CN110638776A - 盐酸地芬尼多片的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了盐酸地芬尼多片的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：步骤1）粉碎，步骤2）称量配料，步骤3）配制2%羧甲基纤维素钠水溶液，步骤4）制湿颗粒，步骤5）干燥，步骤6）整粒，步骤7）总混，步骤8）压片，步骤9）包衣。

Description

盐酸地芬尼多片的制备工艺

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸地芬尼多片的制备工艺。

背景技术

晕动症(motion sickness)，即晕车病、晕船病、晕机病和由于各种原因引起的摇摆、颠簸、旋转、加速运动等所致疾病的统称。中国是世界“晕动症”发生率最高的国家之一，80％的人都曾经历过不同程度的晕动反应。这种疾病目前没有彻底治愈的办法，但选择有效的抗晕药能够很好的缓解痛苦。发生晕动症，原因是大脑接受到来自感觉器官的抵触信息：眼睛不能够明确同一个对照物的运动和车辆运动在内耳形成平衡的机制(之间的关系)。中枢神经系统对这种压力产生的应答是大脑中的恶心中枢活动。

目前,止吐药通过抑制呕吐中枢的刺激镇吐。抗晕动症药物用药机理也相似。抗晕药物对其他呕吐刺激的作用不大。这些药物的局限性是由于抗晕动症药物只能抑制轻微的呕吐刺激,并且大都有镇静的不良反应。抗晕动症药物多作用于前庭神经核,大都能抑制前庭神经通路。对前庭神经核的刺激调控的主要激动型受体包括:M乙酰胆碱受体，D2多巴胺受体，5-HT2受体,H1、H2组胺受体；拮抗型受体包括:S阿片受体、5-HT1A受体。因此，作用于这些受体的药物均可以影响前庭神经通路，但由于前庭神经通路引发晕动症的过程还不清楚，所以与以上受体结合的药物也有些对晕动症的作用不大。例如，庭神经核虽然含有激动型的β1受体和拮抗型的α2受体，但与这两个受体结合的药物并不能缓解晕动症。

盐酸地芬尼多，外文名字叫Difenidol hydrochloride，可改善椎底动脉供血，调节前庭系统功能，抑制呕吐中枢，有抗眩晕及镇吐作用。盐酸地芬尼多片主要成份及化学名称为：a，a-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐，其主要辅料为淀粉。该品可改善椎底动脉供血，调节前庭系统功能，抑制呕吐中枢，有抗眩晕及镇吐作用。有强烈的镇吐作用，改善眼球震颤达到抗眩晕和止吐的效果因此为抗眩晕类非处方药药品，主要用于防治多种原因或疾病引起的眩晕、恶心、呕吐，如乘车、船、机时的晕动病等。目前已经有多家企业在生产。盐酸地芬尼多能迅速分布至各种组织中，肺组织中的药物浓度达17.5μg/g；在扁桃体、鼻粘膜、皮肤中的浓度约为同期血药浓度的2～6倍。药物在细胞内与细胞外的浓度之比为16：4。盐酸地芬尼多片常见不良反应有口干、心悸、头昏、头痛、嗜睡、不安和轻度胃肠不适；偶有幻听、幻视、定向力障碍、精神错乱、忧郁等；偶见皮疹、一过性低血压反应。为了寻找无毒副作用或毒副作用小的药物，研究人员对多种不同的药物采用研究。

发明专利CN1799611A，专利权人为浙江大德药业集团有限公司，公开了治疗眩晕症的药物制剂及其制备方法，它由天麻经粉碎后与适当辅料制备成分散片；为黄白色至黄棕色片，气微，味甘；具有崩解时间短、分散状态佳，药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高且生产、携带、运输方便及质量稳定的优点，而且服用方便、服用方法多样，可以直接吞服或在水中分散后与果汁、牛奶等并服，尤其适合老、幼及吞咽困难的患者。该发明是以天麻粉为主要原料，用于治疗各类眩晕病症，但是缺乏眩晕症相关的试验数据。

申请人之前的专利技术CN103638336A，涉及一种治疗中风后遗症的全天麻片，其采用天麻500g烘干，粉碎成细粉，过100目筛，添加微晶纤维素20g，糖粉50g，低取代羟丙基纤维素10g，混匀，用10％乙醇制粒，干燥，加入硬脂酸镁5.8g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得；主要用于治疗对脑中风后遗症。在该专利技术的基础上，结合现有技术关于天麻的功效记载，申请人继续对天麻片进行了眩晕症的治疗相关研究；结果发现，全天麻片虽然具备一定的疗效，但是效果不显著。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提出盐酸地芬尼多片的制备工艺，本发明工艺简单可行，通过对盐酸地芬尼多片进行组分和工艺的改进，减少了盐酸地芬尼多的服用量，降低了副作用。

本发明是通过如下技术方案来实现的：

盐酸地芬尼多片的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：步骤1)粉碎，步骤2)称量配料，步骤3)配制2％羧甲基纤维素钠水溶液，步骤4)制湿颗粒，步骤5)干燥，步骤6)整粒，步骤7)总混，步骤8)压片，步骤9)包衣。

进一步地，所述制备工艺包括如下步骤：

步骤1)粉碎：将酒石酸氢钾粉碎至100目；将盐酸地芬尼多原料粉碎至120目；将天麻粉碎至200目；

步骤2)称量配料：称取各原料备用，按照70万片计，原料组成如下：

盐酸地芬尼多10-15kg，天麻粉2.5-7.5kg，玉米淀粉7.28kg，一水乳糖42.77kg，滑石粉4.55kg，酒石酸氢钾17.5kg，羧甲基纤维素钠0.25kg，硬脂酸镁0.46kg，胃溶型薄膜包衣粉4.52kg，纯化水34.6kg；

步骤3)配制2％羧甲基纤维素钠水溶液：

将称好的羧甲基纤维素钠慢慢地加入到沸水中，边加边搅拌，待全部溶解后补加纯化水至规定重量，得到2％的羧甲基纤维素钠溶液；

步骤4)制湿颗粒：

将盐酸地芬尼多、天麻粉、一水乳糖、滑石粉、酒石酸氢钾以及玉米淀粉置于湿法混合制粒机中，开启搅拌，设定搅拌频率30Hz，预混5分钟；停止搅拌，然后一次性加入2％羧甲基纤维素钠水溶液，同时开启搅拌及切碎，搅拌及切碎频率均为30Hz，制粒2分钟，得湿颗粒；

步骤5)干燥：将制好的湿颗粒吸入沸腾干燥机沸腾室，设定进风温度40℃，引风频率45Hz，当颗粒的水分在1.0-2.0％时停止干燥；

步骤6)整粒：干燥后的颗粒冷却后放入液压式提升整粒机中，通过16目筛网整粒，制造出大小均匀一致的颗粒；

步骤7)总混：

将步骤6)所得颗粒与硬脂酸镁一同加入三维混合机中，设定混合机的转动频率为30Hz，混合5分钟，使之混合均匀；

步骤8)压片：

将压片机模具更换为φ7.0mm圆形浅凹冲模，并对设备内表面消毒；

将压片机压力调至最低，按下压片机启动按钮，调节压力使片子能成型且有一定的硬度，调节片子重量至设定片重，再根据所压出的片子的硬度和厚度调节片子硬度至20-50N；在片子出口处接好筛片机，按生产速度18转/分钟进行压片；

步骤9)包衣；

步骤10)包装。

优选地，所述步骤2)称量配料：称取各原料备用，按照70万片计，原料组成如下：

盐酸地芬尼多14kg，天麻粉3.5kg，玉米淀粉7.28kg，一水乳糖42.77kg，滑石粉4.55kg，酒石酸氢钾17.5kg，羧甲基纤维素钠0.25kg，硬脂酸镁0.46kg，胃溶型薄膜包衣粉4.52kg，纯化水34.6kg。

优选地，所述步骤9)包衣，包括如下：

(1)包衣液的配制：称取处方量的纯化水于搅拌罐中，开启搅拌使液面形成漩涡，缓慢将包衣粉倒入漩涡中使其分散开，再继续低速搅拌45分钟；

(2)包衣操作：

开启热风和排风，设定进风温度约为75-85℃，使片床温度约为40-55℃；控制锅体转速3-8转/分钟，调节包衣锅内喷枪高度离片床约20-25cm，雾化压力0.45-0.55MPa，喷液速度150-300g/分钟，使喷浆分布均匀；喷浆完成后包衣片继续在包衣锅内干燥5-10分钟，待片子光滑后关闭热风，开始冷却；待包衣片温度降至室温后出锅。

与现有技术相比，本发明取得的有益效果主要包括但是并不限于以下几个方面：本发明通过对盐酸地芬尼多片进行组分和工艺的改进，通过添加天麻中药组分，减少了部分盐酸地芬尼多的使用量，药效并没有差异，但是降低了副作用；天麻来源广泛，成本相对低廉，天麻粉的制备工艺简单，降低了企业成本。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请具体实施例，对本发明进行更加清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所使用的原料，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

一种盐酸地芬尼多片剂，其处方组成如下表1所示。

表1

上述片剂的生产步骤及工艺参数：

粉碎

根据生产指令从原辅料暂存间领取酒石酸氢钾送至粉碎间，用万能粉碎机将酒石酸氢钾粉碎至100目并过筛称重记录做好标示，按换品种清场要求对粉碎间及粉碎机清洁至无可见异物。

根据生产指令从原辅料暂存间领取盐酸地芬尼多原料送至粉碎间，用吸尘粉碎机组将盐酸地芬尼多原料粉碎2次至120目，用激光粒度仪测定粒径，控制粒径D90小于75μm，称重记录做好标示，按换品种清场要求对粉碎间及粉碎机清洁至无可见异物。

根据生产指令从原辅料暂存间领取干燥天麻送至粉碎间，用万能粉碎机将天麻粉碎至200目并过筛称重记录做好标示，按换品种清场要求对粉碎间及粉碎机清洁至无可见异物。

粉碎过筛结束后关闭电源，清理设备及环境卫生，清理生产过程中的遗留物，并填写生产记录和清场记录。

注意事项：关键工序工艺控制点及控制项目详见《粉碎过筛岗位安全技术操作规程》。

称量配料

配料人员根据生产指令将粉碎过筛好的原辅料逐一转移至称量间，进行称量配料。按照先辅料后原料的顺序，每份称取内加原辅料玉米淀粉7.28kg，一水乳糖42.77kg，滑石粉4.55kg，酒石酸氢钾17.50kg，天麻粉3.50kg，盐酸地芬尼多根据原料湿品含量折纯为14.00kg，将以上原辅料装入衬有塑料袋的不锈钢桶中，桶内外贴上标签。称取羧甲基纤维素钠0.25kg单独存放并明显标注配制粘合剂用；称取硬脂酸镁0.46kg单独存放并明显标注总混时外加。将上述物料作为一批配料交制粒、配浆、总混工序。

配制2％羧甲基纤维素钠水溶液

将称好的羧甲基纤维素钠慢慢地加入到45-48倍的沸水中，边加边搅拌，待全部溶解后补加纯化水至规定重量，得到2％的羧甲基纤维素钠溶液。

制湿颗粒

按照批生产指令单从称量间领取配好的盐酸地芬尼多、天麻粉、一水乳糖、滑石粉、酒石酸氢钾以及玉米淀粉，将物料复核后置于湿法混合制粒机中，开启搅拌，设定搅拌频率30Hz，预混5分钟。然后在不开启搅拌剪切的情况下在1分钟内一次性加入粘合剂(2％羧甲基纤维素钠水溶液)12.5kg，同时开启搅拌及切碎，搅拌及切碎频率均为30Hz，制粒2分钟，得湿颗粒。

干燥

将制好的湿颗粒吸入沸腾干燥机沸腾室，设定进风温度40℃，引风频率45Hz，干燥过程中随时测定水分，当颗粒的水分在1.0～2.0％(用快速水分测定仪测定，80℃干燥至30s内水分值不变)时停止干燥。

整粒

干燥后的颗粒冷却后放入液压式提升整粒机中，通过16目筛网整粒，制造出大小均匀一致的颗粒。

总混

将干颗粒与处方量的硬脂酸镁一同加入三维混合机中，设定混合机的转动频率为30Hz，混合5分钟，使之混合均匀。

待压干颗粒管理

总混后的颗粒装入内衬双层塑料袋的中转桶，并称量，填写容器卡，封好加盖后，桶内外贴上标签，交中间站贮存。

中间产品控制方法及标准

颗粒中间产品

生产的颗粒经总混后交到中间站，由中间站人员填写中间产品请验单请验，并用黄色货位卡标示待验状态，车间中控化验室人员接到请验单后，按照《中控岗位安全技术操作规程》进行取样。并将取样证贴在货位卡上。检验后，中控人员及时将检验通知单送交中间站，中间站人员根据检验结果及时将货位卡换成绿色合格标志或红色不合格标志。当检验结果不合格时，应启动偏差处理程序，及时通报车间管理人员进行处理。

压片

生产前准备

按照《压片岗位安全技术操作规程》检查操作现场、状态标志牌。将压片机模具更换为φ7.0mm圆形浅凹冲模，并对设备内表面消毒。检查压片机各部位应运转正常。如果有异常，及时排除。

将压片机压力调至最低，按下压片机启动按钮，调节压力使片子能成型且有一定的硬度，调节片子重量至设定片重，再根据所压出的片子的硬度和厚度调节片子硬度至20-50N。片面外观、硬度、崩解时限、平均片重和重量差异符合要求并稳定后方能生产，在片子出口处接好筛片机，按生产速度18转/分钟进行压片。

压片

应在压片过程中，操作人员每10分钟从出料口取20片片子，检查片子的平均片重并及时记录；每1小时测一次重量差异，每半小时从出料口取10片片子检查每片的硬度并及时记录，均应符合要求。

包衣

包衣液的配制

称取处方量的纯化水于搅拌罐中，开启搅拌使液面形成漩涡，缓慢将包衣粉倒入漩涡中使其分散开，倒完后再继续低速搅拌45分钟录。

包衣操作

开启热风和排风，设定进风温度约为75-95℃，使片床温度约为40-55℃。控制锅体转速3-8转/分钟，调节包衣锅内喷枪高度离片床约20-25cm，雾化压力0.45-0.55MPa，喷液速度150-300g/分钟，使喷浆分布均匀，包衣过程中随时观察片芯外观及硬度，可根据情况适当调整温度、包衣锅转速及喷浆速度，每20分钟做一次记录，直至把包衣液喷完，包衣增重约2-5％。喷浆完成后包衣片继续在包衣锅内干燥5-10分钟，待片子光滑后关闭热风，开始冷却。待包衣片温度降至室温后出锅。

物料平衡计算及限度

注：基片万片数＝基片总重量/基片平均片重

包衣万片数＝包衣片总重量/包衣片平均片重

平均片重(基片或包衣片)＝20片总重量/20片

限度：本工序物料平衡得率应控制在98.0-102.0％。包装操作过程

包装形式塑瓶包装。

关键控制项目及频次见表2-3：

表2

表3

实施例2

成品、原辅料质量标准及存储要求，本发明盐酸地芬尼多片质量标准见表4。

表4

对比例组方见表5。

表5

实施例3

小鼠电击眩晕试验。

试验动物选择：清洁级昆明系小鼠，重量为20.5±1.7g。

药物选择：实施例1、对比例1以及对比例2，给药剂量均为2mg/kg；模型对照组给予等量的生理盐水；给药方式，常规灌胃给药。

迷宫试验：取昆明系小鼠40只，随机分为4组，分别为实施例1组、对比例1组、对比例2组、模型对照组；每组10只，灌胃给药，每天早晚各1次，各组连续7d同时进行三通迷宫训练，每天训练2次，以建立起小鼠逃避电击的条件反射末次给药后1h，迷宫训练1次，将小鼠在眩晕旋转仪上以200rpm匀速旋转60s并骤停，立即将小鼠置于迷宫中，打开电源，记录小鼠成功逃避电击所用的时间。具体结果见表6。

跳台实验：取小鼠40只，分组训练、给药以及致眩晕方法同迷宫实验，记录小鼠受到电击后第1次跳上平台并且不跌落所需的时间。具体结果见表6。

表6

^a＊＜0.05与模型对照组比较；^b＊＜0.05与对比例2比较；^＊＊为P＜0.01。

结论：与模型对照组相比，两个试验项目中，实施例1、对比例1-2均具备非常显著性差异，P＜0.01；与对比例2相比，而实施例1和对比例1均具备显著差异，P＜0.05；上述结果说明，用天麻粉来替代适量的盐酸地芬尼多，效果并没有差异，但是替代量过大时，药物的治疗效果降低。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.盐酸地芬尼多片的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：步骤1）粉碎，步骤2）称量配料，步骤3）配制2%羧甲基纤维素钠水溶液，步骤4）制湿颗粒，步骤5）干燥，步骤6）整粒，步骤7）总混，步骤8）压片，步骤9）包衣。

2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：

步骤1）粉碎：将酒石酸氢钾粉碎至100目；将盐酸地芬尼多原料粉碎至120目；将天麻粉碎至200目；

步骤2）称量配料：称取各原料备用，按照70万片计，原料组成如下：

步骤3）配制2%羧甲基纤维素钠水溶液：

将称好的羧甲基纤维素钠慢慢地加入到沸水中，边加边搅拌，待全部溶解后补加纯化水至规定重量，得到2%的羧甲基纤维素钠溶液；

步骤4）制湿颗粒：

将盐酸地芬尼多、天麻粉、一水乳糖、滑石粉、酒石酸氢钾以及玉米淀粉置于湿法混合制粒机中，开启搅拌，设定搅拌频率30Hz，预混5分钟；停止搅拌，然后一次性加入2%羧甲基纤维素钠水溶液，同时开启搅拌及切碎，搅拌及切碎频率均为30Hz，制粒2分钟，得湿颗粒；

步骤6）整粒：干燥后的颗粒冷却后放入液压式提升整粒机中，通过16目筛网整粒，制造出大小均匀一致的颗粒；

步骤7）总混：

将步骤6）所得颗粒与硬脂酸镁一同加入三维混合机中，使之混合均匀；

步骤8）压片：

将压片机模具更换为φ7.0mm圆形浅凹冲模，并对设备内表面消毒；

将压片机压力调至最低，按下压片机启动按钮，调节压力使片子能成型且有一定的硬度，调节片子重量至设定片重，再根据所压出的片子的硬度和厚度调节片子硬度至20-50N；在片子出口处接好筛片机，按生产速度18转/分钟进行压片；

步骤9）包衣；

步骤10）包装。

3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤2）称量配料：称取各原料备用，按照70万片计，原料组成如下：

盐酸地芬尼多14kg，天麻粉3.5kg，玉米淀粉7.28kg，一水乳糖42.77kg，滑石粉4.55kg，酒石酸氢钾17.5kg，羧甲基纤维素钠0.25kg，硬脂酸镁0.46kg，胃溶型薄膜包衣粉4.52kg，纯化水34.6kg。

4.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤9）包衣，包括如下：

（1）包衣液的配制：称取处方量的纯化水于搅拌罐中，开启搅拌使液面形成漩涡，缓慢将包衣粉倒入漩涡中使其分散开，再继续低速搅拌45分钟；

（2）包衣操作：

开启热风和排风，设定进风温度约为75-85℃，使片床温度约为40-55℃；控制锅体转速3-8转/分钟，调节包衣锅内喷枪高度离片床约20-25cm，雾化压力0.45-0.55MPa，喷液速度150-300g/分钟，使喷浆分布均匀；喷浆完成后包衣片继续在包衣锅内干燥5-10分钟，待片子光滑后关闭热风，开始冷却；待包衣片温度降至室温后出锅。

5.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤7）中，三维混合机的转动频率为30Hz，混合5分钟。