CN110638750B - 一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂，包括以下步骤：将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；将药用辅料用主溶剂溶解，再与上述反应后的混合液进行混合，得到所述地氯雷他定药物。本发明通过在地氯雷他定制剂的制备过程中，先加高活性有机多元羧酸盐对地氯雷他定的活性部位进行占位保护，实验证明这样制备出来的口服溶液有关物质完全合格，且长期放置贮存，稳定性大大提高，杂质无异常增大的情况，该方法既解决了工艺杂质的问题，又保证了药品的稳定性。

Description

一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种地氯雷他定药物的制备方法及其制剂。
背景技术
地氯雷他定是氯雷他定在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物。地氯雷他定是新型第3代抗组胺药，抗过敏作用强，起效快且效力持久。许多临床试验也已经证实了地氯雷他定对成人或儿童的过敏性鼻炎(AR)和慢性特发性荨麻诊(CIU)的疗效和安全性，有着良好的应用前景。
Sunovion Pharmaceuticals(原名Sepracor)于1997年发现该化合物，并拥有化合物的专利权，美国专利US4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述，并于1997年12月独家授权Schering-Plough(先灵葆雅)，2001年1月17日欧洲注册，适应症为季节性过敏性鼻炎，2001年8月10日增加适应症荨麻疹，主要为片剂和口服溶液剂，同年12月21日在美国注册，适应症为季节性过敏性鼻炎，2003年12月31日在中国批准上市，适应症为过敏性鼻炎，主要为片剂。
在中国市场上，主要为五种细分剂型如片剂、分散片、胶囊、干混悬剂和糖浆剂，2016年国家评价性的抽检地氯雷他定制剂质量，发现以下问题：按法定标准检验，103批样品不合格批数为2批，不合格项目为有关物质，主要原因为现行标准不完善；按自行建立的方法检验，不合格批数为8批，不合格项目同样为有关物质，主要原因为提高了杂质限度。国内地氯雷他定制剂质量与原研样品相比仍有一定的提高的空间。现行标准基本可行，但仍需完善和提高，以控制生产过程，提升药品质量。
然而，研究发现地氯雷他定是仲胺类化合物，对酸和糖类物质敏感，极易发生Maillard反应而产生甲酰化地氯雷他定。专利CN106957349对地氯雷他定杂质制备进行了报道，但是均没有提出具体的减小杂质的解决方案。
地氯雷他定的水溶性差，片剂、分散片、干混悬剂需要添加乳糖、蔗糖等辅料进行填充分散，糖浆剂、口服溶液剂需要添加有机醇类溶剂助溶，若处理不好，均会在制剂的制备过程中出现较大的工艺杂质，制备的制剂在放置过程中也会导致杂质变大。因此，迫切需要研究出新的制备工艺，解决以上问题。
发明内容
基于此，有必要提供一种地氯雷他定药物的制备方法，该方法制备得到的地氯雷他定药物有关物质完全合格，且长期放置贮存，稳定性大大提高，杂质无异常增大的情况，此方法既解决了工艺杂质的问题，又保证了药品的稳定性提高。
一种地氯雷他定药物的制备方法，包括以下步骤：
将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；
将药用辅料用主溶剂溶解，再与上述反应后的混合液进行混合，得到所述地氯雷他定药物。
在其中一个实施例中，所述有机酸盐为多元羧酸盐，所述多元羧酸盐的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002250458540000021
所述R分别独立的选自单键、C1～C3烷基、C1～C3烯基、C1～C3烷基醇基、C1～C3烯醇基；所述n为1～3的整数，所述M为金属离子；
所述式(Ⅰ)所示的多元羧酸盐与式(Ⅱ)所示的地氯雷他定反应的方程式如下：
Figure BDA0002250458540000031
在其中一个实施例中，所述M为K+、Na+、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Ba2+中的一种。
在其中一个实施例中，所述多元羧酸盐为酒石酸盐、草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、丁烷四羧酸盐、衣康酸盐和低聚马来酸盐中的一种。
在其中一个实施例中，所述地氯雷他定在药物中的浓度为0.1mg/mL～1mg/mL；优选地，所述地氯雷他定在药物中的浓度为0.3mg/mL～0.8mg/mL。
在其中一个实施例中，地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比为1:0.3～1:20，优选地，所述地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比为1:0.5～1：10。
在其中一个实施例中，所述助溶剂为有机醇类，优选地，所述助溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的至少一种；所述主溶剂为水。
在其中一个实施例中，所述药用辅料包括防腐剂、离子调节剂、pH调节剂、矫味剂、增稠剂中的至少一种。
在其中一个实施例中，如下(a)～(e)中的至少一项：
(a)所述防腐剂为对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴胺、醋酸氯己定中的至少一种；
(b)所述离子调节剂为依地酸二钠、依地酸二钾、乙二撑三胺五乙酸、丙邻二胺四乙酸、氮川三乙酸、乙二胺四亚甲基膦酸钠、乙二胺四甲叉磷酸钠中的至少一种；
(c)所述pH调节剂为磷酸、氢氧化钠、酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、丁烷四羧酸、衣康酸、低聚马来酸中的至少一种；
(d)所述矫味剂为甜味剂或/和香精，所述甜味剂为蔗糖、三氯蔗糖、木糖醇、甜菊苷、阿巴斯甜、山梨醇和甘露醇的至少一种；所述食用香精包括苹果味、草莓味、核桃味、香蕉味、葡萄味、香草味中的一种；
(e)所述增稠剂为羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述地氯雷他定药物的pH值为4～6。
本发明还提供了所述的方法制备得到的地氯雷他定药物。
在其中一个实施例中，所述药物为药品瓶包装的液体制剂，优选地，所述液体制剂为口服液体制剂或者糖浆制剂。
本发明通过在地氯雷他定制剂的制备过程中，先加高活性有机多元羧酸盐对地氯雷他定的活性部位进行占位保护，实验证明这样制备出来的口服溶液有关物质完全合格，且长期放置贮存，稳定性大大提高，杂质无异常增大的情况，该方法既解决了工艺杂质的问题，又保证了药品的稳定性。并且该口服溶液属于高渗溶液，在制备过程中保持无菌操作，无需过滤或者高温灭菌，样品长期贮存，不会出现微生物和特定杂质氨甲酰化地氯雷他定增长及超标情况。
附图说明
图1为实施例1地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；
图2为实施例2地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；
图3为实施例3地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；
图4为实施例4地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；
图5为对比例1地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；
图6为对比例2地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；
图7为对比例3地氯雷他定药物制剂有关物质HPLC图谱；
图8为地氯雷他定原料药有关物质HPLC图谱；
图9为氨甲酰化地氯雷他定光谱图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
一实施方式的地氯雷他定药物的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1：将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；
本实施方式中的地氯雷他定化学名称为8-氯-6,11-二氢-11-(4-氮己环叉)-5H-苯-[5,6]-环庚[1,2-b]吡啶，分子式为C19H19ClN2，该原料药可采用市售的产品，结构式如下：
Figure BDA0002250458540000051
在其中一个实施例中，S1包括将有机酸盐加入到有机助溶剂中，溶解，再加入原料药地氯雷他定，补加水稀释；
具体地，在室温下将有机酸盐加入到有机助溶剂中，以50r/min～150r/min转速搅拌，使完全溶解，缓慢加入原料药地氯雷他定使完全溶解，并加入纯化水稀释；纯化水的体积含量为总含量的15～30％，优选地，纯化水含量为20％。
在其中一个实施例中，有机酸盐为多元羧酸盐。
具体地，多元羧酸盐的结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002250458540000061
其中，所述R独立的选自单键、C1～C3烷基、C2～C3烯基、C1～C3烷基醇基、C2～C3烯醇基；具体地，R独立的选自-CH2、-CH2CH2、-CH2CH2CH2、-CHCH、-CHCHCH2、-CHOH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CHCHOH、-CH2CH2CHOH。具体地，所述n为1～3的整数，所述M为金属离子。
具体地，步骤S1中式(Ⅰ)所示的多元羧酸盐与式(Ⅱ)所示的地氯雷他定反应的过程如下：
Figure BDA0002250458540000062
在地氯雷他定药物的制备过程中，通过先加高活性有机多元羧酸盐对地氯雷他定的活性部位进行占位保护，地氯雷他定提供氢，与多元羧酸盐形成共价键羧基，稳定性增加，同时多元羧酸盐提供金属离子，与地氯雷他定形成离子键，取代了之前的氢键，稳定性更佳。如此占位后，药物中其它的酸类和糖类不容易与地氯雷他定发生Maillard反应产生甲酰化地氯雷他定杂质，提高药物稳定性，避免杂质异常增大。
在其中一个实施例中，金属离子可以为本领域常用金属离子，所述M为K+、Na+、Ca2 +、Mg2+、Ba2+、Al3+中的一种。
在其中一个实施例中，所述多元羧酸盐为酒石酸盐、草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、丁烷四羧酸盐、衣康酸盐、低聚马来酸盐中的一种。如柠檬酸盐可以选自柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸镁、柠檬酸铝、柠檬酸钡中的一种。
具体地，原料药地氯雷他定与柠檬酸钠进行反应，反应的方程式如下：
Figure BDA0002250458540000071
在其中一个实施例中，地氯雷他定在药物中的浓度为0.1mg/mL～1mg/mL；若地氯雷他定的浓度过低，低于0.1mg/mL时，为了保持一定的药物含量，需要的药物体积更高，如每次服药体积在25mL以上，而当药物用于幼儿时，服药顺应性差，从而导致治疗效果不佳，若浓度过高，高于1mg/mL时，每次服药体积在2mL以下，用药剂量误差会偏大。优选地，所述地氯雷他定在药物中的浓度为0.3mg/mL～0.8mg/mL，更优选地，所述地氯雷他定在药物中的浓度为0.5mg/mL。
在其中一个实施例中，地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比为1:0.3～1:20，优选地，所述地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比为1:0.5～1：10。经过实验验证，地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比在此范围内，反应效率高。
具体地，地氯雷他定的水溶性差，因此，液体液剂需要添加有机醇类溶剂助溶，助溶剂采用本领域常用的有机醇类溶剂，具体地，助溶剂选用乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的至少一种；更具体地，助溶剂在整个药物混合液中的重量体积百分含量为8～15％。
S2：将药用辅料用主溶剂溶解，再与地氯雷他定混合溶液进行混合，得到所述地氯雷他定药物。
具体地，所述药物辅料包括防腐剂、离子调节剂、pH调节剂、矫味剂、增稠剂中的至少一种。
具体地，步骤S2包括将增稠剂溶于主溶剂水中，并在80～200r/min搅拌的条件下加入矫味剂、离子调节剂、防腐剂于水溶液中溶解得到混合液；
再将上述混合液与药地氯雷他定溶液进行混合，再加入矫味剂，并用pH调节剂调节pH为4～6，最后加水定容至目标体积。
可以理解，混合液中药物辅料不限于上述加料顺序，例如可以将药物辅料分批加入溶解，如在100r/min的转速搅拌，依次加入矫味剂、增稠剂、防腐剂、离子调节剂，搅拌至完全溶解。或者，先将矫味剂、增稠剂加入溶剂中溶解，再将稳定剂、防腐剂、离子调节剂加水混合溶剂，溶解后加入至含有矫味剂、增稠剂的溶液中混合；或者，将矫味剂、增稠剂、防腐剂、离子调节剂同时加入溶剂中。而将药物辅料分批加入溶解，能够使混合液更加的均匀。
在其中的一个实施例中，主溶剂为水。
具体地，防腐剂为本领域常用于以延迟微生物生长或化学变化引起的腐败。进一步地，防腐剂为对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴胺、醋酸氯己定中的至少一种；防腐剂的用量可以根据需要进行调整，进一步地，防腐剂在整个药物混合液中的重量体积百分含量为0.05％-0.15％。
具体地，离子调节剂能有效增强药物的稳定性；离子调节剂为依地酸二钠、依地酸二钾、乙二撑三胺五乙酸、丙邻二胺四乙酸、氮川三乙酸、乙二胺四亚甲基膦酸钠、乙二胺四甲叉磷酸钠中的至少一种。具体地，离子调节剂在整个药物混合液中的重量百分含量为0.01～0.05％。
具体地，所述pH调节剂用于调节体系的pH值，使体系处于稳定的状态。pH调节剂为磷酸、氢氧化钠、酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、丁烷四羧酸、衣康酸、低聚马来酸中的至少一种。
具体地，矫味剂为用于改善或屏蔽药物气味和味道的药用辅料，其可以为本领域的常规种类。在其中一个实施例中，矫味剂为甜味剂或/和香精，甜味剂为蔗糖、三氯蔗糖、木糖醇、甜菊苷、阿巴斯甜、山梨醇和甘露醇的至少一种；香精采用苹果味、草莓味、核桃味、香蕉味、葡萄味、香草味中的一种。具体地，矫味剂在整个药物混合液中的重量百分含量为0.1～1.5％。
具体地，增稠剂调节流变性，使体系增稠，防止物料沉淀，提高稳定性。
在其中一个实施例中，增稠剂为羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。具体地，增稠剂在整个药物混合液中的重量百分含量为0.5～1.5％。
在其中一个实施例中，步骤S2还包括将混合后的液体调节pH为4～6。本申请发明人经过实验验证，发现当pH为4～6时，能够有效的提高体系稳定性。
本发明通过在地氯雷他定制剂的制备过程中，先加高活性有机多元羧酸盐对地氯雷他定的活性部位进行占位保护，试验证明这样制备出来的口服溶液有关物质完全合格，且长期放置贮存，稳定性大大提高，杂质无异常增大的情况，该方法既解决了工艺杂质的问题，又保证了药品的稳定性。
由上述的方法制备得到的地氯雷他定药物。
在其中一个实施例中，所述药物为药品瓶包装的液体制剂，优选地，所述液体制剂为口服液体制剂或者糖浆制剂。
本方法制得的地氯雷他定制剂，检查中发现，不会出现工艺杂质氨甲酰化地氯雷他定，并且该口服溶液属于高渗溶液，在制备过程中保持无菌操作，无需过滤或者高温灭菌，样品长期贮存，不会出现微生物和特定杂质氨甲酰化地氯雷他定增长及超标情况。
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但不用于限制本发明。
实施例1
本实施例的地氯雷他定药物的制备方法，包括以下步骤：
1)在室温下将100g丙二醇加入到浓配罐中，加入1.2g柠檬酸钠，100r/min的转速搅拌，使完全溶解，缓慢加入原料药地氯雷他定0.5g使完全溶解，并加入200mL纯化水稀释；
2)在室温下向主配液罐中加入500mL纯化水，在100r/min的转速搅拌，并分批加入羟丙甲纤维素7g，待其完全溶解后，加入山梨醇150g、柠檬酸0.45g、依地酸二钠0.25g，搅拌至完全溶解；
3)将步骤(1)中浓配罐中的溶液转移至步骤(2)的主配液罐中，在室温下，100r/min的转速搅拌5min后，添加三氯蔗糖2g、草莓味香精5g，搅拌10min后，加柠檬酸调节pH至4.9，加纯化水定容至1000mL，即得地氯雷他定口服溶液。
本实施例中所得对照样品的HPLC图谱以及参数如图1以及表1所示，从图1以及表1中可见在20.266分钟的峰为地氯雷他定峰，其他时间的峰为杂质峰，在9～12分钟的峰已完全不可见，主要杂质氨甲酰化地氯雷他定已经低于检测限，杂质含量极低。
表1
Figure BDA0002250458540000101
Figure BDA0002250458540000111
实施例2
本实施例的地氯雷他定药物的制备方法，包括以下步骤：
1)在室温下将100g聚乙二醇加入到浓配罐中，加入1.2g有机羧酸盐枸橼酸钠，100r/min的转速搅拌，使完全溶解，缓慢加入原料药地氯雷他定0.5g使完全溶解，并加入200mL纯化水稀释；
2)在室温下向主配液罐中加入500mL纯化水，在100r/min的转速搅拌，并分批加入羟乙基纤维素7g，待其完全溶解后，加入木糖醇150g、柠檬酸0.45g、离子调节剂依地酸二钠0.25g，搅拌至完全溶解。
3)将步骤1)中浓配罐中的溶液转移至步骤2)的主配液罐中，在室温下，100r/min的转速搅拌5min后，添加甜味剂蔗糖2g、苹果味香精5g、苯扎溴胺1.0g，搅拌10min后，加酒石酸调节pH至4.9，加纯化水定容至1000mL，即得地氯雷他定口服溶液。
本实施例中所得样品的HPLC图谱以及参数如图2和表2所示，从图2以及表2中可见在20.268分钟的峰为地氯雷他定峰，其他时间的峰为杂质峰，其他杂质略有增加，应是聚乙二醇中成分复杂，出现较多小杂质，但在9～12分钟的峰已完全不可见，主要杂质氨甲酰化地氯雷他定已经低于检测限，杂质含量极低。
表2
Figure BDA0002250458540000112
Figure BDA0002250458540000121
实施例3
本实施例的地氯雷他定药物的制备方法，包括以下步骤：
1)在室温下将100g丙二醇加入到浓配罐中，加入0.8g酒石酸钾，100r/min的转速搅拌，使完全溶解，缓慢加入原料药地氯雷他定0.5g使完全溶解，并加入200mL纯化水稀释；
2)在室温下向主配液罐中加入500mL纯化水，在100r/min的转速搅拌，并分批加入羟丙甲纤维素7g，待其完全溶解后，加入甘露醇150g、柠檬酸0.45g、依地酸二钠0.25g，搅拌至完全溶解；
3)将步骤(1)中浓配罐中的溶液转移至步骤(2)的主配液罐中，在室温下，100r/min的转速搅拌5min后，添加甜味剂阿巴斯甜2g，香蕉味香精5g、山梨酸钠0.8g，搅拌10min后，加富马酸调节pH至4.9，加纯化水定容至1000mL，即得地氯雷他定口服溶液。
本实施例中的HPLC图谱以及参数如图3和表3所示，从图3以及表3可见在20.285分钟的峰为地氯雷他定峰，其他时间的峰为杂质峰，在9～12分钟的峰已完全不可见，主要杂质氨甲酰化地氯雷他定已经低于检测限，杂质含量极低。
表3
Figure BDA0002250458540000122
Figure BDA0002250458540000131
实施例4
本实施例的地氯雷他定药物的制备方法，包括以下步骤：
1)在室温下将100g丙二醇加入到浓配罐中，加入1.2g柠檬酸钾，100r/min的转速搅拌，使完全溶解，缓慢加入原料药地氯雷他定0.6g使完全溶解，并加入200mL纯化水稀释；
2)在室温下向主配液罐中加入500mL纯化水，在100r/min的转速搅拌，并分批少量加入离子调节剂依地酸二钠0.25g待其完全溶解后，加入羟丙甲纤维素1g、山梨醇150g、柠檬酸0.45g、，搅拌至完全溶解；
3)将步骤1)中浓配罐中的溶液转移至步骤2)的主配液罐中，在室温下，100r/min的转速搅拌5min后，添加三氯蔗糖2g，草莓味香精5g、苯甲酸钠1g，搅拌10min后，加柠檬酸调节pH至4.9，加纯化水定容至1000mL，即得地氯雷他定口服溶液。
本实施例中所得样品的HPLC图谱以及参数如图4以及表4所示，从图4以及表4中可见在20.289分钟的峰为地氯雷他定峰，其他时间的峰为杂质峰，在9～12分钟的峰已完全不可见，主要杂质氨甲酰化地氯雷他定已经低于检测限，杂质含量极低。
表4
Figure BDA0002250458540000132
Figure BDA0002250458540000141
实施例5
本实施例的地氯雷他定药物的制备方法，包括以下步骤：
1)在室温下将80g甘油加入到浓配罐中，加入1.2g柠檬酸钾，100r/min的转速搅拌，使完全溶解，缓慢加入原料药地氯雷他定0.6g使完全溶解，并加入200mL纯化水稀释；
2)在室温下向主配液罐中加入500mL纯化水，在100r/min的转速搅拌，并加入乙二撑三胺五乙酸0.25g，待其完全溶解后，加入羟丙甲纤维素7g、山梨醇10g，搅拌至完全溶解；
3)将步骤1)中浓配罐中的溶液转移至步骤2)的主配液罐中，在室温下，100r/min的转速搅拌5min后，添加对羟基苯甲酸酯类5g，搅拌10min后，加丁烷四羧酸调节pH至4.9，加纯化水定容至1000mL，即得地氯雷他定口服溶液。
实施例6
本实施例的地氯雷他定药物的制备方法，包括以下步骤：
1)在室温下将150g乙醇加入到浓配罐中，加入1.2g柠檬酸钾，100r/min的转速搅拌，使完全溶解，缓慢加入原料药地氯雷他定0.6g使完全溶解，并加入200mL纯化水稀释；
2)在室温下向主配液罐中加入500mL纯化水，在100r/min的转速搅拌，并同时加入乙二胺四亚甲基膦酸钠5g、羧甲基纤维素钠7g、甜菊苷100g，搅拌至完全溶解；
3)将步骤1)中浓配罐中的溶液转移至步骤2)的主配液罐中，在室温下，100r/min的转速搅拌5min后，添加对羟基苯甲酸酯类5g，搅拌10min后，加丁烷四羧酸调节pH至4.9，加纯化水定容至1000mL，即得地氯雷他定口服溶液。
实施例7～11
实施例7～11与实施例1的区别仅在于，地氯雷他定与柠檬酸钠的摩尔比的不同，具体如表5所示。
表5
Figure BDA0002250458540000151
实施例12～18
实施例12～18与实施例1的区别仅在于，有机酸盐的不同，具体如表6所示。
表6
Figure BDA0002250458540000152
Figure BDA0002250458540000161
实施例19～22
实施例19～22与实施例1的区别仅在于，地氯雷他定药物的pH值的不同，具体如表7所示。
表7
Figure BDA0002250458540000162
对比例1
本对比例的地氯雷他定药物的制备方法，包括以下步骤：
1)在室温下将100g丙二醇加入到浓配罐中，缓慢加入原料药地氯雷他定0.5g使完全溶解，加入1.2g有机羧酸盐枸橼酸钠，100r/min的转速搅拌，使完全溶解，并加入200mL纯化水稀释；
2)在室温下向主配液罐中加入500mL纯化水，在100r/min的转速搅拌，并分批少量加入羟丙甲纤维素7g，待其完全溶解后，加入山梨醇150g，柠檬酸0.45g，依地酸二钠0.25g，搅拌至完全溶解。
3)将步骤(1)中浓配罐中的溶液转移至步骤(2)的主配液罐中，在室温下，100r/min的转速搅拌5min后，添加甜味剂三氯蔗糖2g，矫味剂草莓味香精5g，调节pH至4.9，搅拌10min后，加纯化水定容至1000mL，即得地氯雷他定口服溶液。
本对比例中所得对照样品的HPLC图谱以及参数如图5以及表8所示，从图5以及表9中可见在22.361分钟的峰为地氯雷他定峰，其他时间的峰为杂质峰，在12.093分钟的峰为主要杂质氨甲酰化地氯雷他定。从中可得知，本对比例的杂质较多，其他辅料或体系中的杂质会优先将多元酸盐反应，消耗掉多元酸盐，从而起不到占位保护的作用。且体系中含有酸类和糖类，与地氯雷他定发生Maillard反应产生甲酰化地氯雷他定杂质，使杂质增大。
表8
Figure BDA0002250458540000171
对比例2
本对比例的地氯雷他定口服药物的制备方法如下：
1)在室温下将100g助溶剂丙二醇加入到浓配罐中，缓慢加入原料药地氯雷他定0.5g使完全溶解，并加入200mL纯化水稀释；
2)在室温下向主配液罐中加入500mL纯化水，在100r/min的转速搅拌，并分批少量加入增稠剂羟丙甲纤维素7g，待其完全溶解后，加入1.2g有机羧酸盐枸橼酸钠，100r/min的转速搅拌，使完全溶解，加入山梨醇150g，柠檬酸0.45g，离子调节剂依地酸二钠0.25g，搅拌至完全溶解。
(3)将本对比例步骤(1)中浓配罐中的溶液转移至本对比例步骤(2)的主配液罐中，在室温下，100r/min的转速搅拌5min后，添加甜味剂三氯蔗糖2g，矫味剂草莓味香精5g，搅拌10min后，调节pH至4.9，加纯化水定容至1000mL，即得地氯雷他定口服溶液。
本对比例中的样品的HPLC图谱以及参数如图6以及表9所示，从图中可见在25.357分钟的峰为地氯雷他定峰，其他时间的峰为杂质峰，在12.024分钟的峰为主要杂质氨甲酰化地氯雷他定。
表9
Figure BDA0002250458540000181
Figure BDA0002250458540000191
对比例3
本对比例地氯雷他定口服溶液制剂的制备方法如下：
1)在室温下将120g助溶剂丙二醇加入到浓配罐中，缓慢加入原料药地氯雷他定0.7g使完全溶解，加入1.2g有机羧酸盐枸橼酸钠，100r/min的转速搅拌，使完全溶解，并加入200mL纯化水稀释；
2)在室温下向主配液罐中加入500mL纯化水，在100r/min的转速搅拌，并分批少量加入羟丙甲纤维素5g、山梨醇100g，待其完全溶解后，加入柠檬酸0.45g，依地酸二钠0.25g，搅拌至完全溶解；
3)将步骤1)中浓配罐中的溶液转移至步骤2)的主配液罐中，在室温下，100r/min的转速搅拌5min后，添加三氯蔗糖2g、草莓味香精5g，搅拌10min后，加纯化水定容至1000mL，即得地氯雷他定口服溶液。
本对比例中的样品的HPLC图谱如图7以及表10所示，从图7以及表11中可见在22.361分钟的峰为地氯雷他定峰，其他时间的峰为杂质峰，在12.093分钟的峰为主要杂质氨甲酰化地氯雷他定。
表10
Figure BDA0002250458540000192
Figure BDA0002250458540000201
对比例4
采用专利CN 106619504 A实施例1的方法制备得到的地氯雷他定口服滴剂。
实验例1地氯雷他定药物有关物质的测定
试药与试剂：乙腈、十二烷基硫酸钠(SDS)、水、三氟乙酸；
仪器与设备：电子分析天平(十万分之一)、十八烷基硅烷键合硅胶柱(YMC J'Sphere ODS-M80，4.6mm×25cm，4μm)、高效液相色谱仪、刻度吸管、容量瓶、移液管、烧杯。
色谱条件
流动相：A：0.003M十二烷基硫酸钠溶液(称取0.865g十二烷基硫酸钠溶解在水中，加入0.5ml三氟乙酸，用水稀释至1000ml)，B:乙腈,A:B＝58:42；检测波长：280nm，流速：1.0ml/min，柱温：35℃；进样体积：100μL。
溶液的配制：
供试品溶液：精密量取地氯雷他定口服液8.0mL置50mL容量瓶中，加流动相稀释定容至刻度线并混合均匀。
自身对照溶液：精密量取供试品溶液1.0mL置10mL容量瓶中，加流动相稀释定容至刻度线并混合均匀。精密量取上述溶液0.25mL置25mL容量瓶中，加流动相稀释定容至刻度线并混合均匀。
系统适用性溶液：精密量取各杂质储备液适量(见下表11)置10ml容量瓶中，加流动相稀释定容至刻度线并混合均匀。精密量取上述溶液1.0ml置50ml容量瓶中，再加入地氯雷他定口服液8.0ml，加流动相稀释定容至刻度线并混合均匀。
表11杂质储备液取样量
Figure BDA0002250458540000211
系统适用性试验：
精密量取系统适用性试验溶液100μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，氨甲酰化地氯雷他定、辅料香精、EP-A、EP-B、地氯雷他定及氯雷他定依次出峰；地氯雷他定及各杂质峰之间的分离度应符合要求。(R>1.5)
测定法：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部0512)测定，各已知杂质以加校正因子的主成分自身对照法测定。
在系统适用性试验符合上述要求的条件下，取自身对照溶液100μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～20％；再精密量取供试品溶液和自身对照溶液各100μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
计算公式：
已知杂质(％)＝(A已知杂质/A对照主峰)×校正因子×0.1％；
单个未知杂质(％)＝(A单个未知杂质/A对照主峰)×0.1％；
总质(％)＝(A总杂/A对照主峰)×0.1％；
式中：
A已知杂质——供试品溶液中氨甲化地氯雷他定、EP-A、EP-B及氯雷他定的峰面积；
A单个未知杂质——供试品溶液其他单个未知杂质的峰面积；
A总杂——供试品溶液中各杂质的峰面积之和；
A对照主峰——对照溶液主峰的峰面积；
校正因子及相对保留时间如表12所示：
表12杂质校正因子
Figure BDA0002250458540000221
检测限度要求：氨甲酰化地氯雷他定≤0.20％，氯雷他定≤0.20％，EP-A≤0.20％，EP-B≤0.30％，最大未知单杂≤0.10％，总杂≤0.40％。
采用本实验里例检测得到上述实施例1～22以及对比例1～4样品的有关物质统计如下表13：
表13
Figure BDA0002250458540000222
Figure BDA0002250458540000231
从表13可知，采用本发明方法制备出地氯雷他定药物不会出现工艺杂质氨甲酰化地氯雷他定。而对比例1～3与本发明对比，均先添加原料药地氯雷他定，在加有机酸盐如多元羧酸盐，从结果可知，对比例1～3含有杂质氨甲酰化地氯雷他定，且其他杂质含量比本发明高，这是因为制剂中其他的酸类和糖类容易与地氯雷他定发生Maillard反应产生甲酰化地氯雷他定杂质。对比例4采用现有的专利方法制备的地氯雷他定药物，从其制备方法可看出，未对有机助溶剂中在添加原料药地氯雷他定之前添加多元羧酸盐，同样的杂质含量比本发明高。
从实施例7～11与实施例1比较可知，地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比影响了反应效率，当地氯雷他定与有机酸盐的摩尔比为1:0.5～1:10，反应效率高。
从实施例19～22与实施例1比较可知，地氯雷他定药物体系的pH值对体系稳定性影响。地氯雷他定药物体系的pH为4.9时，体系最稳定。
实验例2地氯雷他定口服溶液稳定性试验
将地氯雷他定口服溶液样品(实施例1～2、实施例19～22、对比例1～2、对比例4)以棕色玻璃瓶为内包装，纸盒为外包装包装后，置于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下，分别于1、2、3月取样检测。试验结果见表14(实施例1～2以及对比例1～2、对比例4)、表15(实施例19～22)。
限度要求：氨甲酰化地氯雷他定≤0.20％，氯雷他定≤0.20％，EP-A≤0.20％，EP-B≤0.30％，最大未知单杂≤0.10％，总杂≤0.40％。
表14
Figure BDA0002250458540000241
Figure BDA0002250458540000251
表15
Figure BDA0002250458540000252
从表15可知，采用本发明方法制备出地氯雷他定药物，稳定性更高，能够长期放置贮存，稳定性大大提高，杂质无异常增大的情况。而对比例1～2与本发明对比，均先添加原料药地氯雷他定，再加如多元羧酸盐，从结果可知，对比例1～2含有杂质氨甲酰化地氯雷他定，且其他杂质含量比本发明高，稳定性更差。对比例4采用现有的专利方法制备的地氯雷他定药物，从其制备方法可看出，未对有机助溶剂中在添加原料药地氯雷他定之前添加多元羧酸盐，稳定性比本发明低。
从实施例19～22与实施例1比较可知，地氯雷他定药物体系的pH值对体系稳定性影响。地氯雷他定药物体系的pH为4.9时，体系最稳定。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (13)

1.一种地氯雷他定药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将有机酸盐加入助溶剂溶解，再加入原料药地氯雷他定混合反应；
将药用辅料用主溶剂溶解，再与上述反应后的混合液进行混合，得到所述地氯雷他定药物；
所述主溶剂为水；
所述有机酸盐为柠檬酸钠、柠檬酸钾或酒石酸钾。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述地氯雷他定在药物中的浓度为0.1mg/mL~1mg/mL。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述地氯雷他定在药物中的浓度为0.3mg/mL~0.8mg/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述地氯雷他定与所述有机酸盐的摩尔比为1:0.3~1:20。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述地氯雷他定与所述有机酸盐的摩尔比为1:0.5~1:10。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述助溶剂为有机醇类。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述助溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的至少一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药用辅料包括防腐剂、离子调节剂、pH调节剂、矫味剂、增稠剂中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述药物辅料为如下（a）~（e）中的至少一项：
（a）所述防腐剂为对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴胺、醋酸氯己定中的至少一种；
（b）所述离子调节剂为依地酸二钠及依地酸二钾中的至少一种；
（c）所述pH调节剂为磷酸、氢氧化钠、酒石酸、草酸、苹果酸、柠檬酸、丁烷四羧酸、衣康酸中的至少一种；
（d）所述矫味剂为甜味剂或/和食用香精，所述甜味剂为蔗糖、三氯蔗糖、木糖醇、甜菊苷、阿巴斯甜、山梨醇和甘露醇的至少一种；所述食用香精包括苹果味、草莓味、核桃味、香蕉味、葡萄味、香草味中的一种；
（e）所述增稠剂为羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂调节地氯雷他定药物的pH值为4~6。
11.由权利要求1~10任一项所述的方法制备得到的地氯雷他定药物。
12.根据权利要求11所述的药物，其特征在于，所述药物为药品瓶包装的液体制剂。
13.根据权利要求12所述的药物，其特征在于，所述液体制剂为口服液体制剂或者糖浆制剂。
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