CN110740741A - 马齿苋加工品、马齿苋加工品的制造方法、补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂 - Google Patents

马齿苋加工品、马齿苋加工品的制造方法、补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂 Download PDF

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Abstract

本发明的马齿苋加工品是通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得之热水萃取物中，添加酵母进行培养。

Description

马齿苋加工品、马齿苋加工品的制造方法、补充剂、医药品、肠 管黏膜保护剂以及整肠剂
技术领域
本发明是关于一种马齿苋加工品、马齿苋加工品的制造方法、补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂。
背景技术
肠管的表面由保护黏膜覆盖，藉此防御肠管免受来自外界的刺激或细菌感染。有助于该肠管的物理障壁的保护黏膜的主成分是黏蛋白。黏蛋白基因存在20种，分类为分泌型及膜型的2种。于肠管中表现的黏蛋白主要是分泌型的MUC2。
另外，作为肠管的障壁功能，保护黏液中的IgA的存在也受到关注。IgA于免疫学上阻止肠内细菌或肠内细菌所产生的毒素侵入活体内。
马齿苋(Portulaca oleracea.L)是马齿苋科马齿苋属的多年生植物。马齿苋自古以来一直被用作对伤病、脚气、便秘、牙疼等各种疾患发挥效果的药草。
非专利文献1中，记载有通过源自马齿苋的多糖类而使肠炎模型大鼠的黏蛋白分泌增强。
非专利文献2中，记载有以防止由运动引起的肌肉痛为目的而使人摄取马齿苋(Purslane)萃取物，且记载有通过投予马齿苋(Purslane)萃取物而血清中IgA减少。
[现有技术文献]
[非专利文献]
非专利文献1：Chinese Journal of Integrated Traditional and WesternMedicine on Digestion，2009年，第2卷，第96-99页，Effect of portulaca oleraceapolysaccharide on treating ulcerative colitis induced by TNBs in rats，ZHANGTao、WANG Xiao-ping、CHCN Jian-yong、PAN Feng。
非专利文献2：Isokinetics and Exercise Science 2011 3 199-206,Preventive effects of purslane extract on delayed onset muscle sorenessinduced by one session bench-stepping exercise。
发明内容
[发明所要解决的问题]
然而，关于具有优异的肠管黏膜保护效果的马齿苋萃取物或马齿苋加工品，至今并无报告。
本发明者等人发现以使用酵母的既定的制造方法获得的马齿苋加工品具有优异的肠管黏膜效果，从而完成本发明。本发明的目的在于提供一种具有优异的肠管黏膜效果的马齿苋加工品、补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂及整肠剂、以及马齿苋加工品的制造方法。
[解决问题的技术手段]
为了达成所述目的，本发明的第1观点的马齿苋加工品是通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得的热水萃取物中，添加酵母进行培养。
例如，进而于所述热水萃取物中添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
本发明的第2观点的马齿苋加工品的制造方法包括：热水加工步骤，将马齿苋通过热水进行加工；以及培养步骤，添加酵母进行培养。
例如，进而于所述培养步骤中，添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
本发明的第3观点的补充剂是以马齿苋加工品作为有效成分，所述马齿苋加工品是通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得的热水萃取物中，添加酵母进行培养。
例如，进而于所述热水萃取物中添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
本发明的第4观点的医药品是以马齿苋加工品作为有效成分，所述马齿苋加工品是通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得的热水萃取物中，添加酵母进行培养。
例如，进而于所述热水萃取物中添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
本发明的第5观点的肠管黏膜保护剂是以马齿苋加工品作为有效成分，所述马齿苋加工品是通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得的热水萃取物中，添加酵母进行培养。
例如，进而于所述热水萃取物中添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
本发明的第6观点的整肠剂是以马齿苋加工品作为有效成分，所述马齿苋加工品是通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得的热水萃取物中，添加酵母进行培养。
例如，进而于所述热水萃取物中添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
[发明的效果]
根据本发明，可提供一种具有优异的肠管黏膜效果的马齿苋加工品、补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂及整肠剂、以及马齿苋加工品的制造方法。
附图说明
图1是表示各样品的MUC2基因表现的图。
图2中的(a)是马齿苋+酵母加工品的浓度依赖MUC2基因表现解析的图，图2中的(b)是测定单独的马齿苋热水萃取物、马齿苋+酵母加工品及单独的酵母热水萃取物中的MUC2基因表现量所得的图表。
图3是测定未经果胶酶加工的样品、及经果胶酶及纤维素酶的至少一个加工的马齿苋+酵母加工品中的MUC2基因表现量所得的图表。
图4是研究马齿苋+酵母加工品中的酵母添加量与MUC2基因表现量的关系性的图表。
图5是研究马齿苋+酵母加工品中的培养时间与MUC2基因表现量的关系性的图表。
图6中的(a)是表示动物实验中的试验开始14天后的粪便中黏蛋白量的测定结果的图，图6中的(b)是表示试验开始14天后的粪便中sIgA量的测定结果的图。
图7是表示动物实验中的使用定量PCR(Polymerase chain reaction；聚合酶连锁反应)的简易菌丛解析的结果的图，图7中的(a)是表示拟杆菌门的解析结果的图，图7中的(b)是表示厚壁菌门的解析结果的图。
图8中的(a)是表示公司内监测试验(3名)中的试验开始3周后的粪便中黏蛋白量的测定结果的图，图8中的(b)是表示试验开始3周后的粪便中sIgA量的测定结果的图。
图9中的(a)是说明VAS评分法的图，图9中的(b)是表示VAS问卷调查的结果的图表。
图10是表示排便状况结果的图。
图11中的(a)是表示公司内监测试验(3名)中的全面菌丛解析(属级别)的结果的图，图11中的(b)是菌丛主成分分析的结果的图。
图12中的(a)是表示公司内监测试验(3名)中的肠内细菌的多样性指数的表，图12中的(b)是表示FB比的表。
图13中的(a)是表示公司内监测试验(37名)中的体感性的回答结果的表，图13中的(b)是表示饮食生活的回答结果的表，图13中的(c)是表示有关摄取时间与体感性的关系性的表。
图14是表示有关公司内监测试验(37名)中改善的项目的表。
图15是表示粪便中黏蛋白量的测定结果的图表。
图16是表示PAC-QOL评分的结果的图表。
图17中的(a)是表示PAC-QOL中的心理痛苦评分的结果的图表，图13中的(b)是表示PAC-QOL中的不安评分的结果的图表。
具体实施方式
首先，对本实施形态的马齿苋加工品的制造方法进行详细说明。
本实施形态的马齿苋加工品的制造方法包括：热水加工步骤，将马齿苋通过热水进行加工；以及培养步骤，添加酵母进行培养。再者，于本说明书中，有时将经过热水加工步骤获得的源自马齿苋的萃取物称为“热水萃取物”、“马齿苋热水萃取物”。另外，于本说明书中，有时将经过培养步骤获得的源自马齿苋的加工品称为“马齿苋加工品”、“马齿苋+酵母加工品”。
马齿苋(Portulaca oleracea.L)是与仙人掌科近缘的马齿苋科马齿苋属的多年生植物。由叶、茎及种子构成，叶及茎以稍厚的壁厚含有黏性物质，有时用作食用及生药。于世界上的热带至温带中范围广泛地生长，对高温、干燥具有较强的耐性。再者，马齿苋的任一部分均可利用，但优选为地上部，尤佳为茎及叶。将这些直接使用或进行干燥而使用。本实施形态中，可优选使用经干燥的马齿苋(干燥马齿苋：例如水分含量为0重量％至10重量％的状态)，也可将干燥马齿苋进而进行粉碎而使用。
马齿苋的热水加工中所使用的水的量为马齿苋(例如干燥马齿苋)的1倍量至30倍量，优选为10倍量至30倍量。再者，于热水加工时，以提高酵母的反应速度为目的，也可添加糖类，糖类优选为蔗糖等二糖(例如，相对于水将蔗糖设为15重量％以下)。另外，添加马齿苋、水及糖类的顺序并无限定。
热水加工步骤是通过下述方式而进行，即，于马齿苋中添加所述量的水，例如于100℃至130℃的热水中加热15分钟至30分钟(例如，121℃、20分钟)。于热水加工步骤中，优选为进行灭菌或杀菌。热水加工步骤后，于60℃以下、优选为25℃至40℃，将热水萃取物冷却后，添加酵母。再者，冷却方法除了放置冷却以外，水浴冷却等积极冷却等方法也可，并无限定。
于经过热水加工步骤获得的热水萃取物中，添加酵母后，进行培养。培养是于25℃至40℃下进行16小时以上。优选为振荡培养或者一面搅拌一面进行培养。培养温度为25℃至40℃，优选为30℃至37℃。培养时间为16小时以上，就制造成本的方面而言，优选为16小时至72小时，更优选为16小时至24小时。
所使用的酵母只要为发挥本发明的效果的酵母，则可无特别限制地使用，也可使用可简便地使用的干酵母。作为干酵母，例如可使用日清超级山茶干酵母(Nisshin SuperCamellia dry yeast)(东方酵母工业股份有限公司)或Saf即发干酵母(Saf Instant dryyeast)(LESAFFRE公司)。所添加的酵母的量为马齿苋(例如，干燥马齿苋)的7.5重量％以上，就制造效率的观点而言，优选为65重量％至260重量％，更优选为70重量％至90重量％。
再者，于培养步骤中，也可添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。果胶酶及/或纤维素酶是分解高等植物的细胞壁的酵素，通过添加果胶酶及/或纤维素酶，可将马齿苋有效率地进行加工。只要为发挥本发明的效果的果胶酶及/或纤维素酶，则可无特别限制地使用，例如可使用果胶酶PL Amano(Amano Enzyme股份有限公司)、纤维素酶A Amano 3(AmanoEnzyme股份有限公司)。所添加的果胶酶及/或纤维素酶的量例如为马齿苋(例如，干燥马齿苋)的5重量％至20重量％，就制造成本的方面而言，优选为5重量％至15重量％。可于添加酵母的前后或同时添加果胶酶及/或纤维素酶，尤其是添加果胶酶时的马齿苋热水萃取物或马齿苋加工品的温度优选为60℃以下，添加纤维素酶时的马齿苋热水萃取物或马齿苋加工品的温度优选为70℃以下，添加酵母时的马齿苋热水萃取物的温度优选为60℃以下。例如，将马齿苋热水萃取物或马齿苋加工品的温度冷却为45℃至50℃后，添加果胶酶，进而冷却为25℃至40℃后，添加酵母。
培养步骤后的培养液也可再次进行加热加工(例如，100℃至130℃、15分钟至30分钟)。通过于培养后进行加热加工，可将酵母进行杀菌，并且于添加果胶酶及/或纤维素酶的情形时，可进行果胶酶及/或纤维素酶的失活。
培养步骤后，可将固形物成分去除，例如可通过离心分离机或倾析器等去除残渣后，利用抽吸过滤或澄清器等进行固液分离而澄清化。另外，然后，例如浓缩2倍至15倍，添加赋形剂，进行灭菌(例如，121℃、15分钟至30分钟)。作为赋形剂，可列举：糊精、淀粉、麦芽糖、山梨糖醇等。进而，然后，例如于喷雾干燥或冷冻干燥等干燥加工后，也可进行筛分加工。
以下表示马齿苋加工品的制造方法的一实施方式。
1.于干燥马齿苋及蔗糖(水的15重量％量以下)中，添加干燥马齿苋的10倍量至30倍量的水。
2.加热加工(100℃至130℃、15分钟至30分钟)。
3.放置冷却到45℃至50℃，添加干燥马齿苋的5重量％至20重量％量的果胶酶(制品名：果胶酶PL Amano，Amano Enzyme股份有限公司)。
4.放置冷却到25℃至40℃，添加干燥马齿苋的7.5重量％至260重量％量的干酵母(制品名：Saf即发干酵母(金)，LESAFFRE公司)。
5.培养及反应(25℃至40℃、16小时至72小时、振荡培养)。
6.加热加工(100℃至130℃、15分钟至30分钟)。
7.利用倾析器分离后，利用澄清器澄清化。
8.浓缩2倍至15倍后，添加糊精(制品名：Pinedex，松谷化学工业股份有限公司)。
9.灭菌(121℃、15分钟至30分钟)。
10.喷雾干燥后，进行筛分。
以下表示马齿苋加工品的制造方法的一例。
1.于干燥马齿苋及蔗糖(水的2重量％量)中，添加干燥马齿苋的15倍量的水。
2.加热加工(121℃、20分钟)。
3.放置冷却至50℃，添加干燥马齿苋的10重量％量的果胶酶(制品名：果胶酶PLAmano，Amano Enzyme股份有限公司)。
4.放置冷却至37℃，添加干燥马齿苋的80重量％量的干酵母(制品名：Saf即发干酵母(金)，LESAFFRE公司)。
5.培养及反应(37℃、20小时、振荡培养)。
6.加热加工(121℃、20分钟)。
7.利用倾析器分离后，利用澄清器澄清化。
8.浓缩10倍后，添加糊精(制品名：Pinedex，松谷化学工业股份有限公司)。
9.灭菌(121℃、20分钟)。
10.喷雾干燥后，进行筛分。
其次，对本实施形态的马齿苋加工品进行说明。
本实施形态的马齿苋加工品是通过所述制造方法以马齿苋作为原料而制造，通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得的热水萃取物(马齿苋热水萃取物)中，添加酵母进行培养。再者，于本说明书中，有时将马齿苋加工品称为“马齿苋+酵母加工品”，于培养步骤中添加果胶酶的情形时，有时称为“果胶酶加工马齿苋+酵母加工品”。
本实施形态的马齿苋加工品由于具有黏蛋白基因表现增加效果、IgA上升效果以及肠内菌丛改善效果，故而如下所述，可用作补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂。
其次，对本实施形态的补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂进行说明。
本实施形态的补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂含有本实施形态的马齿苋加工品作为有效成分。
本实施形态的补充剂及医药品可以整肠、排便促进、肠内菌丛改善、粪便量的增加、粪中黏蛋白量的增加、粪中IgA量的增加、肠内有用细菌的增加、肠内环境改善、肠管免疫活化等为目的而使用。另外，可期待下痢、排便障碍等肠功能缺陷的改善；肠管免疫缺陷；肠内的有害微生物代谢产物、有害酵素的产生；生活习惯疾病；过敏等与肠组织异常相关的各种疾病及异常的改善、缓和、治疗以及预防。另外，预想对黏蛋白基因表现降低的状态(例如，克隆氏病)发挥效果。
本实施形态的肠管黏膜保护剂起因于作为有效成分的马齿苋加工品的优异的黏蛋白基因表现增加效果、IgA上升效果以及肠内菌丛改善效果而具有保护肠管黏膜的作用，进而发挥整肠、排便促进、肠内菌丛改善、粪便量的增加、粪中黏蛋白量的增加、粪中IgA量的增加、肠内有用细菌的增加、肠内环境改善、肠管免疫活化等效果。另外，可期待下痢、排便障碍等肠功能缺陷的改善；肠管免疫缺陷、肠内的有害微生物代谢产物、有害酵素的产生、生活习惯疾病、过敏等与肠组织异常有关的各种疾病及异常的改善、缓和、治疗以及预防。另外，预想对黏蛋白基因表现降低的状态(例如，克隆氏病)发挥效果。
本实施形态的整肠剂起因于作为有效成分的马齿苋加工品的优异的黏蛋白基因表现增加效果、IgA上升效果以及肠内菌丛改善效果而发挥整肠、排便促进、肠内菌丛改善、粪便量的增加、粪中黏蛋白量的增加、粪中IgA量的增加、肠内有用细菌的增加、肠内环境改善、肠管免疫活化等效果。另外，可期待下痢、排便障碍等肠功能缺陷的改善；肠管免疫缺陷；肠内的有害微生物代谢产物、有害酵素的产生；生活习惯疾病；过敏等与肠组织异常相关的各种疾病及异常的改善、缓和、治疗以及预防。另外，对黏蛋白基因表现降低的状态(例如，克隆氏病)发挥效果。
本实施形态的补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂可通过常规方法，例如加工成颗粒状、粒状、锭剂、胶囊、凝胶状、乳霜状、膏状、悬浮液状、水溶液状、乳液状、粉末状等适于饮食用的形态。另外，可添加通常所使用的赋形剂、结合剂、润滑剂、着色剂、崩解剂、增黏剂、保存剂、稳定剂、pH值调整剂等。进而，为了改善味质，于无损本发明的效果的范围内，可添加糖类、糖醇类、盐类、油脂类、胺基酸类、有机酸类、甘油等。另外，于医药品的情形时，可通过常规方法，例如制备成锭剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂等剂型。另外，可添加医药品中通常所使用的赋形剂、结合剂、润滑剂、着色剂、崩解剂、增黏剂、保存剂、稳定剂、pH值调整剂等。关于投予方法，有经口投予、静脉内投予、腹腔内投予、皮内投予、舌下投予等，可于发挥本发明的效果的范围内适宜选择。
本实施形态的补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂例如可以马齿苋加工品的固形物成分换算以50mg/天至2000mg/天、优选为100mg/天至1000mg/天、更优选为300mg/天至500mg/天进行投予。关于投予量，可基于投予的目的、剂型、患者的年龄、体重等而适宜选择。
如以上所说明，本实施形态的马齿苋加工品具有优异的黏蛋白基因表现增加效果、IgA上升效果以及肠内菌丛改善效果，提供含有本实施形态的马齿苋加工品作为有效成分的补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂。另外，本实施形态的马齿苋加工品的制造方法可简便且以低成本制造具有优异的黏蛋白基因表现增加效果、IgA上升效果以及肠内菌丛改善效果的马齿苋加工品。
[实施例]
以下，列举实施例对于本发明进行具体说明。但是，本发明并不限定于这些实施例。
(实施例1)
使用各种样品，进行体外(in vitro)筛选，进行黏蛋白基因表现量的解析。
作为样品，对于约50种食品样品进行评价。以下，表示使用人结肠腺癌(DLD-1细胞)的黏蛋白基因(MUC2)mRNA表现水平的评价法。使DLD-1(提供者：东北大学老年医学研究所)悬浮于添加有10％的胎牛血清(FBS；fetal bovine serum)的RPMI1640培养基(制品名：RPMI1640培养基“NISSUI”2粉末，日水制药股份有限公司制造)，移至24孔微量板内(2.5万个/孔)，于37℃、5％CO2存在下培养一晩。去除上清液，添加新鲜的RPMI1640培养基，将各样品以终浓度成为100μg/mL的方式添加至孔中。于未经加工的对照组中，添加RPMI1640培养基。于37℃、5％CO2存在下培养4小时后，去除孔的上清液，回收细胞而供应于mRNA检测。然后，使用TRIzol reagent(Life Technologies公司制造)提取全部量的RNA，利用Nanodrop(Thermo Scientific公司制造)测定浓度。使用cDNA合成试剂盒(制品名：ReverTra AceqPCR RT Master Mix with gDNA Remover，东洋纺生命科学(TOYOBO Life Science)公司制造)，合成cDNA。将反转录后的反应液以成为3ng/μL的方式利用无核酸酶(Nuclease-free)水进行稀释，制成实时PCR(real-time polymerase chain reaction；实时聚合酶链反应)的模板。
于PCR反应中，作为引子，使用MUC2上游引子(forward primer)(序列编号1)、及MUC2下游引子(reverse primer)(序列编号2)。作为修正MUC2基因的表现的内部标准基因，使用甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH；Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase)基因，作为该基因的引子，使用GAPDH上游引子(序列编号3)、及GAPDH下游引子(序列编号4)。实时PCR反应是利用实时反应试剂盒(制品名：SsoAdvanced SYBR Green Supermix，Bio-RadLaboratories公司制造)通过实时PCR解析系统(制品名：CFX Connect，Bio-RadLaboratories公司制造)进行。将总量10μL的PCR反应液于95℃下进行3分钟的培育(初期改性)，然后于95℃下进行10秒的改性、于60℃下进行30秒的退火，将该操作反复进行40个循环。
序列编号1：5’-CACCTGTGCCCTGGAAGGC-3’
序列编号2：5’-CGGTCACGTGGGGCAGGTTC-3’
序列编号3：5’-GAAGGTCGGAGTCAACGGATT-3’
序列编号4：5’-CGCTCCTGGAAGATGGTGAT-3’
使用通过实时PCR解析系统CFX Connect所获得的Cq值，基于以下的计算式，算出MUC2基因的表现量比(△△Ct法)。
对照组的MUC2的Cq值：A
对照组的GAPDHCq值：B
样品的MUC2的Cq值：C
样品的GAPDH的Cq值：D
△Cq(对照组)＝A－B
△Cq(样品)＝C－D
△(△Cq)＝△Cq(样品)－△Cq(对照组)
表现量比＝2-△(△Cq)
图1-3中的“马齿苋+酵母加工品”是以如下方式制备。
1.于干燥马齿苋及蔗糖(水的2重量％量)中，添加干燥马齿苋的15倍量的水。
2.加热加工(121℃、20分钟)。
3.放置冷却至37℃，添加干燥马齿苋的80重量％量的干酵母(制品名：日清超级山茶干酵母，东方酵母工业股份有限公司)。
4.培养及反应(37℃、20小时、振荡培养)。
5.加热加工(121℃、20分钟)。
6.利用倾析器分离后，利用澄清器澄清化。
7.10倍浓缩后，添加糊精(制品名：Pinedex，松谷化学工业股份有限公司)。
8.灭菌(121℃、20分钟)。
9.喷雾干燥后，进行筛分。
图1、图2中的“马齿苋热水萃取物”是通过所述的“马齿苋+酵母加工品”的制备方法中的未进行“1.”的蔗糖添加、“3.”、“4.”、“5.”的步骤而制备。
结果示于图1。确认到马齿苋+酵母加工品中，与马齿苋热水萃取物相比，MUC2基因的表现量非常高。确认到即使在甜瓜+酵母加工品中，与甜瓜热水萃取物相比，MUC2基因的表现量也较高，从而可知由添加酵母所带来的MUC2基因的表现量的增加于马齿苋中非常大。
对MUC2基因表现量的增加显著的马齿苋+酵母加工品，进行浓度依赖试验。利用与所述相同的方法测定马齿苋+酵母加工品浓度0μg/mL、66.6μg/mL、200μg/mL、600μg/mL下的MUC2基因表现量。将马齿苋+酵母加工品浓度0μg/mL的情形设为对照组(Control)时的结果示于图2中的(a)。可观察到马齿苋+酵母加工品中的MUC2基因表现量是浓度依赖地增加。
另外，利用与所述相同的方法测定马齿苋热水萃取物、马齿苋+酵母加工品及酵母热水萃取物中的MUC2基因表现量并加以比较。再者，酵母热水萃取物是通过下述方式而制备，即，于干酵母中添加水，121℃、20分钟的加热加工后，将固形物成分分离，进行干燥加工。将未添加任何成分的情形设为对照组时的结果示于图2中的(b)。显示出马齿苋+酵母加工品中MUC2基因表现量最高，且相较于马齿苋热水萃取物与酵母热水萃取物的MUC2基因表现量的合计值，马齿苋+酵母加工品中MUC2基因表现量也最高，故而通过与酵母的共培养而活性提升。
另外，利用与所述相同的方法测定马齿苋+酵母加工品中未经果胶酶加工的样品(依据所述“马齿苋+酵母加工品”的制备方法)、及经酵素加工的样品(于所述“马齿苋+酵母加工品”的“2.”“3.”之间，进行放置冷却至50℃并添加干燥马齿苋的10重量％量的果胶酶(制品名：果胶酶PL Amano，Amano Enzyme股份有限公司)及纤维素酶(制品名：纤维素酶AAmano 3，Amano Enzyme股份有限公司)中的至少一个的步骤，且于“3.”的步骤中进行培养及反应)中MUC2基因表现量并加以比较。将未添加任何成分的情形设为对照组时的结果示于图3。显示出与酵素非加工品相比，果胶酶加工品中MUC2基因表现量非常高，通过果胶酶加工而活性大幅提升。另外，显示出于纤维素酶加工、果胶酶及纤维素酶的共加工中，与酵素非加工相比，活性也提升。
另外，对马齿苋+酵母加工品中的酵母的添加量进行研究。利用与所述相同的方法测定添加马齿苋干燥物的0％、65％、260％量的干酵母的情形的MUC2基因表现量并加以比较。将未添加马齿苋+酵母加工品的情形设为对照组时的结果示于图4。显示出依赖于酵母的添加量，MUC2基因表现量变高。
另外，对马齿苋+酵母加工品中的培养时间进行研究。利用与所述相同的方法测定添加干酵母后的培养时间16小时、64小时、112小时的MUC2基因表现量并加以比较。将未添加马齿苋+酵母加工品的情形设为对照组时的结果示于图5。显示出依赖于培养时间变长，MUC2基因表现量变高。
(实施例2)
使用利用与实施例1相同的方法制备的马齿苋+酵母加工品，以如下方式进行动物试验。
对BALB/c小鼠(雄，6周龄)投予葡聚糖硫酸钠(DSS；Dextran Sulfate Sodium)，诱导中等程度的炎症状态而制作使肠管的障壁功能降低的模型小鼠。
将小鼠以如下方式进行分组。
·对照组：n＝10
·DSS投予組：n＝10
·DSS+“马齿苋+酵母加工品”(500mg/kg)投予组：n＝10
以下表示试验排程。各组均于试验开始第0天、第7天、第14天回收粪便。
·對照組：於試驗開始14天後進行宰杀並解剖、腸管回收。
·DSS投予组：自试验开始7天后开始投予1.5％DSS，于试验开始14天后进行宰杀并解剖、肠管回收。
·DSS+“马齿苋+酵母加工品”投予组：自试验开始日开始投予“马齿苋+酵母加工品”，自试验开始7天后开始投予1.5％DSS，于试验开始14天后进行宰杀并解剖、回收肠管及粪便。
以下表示評價項目。
·大腸的長度
將小鼠於異氟烷麻醉下放血宰杀後，摘出十二指腸至直腸的消化管。自摘出的消化管切取大肠，利用量尺测定长度。
·粪便中黏蛋白量
粪便中的黏蛋白量是使用粪便黏蛋白测定试剂盒(制品名：Fecal Mucin AssayKit，Cosmo Bio股份有限公司)而测定。
·粪便中sIgA
为了免疫指标评价而测定粪便中sIgA。于所回收的粪便中添加500μL的生理盐水并利用刮勺破碎后，进行离心分离(20,100×g、4℃、10分钟)。将所获得的上清液供应于IgA测定试剂盒(制品名：Mouse IgA ELISA Ready-SET-Go！，eBioScience)。
·简易菌丛解析
进行使用拟杆菌门(Phylum Bacteroidetes)及厚壁菌门(Phylum Firmicutes)的特异种引子的实时PCR而进行解析。使用粪便DNA提取试剂盒(制品名：PowerFecal DNAIsolation Kit，MO BIO Laboratories)自所回收的粪便中提取DNA，利用无核酸酶(Nuclease-free)水稀释成50pg/μL而制成PCR的模板。PCR反应是使用Taira所报告的引子(Taira 2015 J Clin Biochem Nutr 56:149-54)。作为拟杆菌门特异引子，使用Bact934F(序列编号5)及Bact1060R(序列编号6)。作为厚壁菌门特异引子，使用Firm934F(序列编号7)及Firm1060R(序列编号8)。总菌数测定使用16SrRNA区域的通用引子(总菌上游引子：序列编号9、总菌下游引子：序列编号10)。实时PCR反应是利用实时反应试剂盒(制品名：SsoAdvanced SYBR Green Supermix，Bio-Rad Laboratories公司制造)通过实时PCR解析系统(制品名：CFX Connect，Bio-Rad Laboratories公司制造)进行。将总量10μL的PCR反应液于95℃下进行3分钟的培育(初期改性)，然后于95℃下进行5秒的改性，于60℃下进行15秒的退火，将该操作反复进行40个循环。
序列编号5：5’-GGARCATGTGGTTTAATTCGATGAT-3’
序列编号6：5’-AGCTGACGACAACCATGCAG-3’′
序列编号7：5’-GGAGYATGTGGTTTAATTCGAAGCA-3’
序列编号8：5’-AGCTGACGACAACCATGCAC-3’
序列编号9：5’-ACTCCTACGGGAGGCAGCAGT-3’
序列编号10：5’-AGTATTACCGCGGCTGCTGGCAC-3’
使用通过实时PCR解析系统CFX Connect所获得的Cq值，基于以下的计算式，算出MUC2基因的表现量比(△△Ct法)。
拟杆菌门或厚壁菌门Cq值：A
总菌数Cq值：B
△Cq(总菌数)＝B－B
△Cq(拟杆菌门或厚壁菌门)＝A－B
△(△Cq)＝△Cq(拟杆菌门或厚壁菌门)－△Cq(总菌数)
表现量比＝2-△(△Cq)
试验开始14天后的粪便中黏蛋白量的测定结果示于图6中的(a)。DSS+“马齿苋+酵母加工品”组中，与对照组相比，黏蛋白量显著增加。另外，试验开始14天后的粪便中sIgA量的测定结果示于图6中的(b)。DSS组中，与对照组相比，可观察到sIgA量显著降低，但DSS+“马齿苋+酵母加工品”组中，与对照组相比，未观察到显著降低(显著性概率1％)，与DSS组相比，sIgA量增加。
简易菌丛解析的结果示于图7。图7中的(a)的拟杆菌门是构成肠内细菌丛的主要构成菌之一，属于该门的细菌多显示厌氧性。有于DSS肠炎小鼠中拟杆菌增殖的报告。图7中的(b)的厚壁菌门是包含乳酸菌、枯草菌、葡萄球菌、梭孢杆菌(clostridium)等的革兰氏阳性细菌的群，与肠内细菌、皮肤常驻菌、病原菌、发酵食品生存于各种场所。
于试验开始14天后所回收的粪便中的拟杆菌门相对于总菌数的比率示于图7中的(a)。于DSS组中，可观察到与对照组相比，拟杆菌门的比率增加的倾向，但于DSS+“马齿苋+酵母加工品”组中，可观察到与DSS组相比，拟杆菌门的比率减少的倾向。
于试验开始14天后所回收的粪便中的厚壁菌门相对于总菌数的比率示于图7中的(b)。于DSS组中，相对于对照组，拟杆菌门的比率显著减少，但于DSS+“马齿苋+酵母加工品”组中，可观察到与DSS组相比，拟杆菌门的比率增加的倾向。
根据以上内容，通过投予马齿苋+酵母加工品，因DSS投予所致的黏蛋白量减少及sIgA量减少得到改善，另外，肠内菌丛的恶化得到抑制。提示通过黏蛋白量上升而使肠内细菌丛稳定化。
(实施例3)
按照以下方式进行公司内监测试验。
作为人监测预试验，对受验者3名进行公司内监测试验。本试验的目的在于研究是否通过摄取马齿苋+酵母加工品而人的肠内黏蛋白量增加。
试验方法是开放标签试验，对公司内的受验者3名历时3周投予利用实施例1的方法所制备的含有马齿苋+酵母加工品的胶囊(马齿苋+酵母加工品固形物成分为400mg/天)，于受验食物摄取前后采集粪便及血液。
評價項目示於以下。
·全面腸內菌叢解析(下一代定序儀)
将使用采便试剂盒(制品名：采便试剂盒，Techno Suruga Laboratory股份有限公司)所采集的粪便冷冻保存。所保存的粪便供应于Cosmo Bio股份有限公司的肠内菌群委托解析(基于下一代序列的宏基因组解析)。主成分分析是使用Illumina股份有限公司的BaseSpace Sequence Hub进行。
·粪便中黏蛋白量
测定是使用粪便黏蛋白测定试剂盒(制品名：Fecal Mucin Assay Kit，Cosmo Bio股份有限公司)进行。
·粪便中sIgA量
将使用采便试剂盒(制品名：采便试剂盒，Techno Suruga Laboratory股份有限公司)采集的粪便冷冻保存。所保存的粪便供应于Cosmo Bio股份有限公司的粪便中sIgA测定解析。
·问卷调查(腹部状态、排便状况)
粪便中黏蛋白量及sIgA量的测定结果示于图8。通过摄取含有马齿苋+酵母加工品的胶囊，粪便中黏蛋白量于3名中有2名上升(图8中的(a))，sIgA量也于3名中有2名上升(图8中的(b))。
针对腹部状态，使用作为将问卷调查数值化的方法的视觉模拟评分法(VAS；Visual Analogue Scale)进行评价(图9中的(a))。如图9中的(b)所示，关于排便容易性、腹部状态、食欲及下腹胀痛，确认到与摄取前相比，于摄取后，整体上评分上升的倾向。
关于排便状况，对以下所示的项目于摄取前及摄取后进行问卷调查。
·便形的状态(布里斯托大便分类法(Bristol Stool Scale))
7：球粒便(较硬而为球粒的兔粪状的便)。
6：硬便(为香肠状且较硬的便)。
5：稍硬的便(表面存在裂纹的香肠状的便)。
4：普通便(表面光滑且柔软的香肠状或如蛇盘绕的便)。
3：稍软的便(存在清晰的褶皱且柔软的半固形的便)。
2：泥状便(境界模糊、软乎乎的不定形的小片便、泥状的便)。
1：水样便(为水样且不含固形物的液体状的便)。
·便的顏色
自“差”至“良”，以“1”至“5”的5個等級進行評價。
·便的尺寸
记录视作直径25mm×长度57mm的圆柱根数的数量。
·便的臭味
1：非常强烈、2：强烈、3：普通、2：较弱、1：非常弱。
·排便時間
记录进入厕所后至排便为止的时间。
·排便的困難度
1：相当费力、2：稍微费力、3：几乎不费力。
·排便後的感覺
1：不畅快、2：普通、3：畅快。
结果为，如图10所示，尤其是便的颜色的平均值由2.4变化为3.0，接近显示良好状态的5，排便后的感觉的平均值由2.2变化为2.4，接近显示畅快的感觉的4。
对肠内细菌丛进行全面解析所得的结果示于图11中的(a)。图8中的(a)中，可观察到黏蛋白增加的受验者1、2中，与受验者3相比，显示同样的肠内细菌丛，且摄取前后的变化举动也类似。另外，于全部受验者中可观察到对肠管免疫系统具有有益效果的拟杆菌属细菌增加。此外，进行肠内细菌丛的主成分分析(PCA(Principal Components Analysis)解析)所得的结果示于图11中的(b)。受验者1、2与受验者3相比位于附近，故而可确认肠内细菌丛类似。另外，受验者1、2与受验者3相比摄取前后的变化较大，故而可确认通过摄取而使肠内细菌丛相较于受验者3大幅变化。
肠内细菌的多样性、菌丛的扩增容易性指数及菌丛变化的方向的解析结果示于图12。Shannon指数是α多样性的指标，Shannon指数的值越大，表示肠内细菌越富有多样性。根据图12中的(a)，显示出于摄取后，肠内细菌的多样性得到改善。FB(Firmicutes/Bacteroidetes，厚壁菌门/拟杆菌门)比是相对于拟杆菌门的细菌数的厚壁菌门的细菌数，FB比越小，越不易扩增。根据图12中的(b)，显示出菌丛倾向于不易扩增的方向。
根据以上内容，公司内监测试验的结果为，粪便中黏蛋白量及sIgA量于受验者3名中有2名上升。另外，作为体感性，可观察到腹部状态的改善，另外，可观察到便性的改善。进而，与肠管免疫关系深远的拟杆菌细菌的数量上升，肠内细菌的多样性得到改善。
(实施例4)
进而，以如下方式进行大规模的公司内监测试验。
对自主地希望摄取的受验者37名，进行公司内监测试验。本试验的目的在于探索马齿苋+酵母加工品的体感性。
受验食物是与实施例3相同的含有马齿苋+酵母加工品的胶囊(马齿苋+酵母加工品固形物成分为400mg/天)。摄取该胶囊14天。再者，摄取的时间段自由，但每天于同一时间摄取。
评价项目如下所述。受验者记录于2种询问表(仅摄取后)。
·询问表1→關於體感性的有無、攝取時間、飲食生活等
·询问表2→關於攝取後的身體狀態的改善(胃腸、眼、鼻、耳、口、皮膚、腰腿、關節、腦、免疫等)
对投予排程进行说明。于2016年12月12日开始摄取，于同年12月26日结束摄取，于同日记录于询问表。再者，未限制饮食、饮酒等，受验者过着日常生活，服药者也可参加试验。
询问表1的结果示于图13。根据图13中的(a)，回答有体感性的受验者为67.6％。根据图13中的(b)，显示出于以肉及蔬菜为中心的受验者中反应性良好。根据图13(c)，显示出于午饭后至晚饭后的时间段摄取时反应性良好。
询问表2的结果示于图14。于“排便容易性”方面“稍微改善以上”为45.9％，于“便的硬度”方面“稍微改善以上”为37.8％，于“肠的蠕动”方面“稍微改善以上”为37.8％。再者，作为自由意见中所获得的改善项目，有集中力提升、白天的想睡改善、食欲增进、手脚的寒冷改善、体重减少。根据以上内容，感受到肠内环境关系的体感性的受验者较多，于肠以外的项目中于“皮肤的干裂”方面感受到改善效果的受验者较多。
根据以上内容，通过摄取马齿苋+酵母加工品14天，约68％的受验者确认到体感性，获得了排便改善等针对肠内环境的较多的体感性。另外，也提示有对皮肤的干裂等的改善效果。
(实施例5)
在受验者80名中，选出粪便中黏蛋白量较低的60名，以如下方式进行试验。
于摄取开始日的14天前，实施受验者80名的粪便中黏蛋白量测定，选出粪便中黏蛋白量较低的60名(男性38名、女性22名、平均年龄21.6±2.4岁)。然后，分配为安慰剂组20名、服用实施例1中所制备的含有马齿苋+酵母加工品固形物成分200mg的胶囊的低用量组(马齿苋+酵母加工品固形物成分为200mg/天)20名以及服用含有相同的马齿苋+酵母加工品固形物成分400mg的胶囊的高用量组(马齿苋+酵母加工品固形物成分为400mg/天)20名而进行试验。受验食物的摄取期间为28天，于摄取开始第0天、第14天及第28天进行采便及询问表的记录、回收。粪便中黏蛋白量的测定是利用与实施例3相同的方法进行。
于询问表中，通过便秘患者生活质量评估(PAC-QOL；Patient Assessment ofConstipation Quality of Life)，评价身体痛苦、心理痛苦、不安感以及满足感。
询问项目如下所述，将各项目以“完全没有”至“极度”的“0”至“4”的5个等级进行评价。
Physical discomfort(身体痛苦)
1.感觉到腹部像要撑破那样的胀痛吗？
2.感觉到因便秘而导致体重增加吗？
3.身体感觉到不舒服吗？
4.想要排便但排不出吗？
Psychosocial discomfort(心理痛苦)
5.与他人一起，感觉到不好意思吗？
6.因无法排便而导致食量逐渐减少吗？
7.必须要注意食物吗？
8.食欲下降吗？
9.(例如在朋友家等)无法自己选择食物而感觉到担心吗？
10.外出中，会因长时间在厕所而感觉到不好意思吗？
11.外出中，会因多次去厕所而感觉到不好意思吗？
12.旅行中或外出中，会因生活节奏变化而感觉到担心吗？
Worries/concerns(不安)
13.因便秘而坐立不安吗？
14.因便秘而情绪不稳定吗？
15.满脑子都在想便秘这件事吗？
16.因便秘而感觉到紧张吗？
17.因便秘而自己失去自信吗？
18.感觉到可控制自己所处的状况吗？
19.因不知道何时有便意而担心吗？
20.有必要排便时担心可能会排不出吗？
21.因无法排便而越发担心吗？
22.认为或许症状恶化而变得不安吗？
23.感觉到身体不正常发挥功能吗？
Satisfaction(满足感)
24.感觉到排便次数比自己所期待的少吗？
25.对排便次数满意吗？
26.对自己的排便周期满意吗？
27.对肠的蠕动满意吗？
28.对所接受的治疗满意吗？
粪便中黏蛋白量的测定结果示于图15。与安慰剂组相比，于低用量组及高用量组中，确认到粪便中黏蛋白量增加。
PAC-QOL(心理痛苦、身体痛苦、不安感及满足感的综合评分)的结果示于图16。PAC-QOL评分的值越低，表示受便秘影响的QOL越得到改善。于高用量组中，显示出与安慰剂组相比，QOL显著改善。
PAC-QOL中，心理痛苦评分的结果示于图17中的(a)，不安评分的结果示于图17中的(b)。关于心理痛苦评分及不安评分的两者，于高用量组中，显示出与安慰剂组相比，显著改善。如此证明了通过本实施例的马齿苋加工品可改善受便秘影响的QOL。
如以上所说明，显示出本实施例的马齿苋加工品(马齿苋+酵母加工品、果胶酶加工马齿苋+酵母加工品)具有优异的黏蛋白基因表现增加效果、IgA上升效果及肠内菌丛改善效果，作为补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂有用。
本发明在不脱离本发明的广义的宗旨与范围的情况下，可实施各种实施形态及变化。另外，所述的实施方式是用以说明本发明，并不限定本发明的范围。即，本发明的范围由申请专利范围所示，而并非由实施方式所示。而且，权利要求书内及与权利要求书同等的发明的意义的范围内所实施的各种变化均视为本发明的范围内。
本申请案是基于2017年5月31日提出申请的日本特许申请案2017-108131号。将日本特许申请案2017-108131号的说明书、权利要求书、图式整体作为参照而并入本说明书中。
序列表
<110> 株式会社阿明诺
<120> 马齿苋加工品、马齿苋加工品的制造方法、补充剂、医药品、肠管黏膜保护剂以及整肠剂
<150> 2017-108131
<151> 2017-05-31
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(19)
<223> MUC2 forward primer
<400> 1
cacctgtgcc ctggaaggc 19
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(20)
<223> MUC2 reverse primer
<400> 2
cggtcacgtg gggcaggttc 20
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(21)
<223> GAPDH forward primer
<400> 3
gaaggtcgga gtcaacggat t 21
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(20)
<223> GAPDH reverse primer
<400> 4
cgctcctgga agatggtgat 20
<210> 5
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(25)
<223> Bact934F
<400> 5
ggarcatgtg gtttaattcg atgat 25
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(20)
<223> Bact1060R
<400> 6
agctgacgac aaccatgcag 20
<210> 7
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(25)
<223> Firm934F
<400> 7
ggagyatgtg gtttaattcg aagca 25
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(20)
<223> Firm1060R
<400> 8
agctgacgac aaccatgcac 20
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(21)
<223> All bacteria foward
<400> 9
actcctacgg gaggcagcag t 21
<210> 10
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(23)
<223> All bacteria reverse
<400> 10
agtattaccg cggctgctgg cac 23

Claims (12)

1.一种马齿苋加工品，通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得之热水萃取物中，添加酵母进行培养。
2.根据权利要求1所述的马齿苋加工品，其特征在于，进而于所述热水萃取物中添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
3.一种马齿苋加工品的制造方法，包括：
热水加工步骤，将马齿苋通过热水进行加工；以及
培养步骤，添加酵母进行培养。
4.根据权利要求3所述的马齿苋加工品的制造方法，其特征在于，进而于所述培养步骤中，添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
5.一种补充剂，以马齿苋加工品作为有效成分，所述马齿苋加工品系通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得之热水萃取物中，添加酵母进行培养。
6.根据权利要求5所述的补充剂，其特征在于，进而于所述热水萃取物中添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
7.一种医药品，以马齿苋加工品作为有效成分，所述马齿苋加工品系通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得之热水萃取物中，添加酵母进行培养。
8.根据权利要求7所述的医药品，其特征在于，进而于所述热水萃取物中添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
9.一种肠管黏膜保护剂，以马齿苋加工品作为有效成分，所述马齿苋加工品系通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得之热水萃取物中，添加酵母进行培养。
10.根据权利要求9所述的肠管黏膜保护剂，其特征在于，进而于所述热水萃取物中添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
11.一种整肠剂，以马齿苋加工品作为有效成分，所述马齿苋加工品系通过下述方式而获得：于将马齿苋通过热水进行加工所得之热水萃取物中，添加酵母进行培养。
12.根据权利要求11所述的之整肠剂，其特征在于，进而于所述热水萃取物中添加果胶酶及纤维素酶中的至少一个。
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