CN110746382A - 一种卡巴他赛前体衍生物及其合成方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种7,10‑二甲氧基‑10‑DAB的制备方法和卡巴他赛前体衍生物及其合成方法与应用。本发明的合成方法具有原料易得、步骤少、纯化简便、高产率的优势，有工业化生产前景。本发明所得卡巴他赛前体衍生物有优秀的抗肿瘤活性，具有很大的应用前景。

Description

一种卡巴他赛前体衍生物及其合成方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要涉及7,10-二甲氧基-10-DAB的制备方法和一系列卡巴他赛前体衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
卡巴他赛(Cabazitaxel，CTX)，是一种半合成紫衫烷类化合物。化学名为苯甲酸{(2α，5β，7β，10β，13α)-4乙酰基-13{(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-苯丙酰氧基}-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫衫烷-11-烯-2-基}酯，其结构式如下：
Figure BDA0001739746280000011
卡巴他赛的作用机制与紫杉醇和多西他赛类似，都是可与微管蛋白的特异性位点结合，同时不与未聚合的微管蛋白二聚体反应，破坏了动态平衡，继而诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配并防止解聚，使微管稳定从而干扰微管正常的功能，不能形成纺锤丝和纺锤体，使得细胞停止在有丝分裂的G2期和M期，导致细胞凋亡。但不同的是，相较紫杉醇和多西他赛，7,10-位的甲氧基取代使得卡巴他赛与P-糖蛋白(P-gp)亲和能力大幅下降，而这一蛋白的过表达与肿瘤细胞耐药性密切相关，因此使得卡巴他赛拥有更好的对耐药肿瘤细胞的活性。2010年6月，美国FDA批准Sanofi-Aventis公司开发的卡巴他赛注射剂上市，治疗晚期抗激素型前列腺癌。
纵观已公布专利及其他研究成果，可以发现如何获得卡巴他赛前体7,10-二甲氧基-10-DAB是卡巴他赛合成中的一个难点。在已报道文献中，该步反应收率低且会产生大量难以去除的副产物，后处理方法则大多选择进行柱层析分离，这直接增加了反应工序使得反应效率低下。此外，部分有关专利所使用的方法需要经过多步的羟基保护和脱保护，在原子经济性上不具备优势，造成污染和浪费。因此开发一种高效合成7,10-二甲氧基-10-DAB的合成方法将会对卡巴他赛的合成效率带来根本性的提升。
此外，阅读卡巴他赛化合物原研专利EP1498143A1和后续补充专利US20120142599A1后可以发现，对该类化合物的构效关系研究并没有做到全面充分，仍有不少拥有优良活性的化合物未被发现。
发明内容
综上所述，为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提出了一种7,10-二甲氧基-10-DAB的制备方法和卡巴他赛前体衍生物及其合成方法与应用。本发明设计以10-DAB为原料，在过量n-BuLi和甲基化试剂下选择性甲基化得到7,10-二甲氧基-10-DAB粗品，再在合适有机溶剂中重结晶便可得到高纯度的7,10-二甲氧基-10-DAB。将所得7,10-二甲氧基-10-DAB与过量式(IV)所示化合物、适量有机碱、适量缩合剂在有机溶剂中混合、加热，进行缩合反应，经纯化后得式(V)所示化合物，再在酸性条件下水解得到式(I)所示卡巴他赛前体衍生物。本发明的合成方法具有原料易得、步骤少、纯化简便、原子经济性高、高产率的优势，有工业化生产前景。本发明所得卡巴他赛前体衍生物有优秀的抗肿瘤活性，具有很大的应用前景。
本发明提出了一种巴他赛前体衍生物，其结构式如以下式(I)所示，
其中，R1为芳基、取代芳基或者烷基，选自于呋喃基、噻吩基、吲哚基、对二甲氨基苯基、环丙基、环戊基、环己基、环戊二烯基；
优选地，R1为碳原子数为5-10的芳基、取代芳基或者C4-C6环烷基，选自于2-呋喃基、2-噻吩基、对二甲氨基苯基、环丙基、环戊二烯基；
X为碳原子或硫原子；优选地，为碳原子。
进一步优选地，R1为2-呋喃基、2-噻吩基、4-二甲氨基苯基、环丙基、环戊二烯基；
本发明还提出一种7,10-二甲氧基10-DAB的合成方法，所述合成反应如式(A)所示：
Figure BDA0001739746280000022
具体地，包括以下步骤：
步骤1：以式(II)所示化合物10-DAB为原料，过量n-BuLi和甲基化试剂为反应试剂，在四氢呋喃中混合进行选择性甲基化反应，得到式(III)所示的化合物粗品。
步骤2：将所得式(III)所示的化合物粗品在碳原子数为2-6的酯类或碳原子数为1-4的醇类与碳原子数为2-10的醚类混合溶剂中搅拌，然后抽滤，干燥滤饼即得式(III)所示的化合物7,10-二甲氧基-10-DAB。
本发明方法中，所述甲基化试剂包括三氟甲磺酸甲酯、碘甲烷、硫酸二甲酯中的一种或两种以上混合物；优选地，为三氟甲磺酸甲酯。
本发明方法中，所述式(II)所示化合物、n-BuLi、甲基化试剂的摩尔比为式(II)所示化合物：n-BuLi：甲基化试剂＝1：(2.5-4)：(2.5-4.5)；优选地，为式(II)所示化合物、n-BuLi、甲基化试剂的摩尔比为式(II)所示化合物：n-BuLi：甲基化试剂＝1：3.5：4。
本发明方法中，步骤1中，所述反应的温度为-78℃～-20℃；优选地，为-78℃～-35℃。
本发明方法中，步骤1中，所述反应的时间为3-6小时；优选地，为4小时。
本发明方法中，步骤2中，所述操作温度为15℃～75℃；优选地，为70℃。
本发明方法中，步骤2中，所述碳原子数为2-6的酯类为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丙二酸二乙酯等中的一种或几种；优选地，为乙酸乙酯。
本发明方法中，步骤2中所述碳原子数为1-4的醇类为甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、丁醇等中的一种或几种；优选地，选自于甲醇、乙醇。
本发明方法中，碳原子数为2-10的醚类为乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚等中的一种或几种；优选地，为石油醚。
本发明方法中，步骤2中，所述碳原子数为2-6的酯类与碳原子数为2-10的醚类混合溶剂的比例为1：(0-10)；优选地，为1:5。
步骤2中所述碳原子数为1-4的醇类与碳原子数为2-10的醚类混合溶剂的比例为1：(5-20)；优选地，为1:10。
以g/mL计，式(III)所示的化合物与步骤2中所述混合溶剂的比例为1：(10-30)；优选地，为1:20。
本发明还提出一种卡巴他赛前体衍生物的合成方法，以式(IV)所示化合物、式(III)所示的化合物7,10-二甲氧基-10-DAB、有机碱、缩合剂在有机溶剂中混合、加热，进行缩合反应，经纯化后得式(V)所示化合物，再在酸性条件下水解得到式(I)所示卡巴他赛前体衍生物。所述合成反应如式(B)所示：
具体地，包括以下步骤：
步骤1：将过量式(IV)所示化合物、式(III)所示的化合物7,10-二甲氧基-10-DAB、适量有机碱在有机溶剂中混合，加热至反应温度，搅拌；然后将适量缩合剂加入前述有机溶剂中进行缩合反应；经纯化后得式(V)所示化合物；
步骤2：将所得式(V)所示化合物在酸性条件下水解得到式(I)所示卡巴他赛前体衍生物；
其中，R1为芳基、取代芳基或者烷基，选自于呋喃基、噻吩基、吲哚基、对二甲氨基苯基、环丙基、环戊基、环己基、环戊二烯基；
R2为芳基、取代芳基或烷基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、异丙基、环己基、环戊基；
X为碳原子或硫原子。
优选地，R1为碳原子数为5-10的芳基、取代芳基或者C4-C6环烷基，选自于2-呋喃基、2-噻吩基、对二甲氨基苯基、环丙基、环戊二烯基；
R2选自于4-甲氧基苯基。
X选自于碳原子。
进一步优选地，R1为2-呋喃基、2-噻吩基、4-二甲氨基苯基、环丙基、环戊二烯基。
本发明方法中，步骤1中，所述缩合反应的温度为60℃-90℃；优选地，为75℃。
本发明方法中，步骤1中，所述缩合反应的时间为0.5-2小时；优选地，为1小时。
本发明方法中，步骤2中，酸性条件水解温度为15℃-40℃；优选地，为25℃。
本发明方法中，步骤2中，所述酸性条件水解的时间为12-24小时；优选地，为16小时。
本发明方法中，所述缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)等中的一种或几种混合物；优选地，为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)。
本发明方法中，所述有机碱为二甲氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺(Et3N)中的一种或几种混合物；优选地，为二甲氨基吡啶(DMAP)。
本发明方法中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙苯中的一种或几种混合物；优选地，为甲苯。
本发明方法中，所述式(III)所示的化合物、式(IV)所示化合物、有机碱、缩合剂的摩尔比为式(III)所示的化合物：式(IV)所示化合物：有机碱：缩合剂＝1：(2.2-2.5)：(0.5-2.5)：(2.5-3.5)；优选地，式(III)所示的化合物：式(IV)所示化合物：有机碱：缩合剂＝1：2.3：0.5：3.0。
本发明方法中，所述酸性条件具体为2％-10％的氯化氢乙醇溶液或2％-10％的氯化氢甲醇溶液；优选地，酸性条件为5％的氯化氢乙醇溶液。
其中，所述酸性条件所用溶液量以所得式(V)所示的化合物的质量为基准，为10-40mL/g；优选地，为30mL/g。
本发明还提出了卡巴他赛前体衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。其中，所述肿瘤为非小细胞肺癌、前列腺癌、大细胞肺癌、转移性乳腺癌、骨肉瘤等。
本发明还提出依本发明合成方法制备得到的式(I)卡巴他赛前体衍生物。
本发明的有益效果在于：本发明中7,10-二甲氧基-10-DAB是合成卡巴他赛的重要中间体，本发明提供了一种高收率、反应快、易纯化的制备方法以制备该中间体，具有工业生产前景。本发明卡巴他赛前体衍生物的制备方法以，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。本发明卡巴他赛前体衍生物拥有优良的抗肿瘤细胞活性有成药前景。
附图说明
图1为实施例1-3所得产物的1HNMR示意图。
图2为实施例1-3所得产物的13C NMR示意图。
图3为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图4为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图5为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图6为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图7为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图8为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
在一个具体实施方案中，本发明7,10-二甲氧基-10-DAB的合成方法包括以下步骤：按摩尔比为10-DAB：n-BuLi：甲基化试剂＝1：3.5：4称取试剂。将10-DAB(10mmol)加入150mL四氢呋喃中配置成溶液，N2保护，置于低温反应器中，降温至-78℃；将n-BuLi(35mmol)缓慢滴入前述溶液，搅拌，保持溶液温度不高于-70℃；滴加完毕后缓慢将溶液温度升温至-35℃，搅拌一小时；将甲基化试剂(40mmol)加入反应液，继续搅拌一小时；待反应完毕后加入30mL饱和氯化铵溶液、10mL水和100mL乙酸乙酯，萃取分液，取有机相，真空浓缩得式(III)所示的化合物粗品；将所得式(III)所示的化合物粗品加入20mL乙酸乙酯和100mL石油醚的混合溶剂中，加热至70℃搅拌一小时，趁热抽滤，干燥滤饼即得式(III)所示的化合物7,10-二甲氧基-10-DAB。
合成反应过程如下：
在一个具体实施方案中，本发明卡巴他赛前体衍生物的合成方法包括以下步骤：按摩尔比为式(III)所示的化合物：式(IV)所示化合物：有机碱：缩合剂＝1：2.3：0.5：3.0称取试剂。将式(III)所示的化合物(10mmol)、式(IV)所示化合物(23mmol)、有机碱(5mmol)加入10mL甲苯中配置成混合溶液，加热至70℃，搅拌15分钟；将缩合剂加入前述混合溶液中，搅拌一小时；过滤，取滤液，浓缩纯化后式(V)所示化合物；将所得式(V)所示化合物加入20mL 5％的氯化氢乙醇溶液中，室温下搅拌16小时，将所得粗产品进行柱层析(以甲醇：二氯甲烷＝1：20～1：30为洗脱剂)得到纯产品式(I)所示卡巴他赛前体衍生物。
式(B)中，R1为芳基、取代芳基或者烷基，选自于呋喃基、噻吩基、吲哚基、对二甲氨基苯基、环丙基、环戊基、环己基、环戊二烯基；优选地，R1为碳原子数为5-10的芳基、取代芳基或者C4-C6环烷基，选自于2-呋喃基、2-噻吩基、对二甲氨基苯基、环丙基、环戊二烯基；进一步优选地，R1为2-呋喃基、2-噻吩基、4-二甲氨基苯基、环丙基、环戊二烯基。
R2为芳基、取代芳基或烷基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、异丙基、环己基、环戊基；优选地，为4-甲氧基苯基。
X为碳原子或硫原子；优选地，为碳原子。
合成反应过程如下：
Figure BDA0001739746280000071
实施例1
Figure BDA0001739746280000072
将10-DAB(10mmol)加入150mL四氢呋喃中配置成溶液，N2保护，置于低温反应器中，降温至-78℃；将n-BuLi(35mmol)缓慢滴入前述溶液，搅拌，保持溶液温度不高于-70℃；滴加完毕后缓慢将溶液温度升温至-35℃，搅拌一小时；将三氟甲磺酸甲酯(40mmol)加入反应液，继续搅拌一小时；待反应完毕后加入30mL饱和氯化铵溶液、10mL水和100mL乙酸乙酯，萃取分液，取有机相，真空浓缩得式(III)所示的化合物粗品；将所得式(III)所示的化合物粗品加入20mL乙酸乙酯和100mL石油醚的混合溶剂中，加热至70℃搅拌一小时，趁热抽滤，干燥滤饼即得纯产品，产物结构如式(a)所示，为7,10-二甲氧基-10-DAB，产率55％。该产物的1H NMR示意图如图1所示，其13C NMR示意图如图2所示。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(t,J＝7.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.3Hz,2H),5.38(d,J＝7.0Hz,1H),5.32(d,J＝3.8Hz,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.75(s,1H),4.69–4.60(m,1H),4.41(s,1H),4.04(q,J＝8.0Hz,2H),3.82(dd,J＝10.3,6.4Hz,1H),3.76(d,J＝6.9Hz,1H),3.30(s,3H),3.22(s,3H),2.75–2.62(m,1H),2.22–2.16(m,4H),1.98(s,3H),1.52(s,3H),1.47(d,J＝12.0Hz,1H),1.22–1.07(m,1H),0.94(s,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ205.40,169.63,165.16,144.02,133.21,132.71,130.16,129.49,128.65,83.24,82.77,80.43,80.08,76.81,75.25,74.34,66.10,56.62,56.41,56.01,47.01,42.43,31.75,26.89,22.32,20.50,15.11,10.04.HRMS(ESI)calcd forC31H40O10[M+H]+:572.2623,found 572.2626.
实施例2
将10-DAB(10mmol)加入150mL四氢呋喃中配置成溶液，N2保护，置于低温反应器中，降温至-70℃；将n-BuLi(35mmol)缓慢滴入前述溶液，搅拌，保持溶液温度不高于-60℃；滴加完毕后缓慢将溶液温度升温至-35℃，搅拌一小时；将三氟甲磺酸甲酯(40mmol)加入反应液，继续搅拌一小时；待反应完毕后加入30mL饱和氯化铵溶液、10mL水和100mL乙酸乙酯，萃取分液，取有机相，真空浓缩得式(III)所示的化合物粗品；将所得式(III)所示的化合物粗品加入10mL乙醇和100mL石油醚的混合溶剂中，加热至75℃搅拌一小时，趁热抽滤，干燥滤饼即得纯产品，产物结构如式(a)所示，为7,10-二甲氧基-10-DAB，产率47％。该产物的1HNMR示意图如图1所示，其13C NMR示意图如图2所示。
实施例3
将10-DAB(10mmol)加入150mL四氢呋喃中配置成溶液，N2保护，置于低温反应器中，降温至-75℃；将n-BuLi(35mmol)缓慢滴入前述溶液，搅拌，保持溶液温度不高于-70℃；滴加完毕后缓慢将溶液温度升温至-35℃，搅拌一小时；将碘甲烷(40mmol)加入反应液，继续搅拌一小时；待反应完毕后加入30mL饱和氯化铵溶液、10mL水和100mL乙酸乙酯，萃取分液，取有机相，真空浓缩得式(III)所示的化合物粗品；将所得式(III)所示的化合物粗品加入20mL乙酸乙酯和100mL石油醚的混合溶剂中，加热至70℃搅拌一小时，趁热抽滤，干燥滤饼即得纯产品，产物结构如式(a)所示，为7,10-二甲氧基-10-DAB，产率52％。该产物的1HNMR示意图如图1所示，其13C NMR示意图如图2所示。
实施例4
Figure BDA0001739746280000091
将式7,10-二甲氧基-10-DAB(10mmol)、(4S,5R)-3-(4-二甲氨基苯甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸(23mmol)、二甲氨基吡啶(5mmol)加入10mL甲苯中配置成混合溶液，加热至70℃，搅拌15分钟；将N,N’-二环己基碳二亚胺(30mmol)加入前述混合溶液中，搅拌一小时；过滤，取滤液，通过快速柱色谱进行纯化后得式(V)所示化合物；将所得式(V)所示化合物加入20mL 5％的氯化氢乙醇溶液中，室温下搅拌16小时，将所得粗产品进行柱层析(以甲醇：二氯甲烷＝1：20～1：30为洗脱剂)得到纯产品，产物结构式如式(b)所示，为3-(N-对二甲氨基苯甲酰基)-苯基异丝氨酸-7,10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡汀Ⅲ酯，产率56％。该产物的1H NMR示意图如图3所示，其13C NMR示意图如图4所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝7.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.49–7.36(m,4H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.26(d,J＝7.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),6.54(d,J＝8.7Hz,2H),6.20(s,1H),6.13(t,J＝8.8Hz,1H),5.68(d,J＝8.6Hz,1H),5.60(d,J＝6.9Hz,1H),4.88(d,J＝9.2Hz,1H),4.71(d,J＝2.5Hz,1H),4.33(dd,J＝10.5,7.0Hz,1H),4.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.13(d,J＝8.3Hz,1H),3.72(d,J＝6.9Hz,1H),2.93(s,6H),2.54–2.35(m,2H),2.32(s,3H),2.29–2.17(m,2H),2.16(s,3H),1.86–1.75(m,2H),1.73(s,3H),1.61(s,3H),1.19(s,1H),1.16(s,3H),1.07(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ205.05,172.57,170.64,167.09,166.90,152.72,138.68,138.37,135.56,133.66,130.17,129.23,128.88,128.68,128.13,127.16,120.10,111.01,84.11,82.64,81.67,80.78,78.67,77.38,77.06,76.74,76.57,74.49,73.75,72.27,57.34,57.05,56.91,55.22,47.38,43.23,40.11,35.45,32.13,26.91,22.66,20.66,14.61,10.36.HRMS(ESI)calcd for C49H58N2O13[M+H]+:883.3935,found 883.3944.
实施例5
Figure BDA0001739746280000101
将式7,10-二甲氧基-10-DAB(10mmol)、(4S,5R)-3-(2-呋喃甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸(23mmol)、二甲氨基吡啶(5mmol)加入10mL甲苯中配置成混合溶液，加热至70℃，搅拌15分钟；将N,N’-二环己基碳二亚胺(30mmol)加入前述混合溶液中，搅拌一小时；过滤，取滤液，通过快速柱色谱进行纯化后得式(V)所示化合物；将所得式(V)所示化合物加入20mL 5％的氯化氢乙醇溶液中，室温下搅拌16小时，将所得粗产品进行柱层析(以甲醇：二氯甲烷＝1：20～1：30为洗脱剂)得到纯产品，产物结构式如式(b)所示，为3-[N-(2-呋喃甲酰基)]-苯基异丝氨酸-7,10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡汀Ⅲ酯，产率56％。该产物的1HNMR示意图如图5所示，其13C NMR示意图如图6所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.5Hz,2H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.57–7.38(m,7H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,1H),7.02(d,J＝3.5Hz,1H),6.47(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),6.29–6.16(m,2H),5.74(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),5.67(d,J＝7.0Hz,1H),4.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.77(dd,J＝5.1,2.6Hz,1H),4.44–4.36(m,1H),4.30(d,J＝8.5Hz,1H),4.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.80(d,J＝6.9Hz,1H),3.61(d,J＝5.3Hz,1H),2.61–2.50(m,1H),2.48(d,J＝4.0Hz,1H),2.37(s,3H),2.36–2.25(m,2H),2.24(s,3H),1.93–1.84(m,2H),1.81(s,3H),1.69(s,3H),1.26(s,1H),1.24(s,3H),1.15(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.84,172.12,170.63,166.93,157.79,147.35,144.24,138.28,137.93,135.94,133.64,130.16,129.28,128.91,128.64,128.30,127.17,115.14,112.33,84.10,82.69,81.87,80.78,78.73,77.32,77.00,76.68,74.53,73.51,72.43,57.39,56.97,54.31,47.45,43.26,35.41,32.17,26.98,22.65,20.58,14.58,10.34.HRMS(ESI)calcd for C41H51NO14[M+H]+:829.3352,found 829.3349.
实施例6
Figure BDA0001739746280000111
将式7,10-二甲氧基-10-DAB(10mmol)、(4S,5R)-3-(2-噻吩甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸(23mmol)、二甲氨基吡啶(5mmol)加入10mL甲苯中配置成混合溶液，加热至70℃，搅拌15分钟；将N,N’-二环己基碳二亚胺(30mmol)加入前述混合溶液中，搅拌一小时；过滤，取滤液，通过快速柱色谱进行纯化后得式(V)所示化合物；将所得式(V)所示化合物加入20mL 5％的氯化氢乙醇溶液中，室温下搅拌16小时，将所得粗产品进行柱层析(以甲醇：二氯甲烷＝1：20～1：30为洗脱剂)得到纯产品，产物结构式如式(b)所示，为3-[N-(2-噻吩甲酰基)]-苯基异丝氨酸-7,10-二甲氧基-10-去乙酰基巴卡汀Ⅲ酯，产率56％。该产物的1HNMR示意图如图7所示，其13C NMR示意图如图8所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.7Hz,2H),7.53(t,J＝7.3Hz,1H),7.49–7.37(m,6H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.30–7.24(m,1H),6.99(t,J＝4.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.13(t,J＝8.6Hz,1H),5.69(d,J＝8.9Hz,1H),5.55(d,J＝6.8Hz,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.70(d,J＝6.4Hz,2H),4.21(d,J＝8.3Hz,1H),4.12(d,J＝8.3Hz,1H),3.81–3.69(m,2H),3.61(d,J＝4.4Hz,1H),3.36(s,3H),3.22(s,3H),2.67–2.56(m,1H),2.28(s,3H),2.24–2.13(m,2H),1.71(s,3H),1.65(s,3H),1.19(s,1H),1.12(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.84,171.21,169.68,165.94,160.34,137.20,137.06,136.93,134.99,132.63,129.59,129.14,128.26,127.93,127.67,127.64,127.31,126.72,126.14,83.09,81.69,80.88,79.79,77.70,76.32,76.00,75.69,73.51,72.36,71.47,56.39,55.98,53.91,46.45,42.25,34.46,31.18,25.97,21.65,19.56,13.61,9.34.HRMS(ESI)calcd for C45H51NO13S[M+H]+:845.3159,found 845.3155.
表1实施例4、5、6所得化合物与紫杉醇(Paclitaxel)、卡巴他赛(Cabazitaxel)对部分肿瘤细胞的抑制活性对比示意表
Figure BDA0001739746280000112
由表1可知，实施例4、实施例5、实施例6所得化合物对MG63肿瘤细胞的抑制活性优于紫杉醇和卡巴他赛；对于KB肿瘤细胞，实施例4、实施例5、实施例6所得化合物的抑制活性优于紫杉醇，与卡巴他赛相当；实施例4、实施例5、实施例6所得化合物对H460和PC9肿瘤细胞的活性优于紫杉醇。这证明了本发明制备的化合物拥有非常优秀的抗肿瘤活性，具有进一步开发成药的潜质。
本发明保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (15)

1.一种卡巴他赛前体衍生物，其特征在于，其结构式如式(I)所示，
Figure FDA0001739746270000011
其中，R1为芳基、取代芳基或者烷基，选自于呋喃基、噻吩基、吲哚基、对二甲氨基苯基、环丙基、环戊基、环己基、环戊二烯基；
X为碳原子或硫原子。
2.一种7,10-二甲氧基10-DAB的合成方法，其特征在于，所述合成反应如式(A)所示，包括以下步骤：
步骤1：以式(II)所示化合物10-DAB为原料，n-BuLi和甲基化试剂为反应试剂，在四氢呋喃中混合进行选择性甲基化反应，得到式(III)所示的化合物7,10-二甲氧基-10-DAB粗品；
步骤2：将式(III)所示的化合物7,10-二甲氧基-10-DAB粗品在碳原子数为2-6的酯类或碳原子数为1-4的醇类与碳原子数为2-10的醚类混合溶剂中搅拌，然后抽滤，干燥滤饼即得式(III)所示的化合物7,10-二甲氧基-10-DAB；
Figure FDA0001739746270000012
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述甲基化试剂包括三氟甲磺酸甲酯、碘甲烷、硫酸二甲酯中的一种或两种以上混合物。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述式(II)所示化合物、n-BuLi、甲基化试剂的摩尔比为式(II)所示化合物：n-BuLi：甲基化试剂＝1：(2.5-4)：(2.5-4.5)。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述反应的温度为-78℃到-20℃，所述反应的时间为3-6小时；步骤2中，所述操作温度为15℃-75℃。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述碳原子数为2-6的酯类为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丙酯、丙二酸二乙酯中的一种或两种以上混合物；步骤2中所述碳原子数为1-4的醇类为甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、丁醇中的一种或两种以上混合物；所述碳原子数为2-10的醚类为乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚中的一种或两种以上混合物。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述碳原子数为2-6的酯类与碳原子数为2-10的醚类混合溶剂的比例为1：(0-10)；步骤2中所述碳原子数为1-4的醇类与碳原子数为2-10的醚类混合溶剂的比例为1：(5-20)；以g/mL计，所述式(III)所示的化合物与步骤2中所述混合溶剂的比例为1：(10-30)。
8.如权利要求1所述的一种卡巴他赛前体衍生物，它的合成方法，其特征在于，以式(IV)所示化合物、式(III)所示的化合物7,10-二甲氧基-10-DAB、有机碱、缩合剂在有机溶剂中混合、加热，进行缩合反应，经纯化后得式(V)所示化合物，再在酸性条件下水解得到式(I)所示卡巴他赛前体衍生物；所述合成反应如式(B)所示：
Figure FDA0001739746270000021
其中，R1为芳基、取代芳基或者烷基，选自于呋喃基、噻吩基、吲哚基、对二甲氨基苯基、环丙基、环戊基、环己基；
R2为芳基、取代芳基或者烷基，选自于甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、异丙基、环己基、环戊基。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为60℃-90℃，所述酸性条件水解的温度为15℃-40℃。
10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺DCC或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC或N,N’-二异丙基碳二亚胺DIC中的一种或几种混合物。
11.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述有机碱为二甲氨基吡啶DMAP、二异丙基乙基胺DIPEA、三乙胺Et3N中的一种或几种混合物。
12.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙苯中的一种或几种混合物。
13.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述式(III)所示的化合物、式(IV)所示化合物、有机碱、缩合剂的摩尔比为式(III)所示的化合物：式(IV)所示化合物：有机碱：缩合剂＝1：(2.2-2.5)：(0.5-2.5)：(2.5-3.5)。
14.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述酸性条件具体为2％-10％的氯化氢乙醇溶液或2％-10％的氯化氢甲醇溶液；所述酸性条件所用溶液量以所得所述式(V)所示的化合物的质量为基准，为10-40mL/g。
15.如权利要求1所述的一种卡巴他赛前体衍生物在制备抗肿瘤药物的中的应用。
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