CN110679602A - 生物碱essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明为生物碱essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的应用,所述的生物碱essramycin的化学结构式如下所示,具体的说是生物碱essramycin及其衍生物用作抗植物病毒剂,所述用作抗植物病毒剂是用于烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒及玉米矮花叶病毒。
Description
技术领域
本发明涉及生物碱essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的应用,属于农业防护技术领域。
背景技术
海洋中海洋微生物资源非常丰富,海洋微生物因其高盐、缺营养、高压的独特生存环境,能产生结构新颖、功能独特的天然活性物质,过去的研究已经有力的证明了这一点,分离得到了很多活性代谢产物,其中许多海洋微生物代谢产物具有杀虫、除草、抗病菌的作用(昆虫知识,2004,5,409–413)。选择海洋天然产物作为天然源农药开发的对象,不仅发挥了天然源农药资源丰富、环境相容性好、人畜安全的优势,而且还结合了海洋天然产物结构更加新颖、药理稳定、效用强等特点。
Essramycin(Ia-1,结构式一)是从自然界分离得到的首个三唑并嘧啶类化合物,由Shaaban研究组从海洋放线菌Streptomycessp.Merv8102的发酵物中提取得到(J.Antibiot.,2008,61(3),149–157)。抗菌活性测试表明:essramycin对大肠杆菌(ATCC10536)、绿脓杆菌(ATCC 10145)、枯草杆菌(ATCC 6051)、藤黄微球菌(ATCC 9341)、金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)5种细菌具有一定的抑制活性,其最低抑菌浓度(MIC)为2–8μg/mL;但是对黄曲霉菌、里氏木霉菌和烟草赤星病菌3种真菌没有抑制活性,表现出很好的选择性。
2010年,英国诺丁汉大学Moody研究团队(J.Nat.Prod.,2010,73,1938–1939)和澳大利亚昆士兰大学Cooper研究团队(J.Nat.Prod.,2010,73,1940–1942)几乎同时报道了天然产物essramycin的合成方法。将氨基胍碳酸氢盐与苯甲酰乙酸乙酯在丁醇溶液中回流即可实现1,2,4-三唑化合物的合成,但由于副产物的存在,1,2,4-三唑化合物的收率只有32%(Moody’s)和5%(Cooper’s);1,2,4-三唑化合物与乙酰乙酸乙酯在乙酸溶液中加热即可得到天然产物essramycin,收率分别为92%(Moody’s,125℃,17h)和18%(Cooper’s,114℃,6h),总收率分别为29.4%(Moody’s)和0.9%(Cooper’s)。
美国圣母大学Mobashery研究团队以5-氨基-1H-1,2,4,-三唑-3-2(H)-硫酮为原料进一步转化制备了系列1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶衍生物,并发现这类化合物对屎肠球菌(Enterococcus faecium)有很好的抑制活性(J.Med.Chem.,2015,58,4194-4203)。2016年,他们报道了essramycin及其同分异构体的合成,并考察了它们的抗菌活性。虽然在天然产物提取过程中没有发现其它同分异构体结构,但是通过控制不同的底物和反应条件可以实现它们的制备(J.Nat.Prod.,2016,79,1219–1222,结构式二)。活性测试结果表明:即使用药量浓度高达128μg/mL时,四种同分异构体对屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)等也没有抑制活性。
2017年,Parish研究团队报道了生物碱essramycin衍生物对结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)具有很好的抑制活性(Bioorg.Med.Chem.,2017,25,3922–3946)。黄龙江课题组依据天然产物essramycin设计合成了1,2,4-三氮唑嘧啶酮类化合物和1,2,4-三氮唑嘧啶胺类化合物(结构式三),并评价其抗肿瘤和抗癫痫生物活性(田媛.海洋天然产物essramycin类似物的合成及活性研究[D],青岛科技大学,2017.)。
到目前为止,虽然生物碱essramycin具有较为成熟的合成路线,也被发现具有一定的杀菌、抗肿瘤和抗癫痫活性。根据已报道的生物碱essramycin合成方法,重要中间体2-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-苯基乙-1-酮的合成收率较低,主要为副产物,且存在稳定性和溶解性较差等缺点。以天然产物为先导化合物并进行结构修饰和改造不仅能提高其生物活性,还能拓宽其应用范围。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物碱essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的应用。首次发现生物碱essramycin及其衍生物具有很好的抗植物病毒活性,扩大了其作为生物农药的应用范围。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是:
生物碱essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的应用,具体地说是具有如下结构式四所示的生物碱essramycin及其衍生物用作抗植物病毒剂,
其中,化学结构式Ia-1所示的化合物为essramycin,化学结构式Ia-2所示的化合物为2-(5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)乙酸,化学结构式Ia-3所示的化合物为5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯,化学结构式Ia-4所示的化合物为5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰肼,化学结构式Ia-5所示的化合物为5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酸,化学结构式Ib-1所示的化合物为5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ib-2所示的化合物为5-正丙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ib-3所示的化合物为5-异丙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ib-4所示的化合物为5-苯基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-1所示的化合物为2-苄硫基-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-2所示的化合物为2-[(4-甲基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-3所示的化合物为2-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-4所示的化合物为2-[(4-氟苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-5所示的化合物为2-[(4-氯苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-6所示的化合物为2-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-7所示的化合物为2-[(4-硝基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
上述生物碱essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的应用,所述的植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒或玉米矮花叶病毒。
本发明的有益效果是:
与现有技术相比,本发明具有的突出的实质性特点和显著进步如下:
本发明首次发现生物碱essramycin及其衍生物具有很好的抗植物病毒活性(在同等测试条件下,多数优于商品化品种病毒唑,化合物Ia-2、Ia-5、Ic-1~Ic-3、Ic-6与目前防效最好的商品化品种宁南霉素相当),扩大了生物碱essramycin及其衍生物作为生物农药的应用范围。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明,但不意味着限制本发明。
实施例1
化学结构式Ia-1所示essramycin的制备方法如下:
Essramycin的化学结构式Ia-1为
其制备方法的具体步骤如下:
第一步,在250mL的三口瓶中加入氨基胍碳酸氢盐(9.64g,0.07mol)、苯甲酰乙酸乙酯(13.44g,0.07mol)和正丁醇(40mL)进行加热回流反应温度控制在130℃回流3个小时,反应结束后将体系冷却至室温析出大量淡棕色固体,抽滤干燥后向得到的固体产品中加入50mL的DMF进行搅拌,搅拌30分钟以上,然后进行抽滤,先用DMF洗后用水洗,得到化合物2-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-苯基乙-1-酮,白色固体,收率6%,熔点为198℃-202℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):11.96(br s,1H),7.76-8.01(m,2H),7.44-7.66(m,1H)7.40-7.53(m,2H),5.82(s,2H),4.14(s,2H);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):196.2,136.7,133.7,129.1,129.0,128.9,125.2,39.5。
第二步,在50mL的三口瓶中加入0.45g的2-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-苯基乙-1-酮、0.51g的乙酰乙酸乙酯和10mL的冰乙酸进行加热回流反应温度控制在114℃-120℃,反应4个小时后冷却至室温,然后进行抽滤,得到白色固体essramycin(Ia-1),收率98%,熔点为218℃-221℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.12(s,1H),8.05(dd,J=8.2and1.0Hz,1H),7.66(m,1H),7.55(m,2H),5.81(s,1H),4.54(s,2H),2.30(s,3H);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):195.6,159.7,156.0,151.7,151.3,136.5,134.0,129.2,129.0,125.7,98.7,39.7,19.1,确定该产物为essramycin。
实施例2
化学结构式Ia-2所示2-(5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)乙酸的制备方法如下:
2-(5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)乙酸的化学结构式Ia-2为
其制备方法的具体步骤如下:
除用2-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙酸替换2-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-苯基乙-1-酮之外,其他同实施例1第二步,白色固体,收率为97%,熔点257-259℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):12.90(br s,2H,NH),5.82(s,1H,C=CH),3.73(s,2H,CH2),2.32(s,3H,CH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):170.7,159.2,156.0,151.8,151.3,98.7,35.4,19.1;HR-MS(ESI):Calcd for C8H9N4O3[M+H]+209.0669,found(ESI+)209.0672,确定该产物为2-(5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)乙酸。
实施例3
化学结构式Ia-3所示5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯的制备方法如下:
5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯的化学结构式Ia-3为
其制备方法的具体步骤如下:
除用5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯替换2-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-苯基乙-1-酮之外,其他同实施例1第二步,白色固体,收率为98%,熔点232-234℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz):13.39(br s,1H,NH),5.94(s,1H,C=CH),3.91(s,3H,OCH3),2.35(s,3H,CCH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):160.0,155.6,153.0,152.7,151.1,98.7,52.6,18.8;HR-MS(ESI):Calcd for C8H9N4O3[M+H]+209.0669,found(ESI+)209.0668,确定该产物为5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯。
实施例4
化学结构式Ia-4所示5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰肼的制备方法如下:
5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5,a]嘧啶-2-甲酰肼的化学结构式Ia-4为
其制备方法的具体步骤如下:
除用5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰肼替换2-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-苯基乙-1-酮之外,其他同实施例1第二步,白色固体,收率为98%,熔点213-214℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.79(br s,1H,CNHC=N),7.27(br s,3H,NHNH2),5.54(s,1H,C=CH),2.20(s,3H,CH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):162.3,159.7,158.1,157.9,155.0,95.4,24.2;HR-MS(ESI):Calcd for C7H9N6O2[M+H]+209.0781,found(ESI+)209.0783,确定该产物为5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰肼。
实施例5
化学结构式Ia-5所示5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酸的制备方法反应式所示:
其制备方法的具体步骤如下:
为以Ⅰa-3(0.97g,5.0mmol,1.0equiv.)为原料,将其加入四氢呋喃(40mL)与水(8mL)及LiOH(0.36g,15.0mmol,3.0equiv.)的混合溶液中进行搅拌,反应12小时后用4M盐酸调节反应液pH=3,0℃冷冻后析出的固体,抽滤得白色固体;收率91%,熔点187-190℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.40(br s,1H,NH),5.90(s,1H,C=CH),2.33(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,100MHz):160.4,155.2,153.5,152.0,150.5,98.0,18.2;HR-MS(ESI):Calcdfor C7H7N4O3[M+H]+195.0514,found(ESI+)195.0518,确定该产物为5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酸。
实施例6
化学结构式Ib-1所示5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ib-1为
其制备方法的具体步骤如下:
以5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸(2mmol,1.0equiv.)为原料,在乙酸(20mL)溶剂中与乙酰乙酸乙酯(2mmol,1.0equiv.)加热回流得到10小时,反应完毕后真空脱溶,残留物用乙醚洗涤,抽滤得白色固体;收率65%,熔点266-268℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.20(br s,1H,NH),8.18(s,1H,N=CH),5.82(s,1H,C=CH),2.31(s,3H,CH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):155.8,151.8,151.6,150.6,98.1,18.6;HR-MS(ESI):Calcd forC6H7N4O[M+H]+151.0614,found(ESI+)151.0611,确定该产物为5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例7
化学结构式Ib-2所示5-正丙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
5-正丙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ib-2为
其制备方法的具体步骤如下:
除用3-氧代己酸乙酯替换乙酰乙酸乙酯之外,其他同实施例6,白色固体;收率91%,熔点117-120℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.08(br s,1H,NH),8.20(s,1H,N=CH),5.84(s,1H,C=CH),2.55(t,J=7.5Hz,2H,CH2CH2CH3),1.62-1.71(m,2H,CH2CH2CH3),0.90(t,J=7.3Hz,3H,CH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):156.0,155.2,151.9,150.7,97.6,34.1,21.2,13.2;HR-MS(ESI):Calcd for C8H11N4O[M+H]+179.0927,found(ESI+)179.0923,确定该产物为5-正丙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例8
化学结构式Ib-3所示5-异丙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
5-异丙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ib-3为
其制备方法的具体步骤如下:
除用3-氧代-4-甲基戊酸乙酯替换乙酰乙酸乙酯之外,其他同实施例6,白色固体;收率92%,熔点133-136℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.23(s,1H),7.55(s,1H),5.86(s,1H),2.86-2.93(m,1H),1.26(d,J=6.9Hz,6H);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):161.2,156.7,152.3,151.2,147.2,95.6,32.2,21.4;HR-MS(ESI):Calcd for C8H11N4O[M+H]+179.0927,found(ESI+)179.0925,确定该产物为5-异丙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例9
化学结构式Ib-4所示5-苯基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
5-苯基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ib-4为
其制备方法的具体步骤如下:
除用3-氧代-3-苯基丙酸乙酯替换乙酰乙酸乙酯之外,其他同实施例6,白色固体;收率82%,熔点182-185℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):11.33(s,1H),8.42(s,1H),7.88-7.91(m,2H),7.78(s,1H),7.52-7.56(m,2H),6.38(s,1H);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):168.7,156.0,153.4,150.9,149.8,143.5,133.0,131.0,128.9,127.5,97.5;HR-MS(ESI):Calcdfor C8H11N4O[M+H]+213.0771,found(ESI+)213.0769,确定该产物为5-苯基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例10
化学结构式Ic-1所示2-苄硫基-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
2-苄硫基-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ic-1为
其制备方法的具体步骤如下:
以3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑(2mmol,1.0equiv.)为原料,在乙酸(15mL)溶剂中与乙酰乙酸乙酯(2.4mmol,1.2equiv.)加热回流得到6小时,反应完毕后真空脱溶,残留物用乙醇洗涤,抽滤得白色固体;收率95%,熔点214-217℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.18(s,1H,NH),7.44-7.46(m,2H,ArH),7.26-7.34(m,3H,ArH),5.81(s,1H,C=CH),4.43(s,2H,CH2),2.29(s,3H,CH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):162.0,154.8,151.1,150.7,137.4,128.8,128.5,127.3,98.5,34.5,18.5;HR-MS(ESI):Calcd for C13H13N4OS[M+H]+273.0805,found(ESI+)273.0809,确定该产物为2-苄硫基-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例11
化学结构式Ic-2所示2-[(4-甲基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
2-[(4-甲基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ic-2为
其制备方法的具体步骤如下:
除用3-[(4-甲基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外,其他同实施例10,白色固体;收率91%,熔点248-250℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.18(s,1H,NH),7.32(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.12(d,J=7.7Hz,2H,ArH),5.81(s,1H,C=CH),4.38(s,2H,CH2),2.29(s,3H,CCH3),2.26(s,3H,ArCH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):162.0,154.8,151.1,150.7,136.5,134.2,129.0,128.8,98.5,34.3,20.7,18.5;HR-MS(ESI):Calcd for C14H15N4OS[M+H]+287.0961,found(ESI+)287.0957,确定该产物为2-[(4-甲基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例12
化学结构式Ic-3所示2-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
2-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ic-3为
其制备方法的具体步骤如下:
除用3-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外,其他同实施例10,白色固体;收率91%,熔点153-155℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.19(s,1H,NH),7.23(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.05(s,1H,,ArH),7.01(d,J=7.5Hz,1H,ArH),6.83(d,J=9.4Hz,1H,ArH),5.81(s,1H,C=CH),4.40(s,2H,CH2),3.73(s,3H,OCH3),2.29(s,3H,CCH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):162.0,159.2,154.8,151.1,150.7,138.9,129.5,121.0,114.5,12.8,98.5,55.0,34.5,18.5;HR-MS(ESI):Calcdfor C14H15N4O2S[M+H]+303.0910,found(ESI+)303.0914,确定该产物为2-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例13
化学结构式Ic-4所示2-[(4-氟苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
2-[(4-氟苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ic-4为
其制备方法的具体步骤如下:
除用3-[(4-氟基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外,其他同实施例10,白色固体;收率93%,熔点214-217℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.19(s,1H,NH),7.50(t,J=8.0Hz,2H,ArH),7.16(t,J=8.8Hz,2H,ArH),5.81(s,1H,C=CH),4.43(s,2H,CH2),2.29(s,3H,CCH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):161.9,161.4(d,J=243.4Hz),154.8,151.2,150.7,133.8(d,J=2.8Hz),130.8(d,J=8.2Hz),115.2(d,J=21.3Hz),98.5,33.6,18.5;HR-MS(ESI):Calcd for C13H12FN4OS[M+H]+297.0710,found(ESI+)297.0708,确定该产物为2-[(4-氟苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例14
化学结构式Ic-5所示2-[(4-氯苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
2-[(4-氯苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ic-5为
其制备方法的具体步骤如下:
除用3-[(4-氯苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外,其他同实施例10,白色固体;收率90%,熔点248-251℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.19(s,1H,NH),7.36-7.48(m,4H,ArH),5.81(s,1H,C=CH),4.42(s,2H,CH2),2.28(s,3H,CCH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):161.7,154.8,151.1,150.7,136.8,131.9,130.7,128.4,98.5,33.7,18.5;HR-MS(ESI):Calcd for C13H12ClN4OS[M+H]+307.0415,found(ESI+)307.0413,确定该产物为2-[(4-氯基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例15
化学结构式Ic-6所示2-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
2-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ic-6为
其制备方法的具体步骤如下:
除用3-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外,其他同实施例10,白色固体;收率94%,熔点216-219℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.21(s,1H,NH),7.66(t,J=8.1Hz,1H,ArH),7.50(d,J=8.5Hz,1H,ArH),7.21(t,J=8.3Hz,1H,ArH),5.83(s,1H,C=CH),4.50(s,2H,CH2),2.29(s,3H,CCH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):162.5,161.4,160.0,154.8,151.0(d,J=44.3Hz),134.0(d,J=10.7Hz),132.5(d,J=9.0Hz),131.1(d,J=3.3Hz),116.8(d,J=25.2Hz),114.5(d,J=21.1Hz),98.6,32.0,18.5;HR-MS(ESI):Calcd for C13H11ClFN4OS[M+H]+325.0321,found(ESI+)325.0325,确定该产物为2-[(2-氯-4-氟基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例16
化学结构式Ic-7所示2-[(4-硝基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的制备方法如下:
2-[(4-硝基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮的化学结构式Ic-7为
其制备方法的具体步骤如下:
除用3-[(4-硝基苄基)硫基]-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑替换3-苄硫基-5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑之外,其他同实施例10,白色固体;收率94%,熔点256-259℃;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):13.21(s,1H,NH),8.18(d,J=8.5Hz,2H,ArH),7.73(d,J=8.5Hz,2H,ArH),5.82(s,1H,C=CH),4.56(s,2H,CH2),2.28(s,3H,CCH3);13C NMR(DMSO-d6,100MHz):161.4,154.8,151.2,150.8,146.6,146.0,130.0,123.5,98.6,33.7,18.5;HR-MS(ESI):Calcd for C13H12N5O3S[M+H]+318.0655,found(ESI+)318.0658,确定该产物为2-[(4-硝基基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
实施例17
上述生物碱essramycin及其衍生物中的化学结构式Ia~Ic所示个体化合物的抗烟草花叶病毒活性的测定,测定程序如下:
第一步,烟草花叶病毒提纯及浓度测定:
烟草花叶病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行,病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后,测定浓度为20μg/mL,4℃冷藏备用;
第二步,上述生物碱essramycin及其衍生物中的化学结构式Ia~Ic所示的个体化合物药剂溶液的配制:
分别称量上述生物碱essramycin及其衍生物中的化学结构式Ia~Ic所示的个体化合物40mg作为原药,然后分别在该各个原药中加入DMF 0.4mL进行溶解,制得1×105μg/mL母液,再用质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液稀释至测试浓度为500μg/mL或100μg/mL,由此配制得上述生物碱essramycin及其衍生物中的化学结构式Ia~Ic所示的个体化合物药剂溶液,另外取宁南霉素制剂直接兑水稀释作为对比物;
第三步,离体作用:
配置十份摩擦接种3–5叶期珊西烟叶片,分别用流水冲洗,病毒浓度为10μg/mL,收干后剪下,沿叶中脉对剖,左右半叶分别浸于质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液及第二步配制得的上述生物碱essramycin及其衍生物中的化学结构式Ia~Ic所示的个体化合物药剂溶液中,30min后取出,于常温光照条件下保湿培养,每3片叶为1次重复,重复3次,3天后记录病斑数,计算防效;
第四步,活体保护作用:
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟,分别全株喷雾施第二步配制得的上述生物碱essramycin及其衍生物中的化学结构式Ia~Ic所示的个体化合物药剂溶液,每处理3次重复,并设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照,24h后,叶面撒布500目金刚砂,用毛笔蘸取病毒液,在全叶面沿支脉方向轻擦2次,叶片下方用手掌支撑,病毒浓度10μg/mL,接种后用流水冲洗,3天后记录病斑数,计算防效;
第五步,活体治疗作用:
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟,分别用毛笔全叶接种病毒,病毒浓度为10μg/mL,接种后用流水冲洗,叶面收干后,全株喷雾施第二步配制的上述生物碱essramycin及其衍生物中的化学结构式Ia~Ic所示的个体化合物药剂溶液,每处理3次重复,并设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照,3天后记录病斑数,计算防效;
第六步,活体钝化作用:
分别选十份长势均匀一致的3–5叶期珊西烟,分别将第二步配制的上述生物碱essramycin及其衍生物中的化学结构式Ia~Ic所示的个体化合物药剂溶液与等体积的病毒汁液混合钝化30min后,摩擦接种,病毒浓度为20μg/mL,接种后即用流水冲洗,重复3次,设置质量百分比浓度为1‰的吐温80水溶液对照,3天后数病斑数,计算结果;
上述生物碱essramycin及其衍生物中的化学结构式Ia~Ic所示的个体化合物的抗烟草花叶病毒活性的测定结果见表1。
表1.生物碱essramycin及其衍生物中的化学结构式Ia~Ic所示的个体化合物的抗TMV活性测试结果:
从表1中本发明的生物碱essramycin及其衍生物Ia、Ib和Ic表现出很好的抗TMV活性,化合物Ia-2、Ia-5、Ic-1~Ic-3、Ic-6在活体测试,包括活体钝化、活体治疗和活体保护中,明显优于商品化品种病毒唑,与宁南霉素相当,具备极大的开发价值。
上述实施例中所涉及的原料和试剂均由商购或参考文献方法制备获得,化学反应工艺是本技术领域的技术人员所能掌握的。
本发明未尽事宜为公知技术。
Claims (2)
1.一种生物碱essramycin及其衍生物I在抗植物病毒中的应用,其特征为具有如下Ia~Ic化学结构式所示的生物碱essramycin及其衍生物用作抗植物病毒剂,
其中,化学结构式Ia-1所示的化合物为essramycin,化学结构式Ia-2所示的化合物为2-(5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-基)乙酸,化学结构式Ia-3所示的化合物为5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯,化学结构式Ia-4所示的化合物为5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酰肼,化学结构式Ia-5所示的化合物为5-甲基-7-氧代-4,7-二氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-2-甲酸,化学结构式Ib-1所示的化合物为5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ib-2所示的化合物为5-正丙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ib-3所示的化合物为5-异丙基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ib-4所示的化合物为5-苯基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-1所示的化合物为2-苄硫基-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-2所示的化合物为2-[(4-甲基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-3所示的化合物为2-[(3-甲氧基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-4所示的化合物为2-[(4-氟苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-5所示的化合物为2-[(4-氯苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮,化学结构式Ic-6所示的化合物为2-[(2-氯-4-氟苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮或化学结构式Ic-7所示的化合物为2-[(4-硝基苄基)硫基]-5-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
2.如权利要求1所述的生物碱essramycin及其衍生物在抗植物病毒中的应用,其特征为所述的植物病毒为烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒、瓜类病毒或玉米矮花叶病毒。
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