替尼(8mg)，第16天出现皮疹。患者面部皮疹以鼻部、双侧面颊、下颌部为主，尤其鼻部皮疹明显，同时存在红斑、丘疹和脓肿(图6a)。WoMo总分评分为60分，WoMo C部分评分为13 分，经过两周的消疹止痒方外敷后，WoMo总分评分为30分，WoMo C部分评分为7分。鼻部的脓肿基本消失，仅剩少量丘疹和红斑(图6b)。
3、病例3
患者陈XX，男性，57岁。2018年8月20日患者CT检查提示左上肺占位。病理检查：肺腺癌。EGFR检测：Exon 19突变。随后使用中医药治疗，2019 年5月22日CT提示：左上肺腺癌较前增大，并肝转移。随后服用阿法替尼。 2019年9月10日复查CT提示：左上肺癌缩小50％。遂行左肺、肝转移瘤消融术，肝转移出现先发小病灶，遂于2019年10月15日、2019年11月14日同期使用“培美曲塞二钠1g+贝伐珠单抗0.5g”治疗。治疗过程中患者出现严重的皮疹，同时存在囊肿、脓肿、丘疹和红斑，WoMo评分总分80分，WoMo C 部分评分：10分(图7a)。于2019年10月27日开始使用消疹止痒方治疗，第四天开始出现明显好转，脓肿开始愈合，丘疹、囊肿消退，红斑面积减少，WoMo 评分总分50分，WoMo C部分评分：5分(图7b)，治疗效果显著。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种治疗EGFR-TKIs相关皮疹的外用中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由治疗有效量的以下重量份的组分组成：金银花5～40份、蒲公英5～50份、苦参3～50份、地肤子5～50份、白鲜皮3～50份、牡丹皮5～50份、黄柏5～50份、薄荷2～30份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，金银花为15重量份、蒲公英为15重量份、苦参为9重量份、地肤子为15重量份、白鲜皮为10重量份、牡丹皮为12重量份、黄柏为12重量份、薄荷为6重量份。
3.权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗EGFR-TKIs相关皮疹制剂中的应用。
4.权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗EGFR-TKIs相关性甲沟炎制剂中的应用。
5.如权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述制剂为搽剂、水煎剂、膏剂、气雾剂、凝胶、面膜、面霜。
6.一种制剂，包含中药组合物，其特征在于，所述中药组合物选自权利要求1或2所述的中药组合物。
7.如权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂为搽剂、水煎剂、膏剂、气雾剂、凝胶、面膜、面霜。
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