CN110638875B - 一种大黄配方颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明实施例公开了一种大黄配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：步骤100、将大黄饮片破碎至粒度不大于2mm的粗颗粒后，加水高压浸泡发胀得到混悬液；步骤200、对混悬液进行快速冻结至‑10℃以下，并且在冻结呈固体后通过微波震荡形成粉碎物，再快速解冻至常温状态获得混浊液；步骤300、将混浊液加足量乙醇浸提2‑5次，合并每次浸提后的过滤液，并对提取后的残渣进行水洗，将离心液与过滤液合并再浓缩，得到浸膏；步骤400、将所述浸膏干燥制粒，制得大黄配方颗粒。本发明以一定的预处理方式，使大黄支撑骨架结构发生形变，提高整个骨架的伸展性，在没有引入需要处理的溶剂的前提下，更好地保存了药物中的有效物质，提高了大黄配方颗粒的质量。

Description

一种大黄配方颗粒的制备方法
技术领域
本发明实施例涉及中药配方颗粒制备领域，具体涉及一种大黄配方颗粒的制备方法。
背景技术
大黄为蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum L.)、药用大黄(Rheum offcinaleBaill.)或唐古特大黄(Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.)的干燥根及根茎。
在《中国药典》中对其性状有明确的记载：本品呈类圆柱形、圆锥形、卵圆形或不规则块状，长3-17cm，直径3-10cm。除尽外皮者表面黄棕色至红棕色，有的可见类白色网状纹理及星点(异型维管束)散在，残留的外皮棕褐色，多具绳孔及粗皱纹。质坚实，有的中心稍松软，断面淡红棕色或黄棕色，显颗粒性；根茎髓部宽广，有星点环列或散在；根木部发达，具放射状纹理，形成层环明显，无星点。
中药颗粒剂则是将药材经炮制后制粒，在保持中药药效的前提下，具有便于携带，保存方便等优点。然而，一般的对于药材的炮制往往是简单地加入溶剂直接煎煮浸提，例如，申请号为201711432302.6的专利中是向其中直接加入热水进行煎煮，申请号为201510018121.3的专利中也是向其中直接加入乙醇进行提取。而这类方法或许在以花、叶等作为药效部分的药材中具有较好的效果，而针对大黄这一根及根茎为药效部分的药材而言，尤其是药典中明确给出，大黄具有质坚实、髓部宽广的特征的前提下，直接煎煮浸提的方式在某种程度上来说，对其有效成分的提取稍显无力。
而除了多次煎煮的方式，目前对于大黄这类材料的有效成分的浸提则没有更为合适的方式。
发明内容
为此，本发明实施例提供一种大黄配方颗粒的制备方法，通过对大黄饮片破碎后进行一定条件下的预处理，再对其采用本发明的方式进行进一步的浸提，而后经干燥和制粒，使得大黄饮片中的大黄素和大黄酚等有效成分得到更好的浸提，提高有效组分的含量，大大提高对大黄的利用率。
为了实现上述目的，本发明的实施方式提供如下技术方案：
在本发明实施例的一个方面，提供了一种大黄配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：
步骤100、大黄饮片的预处理：将大黄饮片破碎至粒度不大于2mm的粗颗粒后，在温度为35-45℃的条件下，向上述粗颗粒中加水高压浸泡发胀得到混悬液；
步骤200、对混悬液进行快速冻结至-10℃以下，并且在冻结呈固体后通过微波震荡形成粉碎物，再快速解冻至常温状态获得混浊液；
步骤300、大黄的浸提：将混浊液加足量乙醇浸提2-5次，合并每次浸提后的过滤液，并对提取后的残渣进行不小于3次的水洗和高速离心，将离心液与过滤液合并再浓缩，得到浸膏；
步骤400、大黄的干燥制粒：将所述浸膏干燥制粒，制得大黄配方颗粒。
作为本发明的一种优选方案，在步骤100中，粗颗粒的粒度为10～50目，且加水高压浸泡发胀的具体步骤为：
步骤101、将粉碎后的粗颗粒直接浸泡在水中2小时以上；
步骤102、将浸泡后的粗颗粒进行封闭，并且在封闭后通入二氧化碳，通入足量的二氧化碳使得浸泡液的压力维持在2MPa以上；
步骤103、持续通入二氧化碳维持上述压力。
作为本发明的一种优选方案，在步骤200中，对悬浊液在高压条件下进行快速冻结，并且在完全冻结之后再逐步释放发胀压力至常压。
作为本发明的一种优选方案，对经过微波破碎后的冻结混悬液进行解冻的具体方法：
对通过微波破碎后的冻结混悬液再次进行机械破碎，并且将破碎后的冻结混悬液均匀摊铺在低温升温平板上；
通过低温加热促进冻结混悬液的溶化。
作为本发明的一种优选方案，所述低温升温平板的溶化温度在15～20℃之间。
作为本发明的一种优选方案，步骤300中所述浸提包括顺次进行的一次浸提、二次浸提和三次浸提；
所述一次浸提的加水量为所述固相重量的10-12倍，煎煮时间为1-2h；
所述二次浸提的加水量为所述固相重量的8-10倍，煎煮时间为0.5-1h；
所述三次浸提的加水量为所述固相重量的6-8倍，煎煮时间为0.5-1h。
作为本发明的一种优选方案，在步骤300的浸提中，具体操作步骤为：
一次浸提，按照重量比加入水进行浸泡，并且在浸泡的同时加入乙醇，并且乙醇按批次逐步加入使得乙醇含量按照设定比例逐步升高；
在第一次加入乙醇后就开始升温至45～50℃，并维持该温度不变，在第二次加入乙醇后开始震荡搅拌；
二次浸提，按照重量比加入水进行浸泡，加入适量的乙醇使得溶液中乙醇的含量处于一次浸提最高含量的40～60％；
三次浸提，通过机械高速搅拌，并升高溶液温度至60～70℃。
作为本发明的一种优选方案，在二次浸提的过程中，先通过微波震荡对浸提液进行充分的震荡，并且在二次浸提时降低界面气压。
作为本发明的一种优选方案，步骤300中所述浓缩采用减压浓缩或薄膜浓缩，步骤400中所述干燥采用减压干燥或喷雾干燥。
作为本发明的一种优选方案，步骤400中干燥和制粒包括如下步骤：
401、向浸膏中加入糊精，采用槽型混合机进行混合，得到混合料；
402、将所述混合料置于摇摆制粒机中制粒成型后，再于60-70℃的条件下干燥，整粒，制得大黄配方颗粒。
本发明的实施方式具有如下优点：
将大黄饮片破碎为一定粒径的粗颗粒后，在一定温度条件下加水浸泡，再进一步离心，取离心后的固相，以此方式使得水能够溶胀于大黄颗粒中，而大黄本身结构为较为分散的网状纹理结构，因此，在水进入后会产生一定的膨胀，尤其是在水溶胀于大黄颗粒中时，能够使得大黄的整个支撑骨架结构发生一定的形变，从而有利于其整个骨架的伸展。在此基础上，将其离心，除去大黄表层附着的水分，得到整体骨架伸展开的大黄颗粒，据此再进行浸提，提高了其中有效成分的提取率，进而进一步提高了得到的大黄配方颗粒的药性。
同时，整个方法没有进一步使用其他溶剂，降低了某些情况下需要后期纯化处理的问题，提高了生产效率，节省了不必要的生产成本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
图1为本发明实施例提供的大黄配方颗粒的制备方法的流程图。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如图1所示，本发明提供了一种大黄配方颗粒的制备方法，主要包括如下四个步骤：
步骤100、大黄饮片的预处理：将大黄饮片破碎至粒度不大于2mm的粗颗粒后，在温度为35-45℃的条件下，向上述粗颗粒中加水高压浸泡发胀得到混悬液；
步骤200、对混悬液进行快速冻结至-10℃以下，并且在冻结呈固体后通过微波震荡形成粉碎物，再快速解冻至常温状态获得混浊液；
步骤300、大黄的浸提：将混浊液加足量乙醇浸提2-5次，合并每次浸提后的过滤液，并对提取后的残渣进行不小于3次的水洗和高速离心，将离心液与过滤液合并再浓缩，得到浸膏；
步骤400、大黄的干燥制粒：将所述浸膏干燥制粒，制得大黄配方颗粒。
在步骤100中，对于这里破碎后得到的粗颗粒的粒度可以不作要求，例如，在本发明的优选实施例中，为了进一步提高粗颗粒对水的容纳性，并且能够使得溶胀于粗颗粒中的水能够更好地改善整体支撑骨架，粗颗粒的粒度优选为10-50目。
从进一步去除粗颗粒表面的水的角度，提高整体骨架的改善来看，对得到的粗颗粒进行浸泡发胀，以促进后续物质的提取。
在本实施方式中，对粗颗粒的加水高压浸泡发胀的具体步骤为：
步骤101、将粉碎后的粗颗粒直接浸泡在水中2小时以上；
步骤102、将浸泡后的粗颗粒进行封闭，并且在封闭后通入二氧化碳，通入足量的二氧化碳使得浸泡液的压力维持在2MPa以上；
步骤103、持续通入二氧化碳维持上述压力。
在上述步骤中，为了更好的进行浸泡发胀，需要尽可能使得颗粒吸收更多的水分，通过增加压力的方式来提高发胀效果，通过高压将水压入颗粒中，使得颗粒能够吸收更多的水，以提高发胀的效果。
另外，在本发明中，促进颗粒发胀的水中，以高压的方式压入一定含量的二氧化碳，即将二氧化碳等气体溶入水中后再进行发胀，将大量的二氧化碳气体压入颗粒内部，以便在后期破碎和试压后气体可以快速逸出，以提高有效物质的逸出效率。
根据上述，当含有大量的气体被压入颗粒之后，尽快对悬浊液进行降低冷冻，以免其中溶入的气体逸出，从而影响后期逸出的效果，同时为了尽可能减少气体的逸出，可选择咋高压的环境中进行冷冻，即在步骤200中，对悬浊液在高压条件下进行快速冻结，并且在完全冻结之后再逐步释放发胀压力至常压。
为了提高冻结的效果，应当尽可能快的提高冻结效果，在本实施方式中，可以优选通过提供低温环境，再通过急冷的方式对悬浊液进行完全的冻结，以避免在低温环境中由于溶解度降低而导致的气体溢散。
在本实施方式中，低温环境的提供可以选择与所选气体相同的方式，如本实施例中选择的溶解气体为二氧化碳，那么提供低温环境就可以选择固定或者液态的二氧化碳作为冷源，这样的好处在于一方面能够通过固态或者液态的挥发形成低温环境，另一方面还可以在气体挥发时形成一个良好的气体氛围，减小气体的挥发。
在将悬浊液完全冻结形成固体之后，再通过微波粉碎的方式使其完全破碎，这样处理的优点在于能够提高粉碎的级别，而且对于粉碎的效果来说是可控的。
在本实施方式中，对经过微波破碎后的冻结混悬液进行解冻的具体方法：
对通过微波破碎后的冻结混悬液再次进行机械破碎，并且将破碎后的冻结混悬液均匀摊铺在低温升温平板上；
通过低温加热促进冻结混悬液的溶化。
在上述中，所述低温升温平板的溶化温度在15～20℃之间，通过控制溶化的温度，避免快速的升温导致气体还在未溶化之前就发生大量的溢散，因此，在本实施方式中，通过再次进行机械破碎，能够提高粉碎的效果，之后再进行溶化，而且将温度控制在常温范围内，通过维持该温度范围不变使得冻结后的固体可以快速溶化。
在完全解冻之后由于处于常温常压的状态下，气体会快速的逸散，而在逸出的过程中会将内部的有效物质也一并携带而出，而且在气体快速逸出的时候还会破坏由于压力、温度反复变化而强度大幅度下降的植物组织，从而提高有效物质的提取效率。
浸提次数可以根据实际情况调节，例如，本发明的优选实施例中，步骤200中所述浸提包括顺次进行的一次浸提、二次浸提和三次浸提。
这里的浸提条件可以不作限定，但是，在本发明优选实施例中，结合对大黄的粗颗粒的整体的前期处理条件而言，为了进一步提高有效成分的浸提效率，所述一次浸提的加水量为所述固相重量的10-12倍，煎煮时间为1-2h；
所述二次浸提的加水量为所述固相重量的8-10倍，煎煮时间为0.5-1h；
所述三次浸提的加水量为所述固相重量的6-8倍，煎煮时间为0.5-1h。
在步骤300的浸提中，具体操作步骤为：
一次浸提，按照重量比加入水进行浸泡，并且在浸泡的同时加入乙醇，并且乙醇按批次逐步加入使得乙醇含量按照设定比例逐步升高；
在第一次加入乙醇后就开始升温至45～50℃，并维持该温度不变，在第二次加入乙醇后开始震荡搅拌；
二次浸提，按照重量比加入水进行浸泡，加入适量的乙醇使得溶液中乙醇的含量处于一次浸提最高含量的40～60％；
三次浸提，通过机械高速搅拌，并升高溶液温度至60～70℃。
其中，在二次浸提的过程中，先通过微波震荡对浸提液进行充分的震荡，并且在二次浸提时降低界面气压。
在上述过程中，通过加入有机物质，可以促进内部有机成分的快速扩散，而且采用乙醇进行提取的目的在于方便后期高温除杂。在本实施方式中通过控制乙醇的含量一方面是避免在提取的过程中由于温度的原因导致乙醇被大量挥发，另外一个方面则是因为合理控制乙醇的总体含量，避免高浓度的乙醇吸收其他的杂质，也避免高浓度的乙醇对其有效成分产生毒害。
步骤300中为了得到更好的浓缩效果，步骤300中所述浓缩采用减压浓缩或薄膜浓缩。
同样地，进一步优选的实施例中，步骤400中所述干燥采用减压干燥或喷雾干燥。
当然，为了提高最终得到的大黄配方颗粒的稳定性，步骤400中所述干燥和制粒包括如下步骤：
401、向浸膏中加入糊精，采用槽型混合机进行混合，得到混合料；
402、将所述混合料置于摇摆制粒机中制粒成型后，再于60-70℃的条件下干燥，整粒，制得大黄配方颗粒；其中，
相对于1重量份的浸膏，所述糊精的用量为2-4重量份。
以下通过具体实施例进行进一步的阐述。大黄饮片为常规市售品。
大黄饮片的预处理通过以下制备例制得：
制备例1-4、对比例1和2
将大黄饮片破碎至一定粒度(其中，10-30目指过10目筛网，不能过30目筛网筛选出的颗粒，30-50目与此类同)的粗颗粒后，在一定温度和搅拌速率的条件下，向1重量份的粗颗粒中加入一定重量份的水搅拌一定时间后，静置，得到混悬液，于一定离心速率下离心(离心管内衬入目数为100目的筛网)，取固相后干燥。具体条件见表1所示。
表1
Figure BDA0002247164400000081
实施例1-3
将上述制备例2中得到的固相顺次经过一次浸提、二次浸提和三次浸提，合并每次浸提后的过滤液减压浓缩，得到浸膏；将1重量份浸膏和2-4重量份糊精于槽型混合机中混合后，再于摇摆制粒机中制粒成型，而后于60-70℃的条件下减压干燥，制得大黄配方颗粒。浸提条件如表2所示。
表2
Figure BDA0002247164400000091
实施例4
将制备例1中得到的固相按照实施例2的方法进行制备，制得大黄配方颗粒。
实施例5
将制备例4中得到的固相按照实施例2的方法进行制备，制得大黄配方颗粒。
对比例3
将对比例1中得到的固相按照实施例2的方法进行制备，制得大黄配方颗粒。
对比例4
将对比例2中得到的固相按照实施例2的方法进行制备，制得大黄配方颗粒。
对比例5
市售大黄饮片。
对比例6
天江制药生产的大黄配方颗粒(其中，1g大黄配方颗粒相当于3g大黄饮片，因此，对其检测结果除以3记为其大黄素含量)。
检测例
绘制大黄素和大黄酚的标准曲线，按照《中国药典》中记载的方法分别检测上述实施例1-5、对比例3和4(为统一与对比例5和6相比较，分别以初始使用的大黄饮片的重量为计量基准)、对比例5和6中的大黄素和大黄酚含量，结果如表3所示。
表3
大黄素(％) 大黄酚(％)
实施例1 0.1752 0.1445
实施例2 0.2013 0.1793
实施例3 0.1881 0.1711
实施例4 0.1659 0.1358
实施例5 0.1916 0.1724
对比例3 0.1463 0.1259
对比例4 0.1352 0.1196
对比例5 0.2123 0.1821
对比例6 0.1302 0.1159
综上可以看出，在本发明中采用的预处理方法能够有效提高最终得到的大黄配方颗粒的有效成分含量。而在使用的预处理方法完全一致的前提下，增加浸提时间能够进一步提高其中大黄素和大黄酚等有效成分的含量。而预处理方式中，搅拌速率和温度等的调整在一定程度上也会影响到整体有效成分的提取率。同时，在某种程度上来说，粒度越细并不一定能够更好地提高后期有效成分的提取，最优选范围内的条件能够更好地提高有效成分的提出。本发明实施例中没有引入其他需要进一步处理的溶剂，且相较于现有技术而言更好地保存了药物中的有效物质，大大提高了大黄配方颗粒的质量。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种大黄配方颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤100、大黄饮片的预处理：将大黄饮片破碎至粒度不大于2mm的粗颗粒后，在温度为35-45℃的条件下，向上述粗颗粒中加水高压浸泡发胀得到混悬液；
步骤200、对混悬液进行快速冻结至-10℃以下，并且在冻结呈固体后通过微波震荡形成粉碎物，再快速解冻至常温状态获得混浊液；
步骤300、大黄的浸提：将混浊液加足量乙醇浸提2-5次，合并每次浸提后的过滤液，并对提取后的残渣进行不小于3次的水洗和高速离心，将离心液与过滤液合并再浓缩，得到浸膏；
步骤400、大黄的干燥制粒：将所述浸膏干燥制粒，制得大黄配方颗粒；
其中，所述浸泡发胀至少满足以下条件：浸泡时间为2小时以上，压力为2MPa以上，温度为35-45℃，于搅拌条件下进行，搅拌速率为50-200r/min；粗颗粒的粒度为10～50目；步骤300中所述浸提包括顺次进行的一次浸提、二次浸提和三次浸提，所述一次浸提的时间为1-2h，所述二次浸提的时间为0.5-1h，所述三次浸提的时间为0.5-1h。
2.根据权利要求1所述的一种大黄配方颗粒的制备方法，其特征在于，在步骤100中，加水高压浸泡发胀的具体步骤为：
步骤101、将粉碎后的粗颗粒直接浸泡在水中2小时以上；
步骤102、将浸泡后的粗颗粒进行封闭，并且在封闭后通入二氧化碳，通入足量的二氧化碳使得浸泡液的压力维持在2MPa以上；
步骤103、持续通入二氧化碳维持上述压力。
3.根据权利要求1所述的一种大黄配方颗粒的制备方法，其特征在于，在步骤200中，对悬浊液在高压条件下进行快速冻结，并且在完全冻结之后再逐步释放发胀压力至常压。
4.根据权利要求3所述的一种大黄配方颗粒的制备方法，其特征在于，对经过微波破碎后的冻结混悬液进行解冻的具体方法：
对通过微波破碎后的冻结混悬液再次进行机械破碎，并且将破碎后的冻结混悬液均匀摊铺在低温升温平板上；
通过低温加热促进冻结混悬液的溶化。
5.根据权利要求4所述的一种大黄配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述低温升温平板的溶化温度在15～20℃之间。
6.根据权利要求5所述的一种大黄配方颗粒的制备方法，其特征在于，所述一次浸提的加水量为所述固相重量的10-12倍；
所述二次浸提的加水量为所述固相重量的8-10倍；
所述三次浸提的加水量为所述固相重量的6-8倍。
7.根据权利要求6所述的一种大黄配方颗粒的制备方法，其特征在于，在步骤300的浸提中，具体操作步骤为：
一次浸提，按照重量比加入水进行浸泡，并且在浸泡的同时加入乙醇，并且乙醇按批次逐步加入使得乙醇含量按照设定比例逐步升高；
在第一次加入乙醇后就开始升温至45～50℃，并维持该温度不变，在第二次加入乙醇后开始震荡搅拌；
二次浸提，按照重量比加入水进行浸泡，加入适量的乙醇使得溶液中乙醇的含量处于一次浸提最高含量的40～60％；
三次浸提，通过机械高速搅拌，并升高溶液温度至60～70℃。
8.根据权利要求7所述的一种大黄配方颗粒的制备方法，其特征在于，在二次浸提的过程中，先通过微波震荡对浸提液进行充分的震荡，并且在二次浸提时降低界面气压。
9.根据权利要求1所述的一种大黄配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤300中所述浓缩采用减压浓缩或薄膜浓缩，步骤400中所述干燥采用减压干燥或喷雾干燥。
10.根据权利要求9所述的一种大黄配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤400中干燥和制粒包括如下步骤：
401、向浸膏中加入糊精，采用槽型混合机进行混合，得到混合料；
402、将所述混合料置于摇摆制粒机中制粒成型后，再于60-70℃的条件下干燥，整粒，制得大黄配方颗粒。
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