CN110699330A - 一种噬菌体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种噬菌体AhyV‑DH1，其在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏编号为CGMCC No.17581；本发明噬菌体对不同来源嗜水气单胞菌具有裂解作用，将本发明噬菌体AhyV‑DH1用于鱼类感染嗜水气单胞菌的防治，实验结果显示无论是在鱼体水平，还是细胞水平噬菌体AhyV‑DH1均能降低嗜水气单胞菌的菌体数量，并提高鱼类的存活率，本发明能减少鱼类养殖中抗生素抗性细菌出现的几率，有利于养殖环境的保护和可持续利用；为将来开发噬菌体作为新型生物制剂防治细菌感染奠定了基础。

Description

一种噬菌体及其应用
技术领域
本发明涉及一种噬菌体及其在制备预防和/或治疗嗜水气单孢菌导致的疾病药物中的应用。
背景技术
气单胞菌（Aeromonas）是气单胞菌科中的一属，为革兰氏阴性兼性厌氧细菌，广泛分布于自然界，是一种人-畜-鱼共患的条件致病菌。据其生长温度和运动能力，该属细菌可以分为2类：一类是嗜温运动性气单胞菌，包括嗜水气单孢菌(Aeromonas hydrophila)、维氏气单胞菌（Aeromonasveronii）；另一类是嗜冷无运动性气单胞，例如杀鲑气单胞菌（Aeromonassalmonicida）。嗜水气单胞菌广泛分布于自然界各种水体，甚至是自来水中。该菌可导致人类腹泻、食物中毒，外伤感染等，重者可导致败血症和腹膜炎等。国内外已将其列为腹泻病原菌的检测范围。嗜水气单胞菌也能引起猪、鸡、鸭、家兔的腹泻和败血症，死亡率较高。嗜水气单胞菌也是淡水养殖动物爆发性感染的主要病原菌，能感染主要淡水养殖品种，包括鱼类（青，草，鲢，鲤，鳙等）、虾、蟹、鳖、贝类，引起水生动物败血症等。目前对嗜水气单胞菌感染主要采用抗生素治疗。但随着抗生素的大量使用，嗜水气单胞菌也出现了大量耐药菌株，这些耐药菌株的出现严重威胁人类健康和水产养殖业的发展；为开创无抗生素水产养殖新时代，国内对抗生素替代疗法的需求日益高涨。
噬菌体是感染细菌的病毒，专性寄生于细菌，烈性噬菌体在裂解细菌的同时获得自身的增殖，所以噬菌体被认为是细菌的天然克星。随着全球范围内的“超级细菌”的不断爆发，噬菌体的研究和应用迎来了“第三次浪潮”，在全球如火如荼地开展着。
嗜水气单胞菌噬菌体是一类杀灭嗜水气单胞菌的病毒。由于嗜水气单胞菌的广泛存在和耐药菌株的不断出现，使用噬菌体防控嗜水气单胞菌感染成为经济有效的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种噬菌体AhyV-DH1，该噬菌体是从滇池水体中分离得到的，该噬菌体已于2019年4月24日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（CGMCC），地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，保藏号为CGMCC No.17581。
本发明另一目的是将上述噬菌体应用在制备预防和/或治疗嗜水气单胞菌导致的鱼类疾病药物中。
本发明另一目的是提供一种药物组合物，其包括上述噬菌体AhyV-DH1；所述组合物也可以应用在制备预防和/或治疗嗜水气单胞菌导致的疾病药物中。
本发明所述的应用是将噬菌体作为有效活性成分，或者与其他活性成分复配制备生物杀菌剂；还可以加入一种或多种病害防治制剂可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、赋形剂、吸收促进剂、填充剂、表面活性剂和稳定剂等。
本发明目的通过以下技术方案实现：
（1）申请人于2018年9月5日从云南滇池中采集水样，富集水样中的噬菌体，经分离纯化获得一株感染嗜水气单胞菌的烈性噬菌体AhyV-DH1；该噬菌体对嗜水气单胞菌具有广谱的杀菌效果；
（2）将噬菌体AhyV-DH1加入嗜水气单胞菌悬液中，120rpm，30℃培养24h，10000rpm，4℃下离心30min，取上清液经0.22μm滤膜过滤除菌，再经30kDa超滤管浓缩得到噬菌体高纯悬液；
（3）透射电子显微镜观察显示，噬菌体AhyV-DH1为头尾形病毒，头部直径49nm，收缩性尾长127nm，该噬菌体在嗜水气单胞菌4572形成的菌苔上能形成具晕圈的噬菌斑；采用核酸内切酶酶切基因组核酸显示，该噬菌体核酸为双链DNA；根据国际病毒分类委员会报告，该噬菌体属肌尾病毒科；
（4）噬菌体AhyV-DH1对不同来源嗜水气单胞菌具有裂解作用，可制备生物杀菌剂防治嗜水气单胞菌的感染，包括以AhyV-DH1为主要有效成分，或以AhyV-DH1为唯一有效成分制备的生物杀菌剂；将噬菌体AhyV-DH1与其他噬菌体混合使用扩大杀菌谱，降低细菌抗性出现的概率；将这种混合制剂加入养殖环境可以降低嗜水气单胞菌的感染，阻止鱼类嗜水气单胞菌感染引发的疾病的进一步恶化。
（5）将噬菌体AhyV-DH1与目前常规使用的抗菌剂混合使用，可以减少抗菌剂的用量，能与AhyV-DH1联合使用的抗菌剂包括但不限于抗生素。
（6）将噬菌体AhyV-DH1添加到鱼类养殖水域或鱼饲料中可预防鱼类受到嗜水气单胞菌感染。
（7）用噬菌体AhyV-DH1悬液浸泡受嗜水气单胞菌感染的鱼体可防止鱼体进一步病变，治疗鱼类败血症。
本发明的有益效果是：
本发明从滇池水体中首次分离、纯化出可高效裂解不同来源嗜水气单胞菌的噬菌体AhyV-DH1，其透射电镜形态特征、最佳感染复数、一步生长曲线、宿主域等生物学特性表明AhyV-DH1为一株新的噬菌体；这为噬菌体资源库增添了新成员，为利用噬菌体控制嗜水气单胞菌奠定了基础。
本发明首次将噬菌体AhyV-DH1用于鱼类感染嗜水气单胞菌的防治，在鱼体水平和细胞水平证实了噬菌体AhyV-DH1的有效性；为实现无抗生素养殖又迈进了一步，既减少了鱼类养殖中抗生素抗性细菌出现的几率，又有利于养殖环境的保护和可持续利用；为将来开发噬菌体作为新型生物制剂防治细菌感染奠定了基础。
附图说明
图1为噬菌体AhyV-DH1的噬菌斑照片；
图2为噬菌体AhyV-DH1的透射电镜形态示意图；
图3为噬菌体AhyV-DH1的一步生长曲线；
图4为不同温度下噬菌体AhyV-DH1的存活率结果；
图5为不同pH条件下噬菌体AhyV-DH1的存活率结果；
图6为培养基中噬菌体AhyV-DH1杀菌效果示意图；
图7为水族箱中噬菌体AhyV-DH1杀菌效果示意图。
具体实施方式
下面通过附图和实施例对本发明进一步说明，但本发明保护范围不局限于所述内容，本实施例中方法如无特殊说明的均按常规方法操作，所用试剂如无特殊说明均为常规市售试剂或按常规方法配置的试剂，培养基均为市售产品，按使用说明使用。
实施例中使用的TSB培养基（固体）配方如下：胰蛋白胨15g、大豆蛋白胨 5g、NaCl5g、琼脂 15g、加水至 1000mL；液体培养基不加琼脂，用于宿主的扩增和振荡培养。
实施例1：噬菌体AhyV-DH1的分离、纯化和增殖
本发明所使用的宿主菌为发明人分离自滇池的嗜水气单胞菌4572。
2018年9月5日从云南省昆明市滇池采集水样，立即带回实验室，在50mL水样中加入100mLTSB液体培养基、150μL嗜水气单胞菌4572菌液（OD600=0.8），120 rpm，30℃摇床培养，24h后，取上述培养液50mL于4000 rpm离心30min，取上清液通过0.22μm滤膜过滤，用TSB液体培养基稀释1000倍，利用双层平板法，取稀释液100μl与生长至对数期的宿主菌悬液200μl混匀，30℃下吸附10min，再与冷却至45℃含0.75%琼脂的TSB培养基混匀，倾倒于含1.5%琼脂的TSB底层平板之上形成双层平板；室温放置凝结后，30℃，培养24h后，挑取单个噬菌斑采用双层平板法纯化5次，最终获得纯化的噬菌体。纯化后的噬菌体AhyV-DH1在宿主菌4572的菌苔上形成直径为1-2mm的边缘有晕圈、中间透明的噬菌斑（图1）。
将纯化好的噬菌体用双层平板法进行培养，使平板上单个噬菌斑尽可能达到最大后，将数块平板上层刮入50mL 嗜水气单胞菌4572悬液中，在120rpm，30℃培养12h，10000rpm，4℃离心30min，取上清液，稀释108倍后铺平板，三个重复，测试噬菌体效价，测得噬菌体效价为1.7×1010 PFU/mL。
采用透射电子显微镜观察噬菌体形态，结果显示噬菌体由头部和可收缩的尾部组成，头部直径49nm，尾长127nm（图2）。采用核酸内切酶酶切基因组核酸显示，该噬菌体核酸为双链DNA。根据国际病毒分类委员会报告，该噬菌体属肌尾病毒科，将其命名为AhyV-DH1。
实施例2：噬菌体AhyV-DH1的最佳感染复数（MOI）
将0.5mL嗜水气单胞菌4572培养液与0.5mL噬菌体AhyV-DH1悬液混匀，使感染复数分别为1000、100、10、1、0.1、0.01、0.001，采用双层平板法测定不同感染复数下感染3.5h后的噬菌体效价，效价最高的感染比例即为最佳感染复数；如表1所示，噬菌体AhyV-DH1的最佳感染复数为0.01。
表1 噬菌体AhyV-DH1不同感染复数的感染效果
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
实施例3：噬菌体AhyV-DH1的一步生长曲线
将噬菌体与嗜水气单胞菌4572按感染复数为0.01进行混合，120rpm，30℃培养，分别在感染后0min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、80min、100min、120min、140min、160min、180min、200min、220min各取200μl感染液，采用双层平板法测定感染液中噬菌体效价，以感染后时间为横坐标，噬菌体效价为纵坐标，绘制一步生长曲线。如图3所示，噬菌体AhyV-DH1的潜伏期为50min，爆发量为100 PFU/cell。
实施例4：噬菌体AhyV-DH1的热稳定性
将噬菌体悬液稀释至1×107PFU/mL，分装在4个小离心管中，每管装1mL，将离心管分别于30℃、40℃、50℃和60℃的恒温水浴锅中放置80min，期间每20min测试不同温度处理后噬菌体的效价，结果见图4，该噬菌体在30℃和40℃时可保持较高存活率，60℃时迅速失活。
实施例5：噬菌体AhyV-DH1的pH稳定性
在pH 3-11范围内（间隔为1），用NaOH和HCl配制不同pH值的TSB液体培养基，取效价为1×107 PFU/mL的噬菌体悬液100μl，加入到900μl不同pH的TSB液体培养基中混匀，30℃水浴下静置2h后测定噬菌体效价。如图5所示，该株噬菌体在pH5-10的范围内存活率高于60%，最适pH为6-7，极酸或极碱环境下噬菌体活率大幅下降。
实施例6：噬菌体AhyV-DH1对不同嗜水气单胞菌菌株感染实验
实验所用的候选宿主包括分离自滇池水体、滇池鱼体、保藏机构购买的嗜水气单胞菌15株；将噬菌体与候选宿主菌按照感染复数等于0.01进行混合，采用双层平板法检测噬菌体是否感染这些菌株。在参与测试的15株嗜水气单胞菌株中，9株可以被噬菌体AhyV-DH1感染（表2），说明噬菌体AhyV-DH1具有较广泛的宿主域，有利于其在水产养殖中的应用。
表2 噬菌体AhyV-DH1对不同嗜水气单胞菌的感染效果
Figure 172436DEST_PATH_IMAGE002
。
实施例8：噬菌体AhyV-DH1对宿主的杀灭效果
取嗜水气单胞菌4572悬液0.5mL（浓度为1×108 CFU/mL），分别加入浓度为1×107 PFU/mL、1×108 PFU/mL、1×109 PFU/mL的噬菌体AhyV-DH1悬液0.5mL，使其感染复数分别为0.1、1、10；以TSB液体培养基代替噬菌体悬液作为对照；30℃静置培养，分别于感染后12h内，每0.5h测定一次感染液的OD600；结果见图6，与对照组相比，1.5-2.5h后，嗜水气单胞菌4572数量开始下降，且噬菌体浓度越大，细菌数量降低越明显，当感染复数为10时，2h时嗜水气单胞菌4572的数量已控制到较低值，并一直持续至实验结束，说明噬菌体AhyV-DH1在培养基中杀菌迅速而且彻底。
实施例9：噬菌体AhyV-DH1对罗非鱼抵抗嗜水气单胞菌4572感染的效果
分别设置3个试验组:（1）罗非鱼养殖于含1×105 CFU/mL嗜水气单胞菌4572的水体中，10h后在水体中加入1×109 PFU/mL的噬菌体AhyV-DH1使其感染复数为10；（2）罗非鱼养殖于含1×105 CFU/mL嗜水气单胞菌4572的水体中；（3）罗非鱼养殖于不含嗜水气单胞菌和噬菌体的洁净水体中。每组10尾鱼，进行3次重复；分别于试验开始后1d、2d、3d、4d、5d、6d、7d、8d、9d、10d记录试验组鱼体存活数（图7）；
由图7可知，高浓度嗜水气单胞菌4572导致罗非鱼从第2天开始出现死亡，至第6天全部死完，10天后存活率为0。加入噬菌体AhyV-DH1组在试验前5天内均无死亡，第6天存活率降为90%，至第10天存活率为80%。整个试验期间对照组无死鱼，鱼体存活率为100%。说明加入噬菌体AhyV-DH1对罗非鱼抵抗嗜水气单胞菌4572的感染有显著效果，不仅鱼体开始死亡时间推迟4天，同时鱼体存活率也大大提高。

Claims (4)

1.一种噬菌体AhyV-DH1，其在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心的保藏编号为CGMCC No.17581。
2.权利要求1所述的噬菌体在制备预防和/或治疗嗜水气单胞菌导致的疾病药物中的应用。
3.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1所述的噬菌体AhyV-DH1。
4.权利要求3药物组合物在制备预防和/或治疗嗜水气单胞菌导致的疾病药物中的应用。
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