CN110627701A - 一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法 - Google Patents

一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2‑氨基吡咯‑3‑羧酸乙酯的连续化制备方法。该制备方法包括：将三聚氯乙醛溶液连续送入第一连续化反应器中以对三聚氯乙醛进行连续化酸催化解聚，得到氯乙醛溶液；将3‑氨基‑3‑亚胺基丙酸乙酯溶液、碱溶液和氯乙醛溶液连续送入第二连续化反应器中以进行缩合反应，得到2‑氨基吡咯‑3‑羧酸乙酯。该连续工艺突破了无水氯乙醛的限制，且使用连续反应制备无水氯乙醛，反应速度比批次快，收率较高，所制备的氯乙醛溶液直接用于下一步的缩合反应时，物料配比更加可控，前后两步可以兼容，从而在整体上提高了2‑氨基吡咯‑3‑羧酸乙酯的收率。另外，连续化工艺避免了批次的放大效应，也保证了工业应用时的高收率。

Description

一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法
技术领域
本发明涉及2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的合成技术领域，具体而言，涉及一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法。
背景技术
2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯作为一种重要的医药合成原料，其合成路线主要有如下几条：
国际公开号为WO2016/073891A1的PCT国际申请公开了，使用氯乙醛和3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯在三乙胺和乙酸乙酯中回流反应20 min来制备目标化合物，收率39%。国际公开号为WO2017/004408A1的PCT国际申请公开了，使用氯乙醛和3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯在乙酸乙酯中回流反应20 min来制备目标化合物，收率47%。2018年/Tetrahedron Letters59 (2018) 中报道，使用氯乙醛和3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯盐酸盐在三乙胺和乙酸乙酯中反应20 min，再加入氯仿水的混合物回流20 min来制备目标化合物，收率14%。
上述各合成路线均采用氯乙醛为原料，但是氯乙醛不稳定，一般都是以40%~50%的水溶液方式储存，且无水氯乙醛无市售。但是上述合成路线中都不希望水的存在，因此在合成2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯之前需要去除氯乙醛水溶液中的水，而氯乙醛在水中是以水合氯乙醛的形式存在的，没有反应活性的，必须将氯乙醛从水溶液中转化到有机溶剂中才能进行后续的反应，而且目前的工艺在工业应用时2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的收率较低。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法，以解决现有技术中工业合成2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯收率低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法，包括：将三聚氯乙醛溶液连续送入第一连续化反应器中以对三聚氯乙醛进行连续化酸催化解聚，得到氯乙醛溶液；将3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液、碱溶液和氯乙醛溶液连续送入第二连续化反应器中以进行缩合反应，得到2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，三聚氯乙醛溶液、3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液和碱溶液为有机溶液。
进一步地，上述三聚氯乙醛溶液的溶剂、3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液的溶剂、碱溶液的溶剂各自独立地选自氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺组成的组中的任意一种或多种。
进一步地，上述三聚氯乙醛溶液中还包括酸催化剂，酸催化剂选自有机酸和无机酸中任意一种或多种，无机酸为盐酸或硫酸，有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、甲酸、三氟甲基磺酸组成的组中的任意一种或多种。
进一步地，上述连续化酸催化解聚的温度为110~180 ºC。
进一步地，上述连续化酸催化解聚的温度为150~170 ºC。
进一步地，上述连续化酸催化解聚的温度为155~165℃。
进一步地，上述连续化酸催化解聚的压力为0.4~1.0MPa。
进一步地，上述连续化酸催化解聚的压力为0.5~0.8MPa。
进一步地，上述三聚氯乙醛溶液中酸催化剂和三聚氯乙醛的摩尔比为：0.1:100~1:100。
进一步地，上述第一连续化反应器的保留时间为5~60 min。
进一步地，上述第一连续化反应器的保留时间为10~20min。
进一步地，上述碱溶液中的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、三正丙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶、四甲基胍、N-甲基吗啉、N-甲基咪唑中的任意一种。
进一步地，上述缩合反应的温度为40~100ºC。
进一步地，上述缩合反应的温度为50~70 ºC。
进一步地，上述3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液中3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和氯乙醛溶液中氯乙醛的摩尔比为1:1~1:3。
进一步地，上述3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液中3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和氯乙醛溶液中氯乙醛的摩尔比为1:1.1~1:1.5。
进一步地，上述第二连续化反应器的保留时间为10~120min。
进一步地，上述第二连续化反应器的保留时间为30~60min。
进一步地，上述第一连续化反应器和第二连续化反应器各自独立地为连续盘管反应器或连续化反应釜。
应用本发明的技术方案，该连续工艺突破了无水氯乙醛的限制，且使用连续反应制备无水氯乙醛，反应速度比批次快，收率较高，所制备的氯乙醛溶液用于下一步的缩合反应时，物料配比更加可控，且由于压力陡降使得前后两步的温度得以很好的兼容，从而在整体上提高了2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的收率。另外，连续化工艺避免了批次的放大效应，且连续化设备特有的属性（反应体系小，热交换速度远高于批次设备）使反应条件即便更加剧烈，但安全性也是高于批次反应；同时与现有的批次工艺相比，更加安全可控；更适合放大生产，成本更加低廉。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，工业合成2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯收率较低，为了解决该问题本申请对2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的合成工艺进行了综合深入研究，发现优化反应温度、物料比例等反应条件对于增加2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯收率的效果有限，即使在实验室阶段能够取得一定效果，但是在中试阶段所取得的效果并不能发挥出来，导致无法推广至工业应用。而且现有技术中各合成路线受限于底物氯乙醛的限制，需要将氯乙醛从水溶液中转化到有机溶剂中才能进行下一步反应，这一操作导致了工艺改进方向受到限制。在多个试验方向均不能取得突破后，本申请发明人设想采用连续化工艺将三聚氯乙醛解聚后得到的连续送入下一步反应体系中，基于三聚氯乙醛的稳定性，上述设想可以避免氯乙醛对工艺的限制。但是，由于解聚温度和下一步骤的缩合反应温度相差太大，导致两个步骤的兼容性成为极大的问题。为了进一步解决该问题，本申请发明人进一步对两步连续后的工艺进行了进一步研究，发现如果缩合反应采用传统批次反应时，导致物料配比不平衡，反应效率低且副反应较易发生。如果缩合反应也采用连续化反应，物料配比较易控制，且缩合反应压力相对于解聚压力陡降，根据理想气体状态方程可以推知物料温度也会出现陡降，那么解聚和缩合反应的连续化进行应该就可以实现。
在进行了上述理论推导和试验研究基础上，
为了解决2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯收率低的问题，本申请提供了一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法，包括：将三聚氯乙醛溶液连续送入第一连续化反应器中以对三聚氯乙醛进行连续化酸催化解聚，得到氯乙醛溶液；将3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液、碱溶液和氯乙醛溶液连续送入第二连续化反应器中以进行缩合反应，得到2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，三聚氯乙醛溶液、3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液和碱溶液为有机溶液。
本申请的连续化制备方法以结构稳定的三聚氯乙醛为原料，连续制备出无市售且易变质的无水氯乙醛，所得到的氯乙醛分散在原料的溶剂中形成氯乙醛溶液，节约了氯乙醛的处理流程；然后将氯乙醛溶液直接送入第二连续化反应器中与3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液通过连续缩合反应得到2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯（为均相反应）。合成路线如下：
该连续工艺突破了无水氯乙醛的限制，且使用连续反应制备无水氯乙醛，反应速度比批次快，收率较高，所制备的氯乙醛溶液用于下一步的缩合反应时，物料配比更加可控，且由于压力陡降使得前后两步的温度得以很好的兼容，从而在整体上提高了2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的收率。另外，连续化工艺避免了批次的放大效应，且连续化设备特有的属性（反应体系小，热交换速度远高于批次设备）使反应条件即便更加剧烈，但安全性也是高于批次反应；同时与现有的批次工艺相比，更加安全可控；更适合放大生产，成本更加低廉。
形成上述各原料的溶液的溶剂可以采用对相应物质具有溶解性的有机溶剂即可，优选上述三聚氯乙醛溶液的溶剂、3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液的溶剂、碱溶液的溶剂各自独立地选自氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺组成的组中的任意一种或多种。在实际生产中，各溶剂可以相同也可以不同，且各溶剂也可以采用混合溶剂以提高对溶质的溶解性。
上述连续化制备方法中三聚氯乙醛的解聚可以采用现有技术中常用的解聚方式，优选采用酸催化解聚，即上述三聚氯乙醛溶液中还包括酸催化剂，酸催化剂选自有机酸和无机酸中的任意一种或多种，无机酸为盐酸或硫酸，有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、甲酸、三氟甲基磺酸组成的组中的任意一种或多种，在上述酸催化剂存在的条件下，优选控制连续化酸催化解聚的温度为110~185 ºC，优选为150~170 ºC，更优选为155~165℃，优选连续化酸催化解聚的压力为0.4~1.0MPa，优选为0.5~0.8MPa。以提高解聚效率并提高反应的安全性。
在一种实施例中，上述三聚氯乙醛溶液中酸催化剂和三聚氯乙醛的摩尔比为0.1:100~1:100。以提高酸催化剂的利用效率，并尽可能提高解聚速率。
由于解聚反应在高温下效率较高，但是高温下解聚对反应设备的要求也高，为了降低设备成本，并尽可能保证较高的解聚效率、避免解聚时间过长产物被破坏，优选上述第一连续化反应器的保留时间为5~60min，优选为10min~20min。
上述缩合反应的具体反应条件、物料配比等可以以现有技术中批次方式进行的缩合反应的条件和物料配比为参考，为了提高反应的稳定性，优选上述碱溶液中的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、三正丙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶、四甲基胍、N-甲基吗啉、N-甲基咪唑中的任意一种。
由于连续化反应的换热效率要高于批次反应，因此在同样的控制条件下连续化的缩合反应效率相对较高，优选地，上述缩合反应的温度为40~100ºC，优选为50~70 ºC。
为了提高底物的转化率，优选上述3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液中3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和氯乙醛溶液中氯乙醛的摩尔比为1:1~1:3，优选为1:1.1~1:1.5。
由于本申请的目标产物2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯不稳定，为了避免副产物的过度生成，优选上述第二连续化反应器的保留时间为10~120min优选为30min~60min，以及时将目标产物进行分离。
用于本申请的第一连续化反应器和第二连续化反应器可以采用现有技术中常用的连续盘管反应器、连续化反应釜、连续柱式反应器等，优选二者各自独立地为连续盘管反应器或连续化反应釜。上述第一连续化反应器和第二连续化反应器各自配置温度调节设备，以为各反应提供相应合适的反应温度。
以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
实施例1
Step1：将50 g（0.21mol, 1eq）三聚氯乙醛加入到打料瓶中，依次加入500 ml氯仿、0.32 g（2.13mmol, 1%eq）三氟甲基磺酸，搅拌至溶解，得到三聚氯乙醛溶液。
将30 ml 白钢盘管打满氯仿，并调节温度至155~165℃（目标温度为160℃），压力控制在0.4~0.8 MPa（目标压力为0.5~1.0 MPa），温度稳定10 min后，可进行打料。
将三聚氯乙醛溶液的流速设定为4.34 g/min，三聚氯乙醛溶液进入30 ml盘管进行反应，保留时间为10 min，得到氯乙醛的氯仿溶液，核磁内标法计算氯乙醛收率为80%，含量4.9%。
Step2：将15g（0.12mol，1eq） 3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的200 g（0.13mol，1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.30g/min，1.93 g/min，2.14 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物即2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，收率60%。两步收率为48%。
终产物核磁共振检测结果如下：
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 3.5Hz,1H), 5.24 – 4.92 (br. s., 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 ppm (t, J = 7.0Hz, 3H).
实施例2
Step1：将50 g（0.21mol, 1eq）三聚氯乙醛加入到打料瓶中，依次加入500 ml乙酸乙酯、0.32 g（2.13mmol, 1%eq）三氟甲基磺酸，搅拌至溶解，得到三聚氯乙醛溶液。
将30 ml 白钢盘管打满乙酸乙酯，并调节温度至155~165℃（目标温度为160℃），压力控制在0.4~0.8 MPa（目标压力为0.5~1.0 MPa），温度稳定10 min后，可进行打料。
将三聚氯乙醛溶液的流速设定为2.72g/min，三聚氯乙醛溶液进入30 ml盘管进行反应，保留时间为10 min，得到氯乙醛的乙酸乙酯溶液，氯乙醛收率为73%，含量7.2%。
Step2：将15g（0.12mol，1eq） 3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的140 g（0.13mol，1.1eq）氯乙醛的乙酸乙酯溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.21 g/min，1.86g/min，1.44 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率57%。两步收率为42%。
实施例3
Step1：将50 g（0.21mol, 1eq）三聚氯乙醛加入到打料瓶中，依次加入500 ml N,N-二甲基甲酰胺、0.32 g（2.13mmol, 1%eq）三氟甲基磺酸，搅拌至溶解，得到三聚氯乙醛溶液。
将30 ml 白钢盘管打满N,N-二甲基甲酰胺，并调节温度至155~165℃（目标温度为160℃），压力控制在0.4~0.8 MPa（目标压力为0.5~1.0 MPa），温度稳定10 min后，可进行打料。
将三聚氯乙醛溶液的流速设定为2.87g/min，三聚氯乙醛溶液进入30 ml盘管进行反应，保留时间为10 min，得到氯乙醛的N,N-二甲基甲酰胺溶液，氯乙醛收率为70%，含量6.6%。
Step2：将15g （0.12mol，1eq）3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的418g（0.35mol，3.0eq）氯乙醛的N,N-二甲基甲酰胺溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为1.49g/min，1.25g/min，2.89 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率55%。两步收率为39%。
实施例4
Step1：将50 g（0.21mol, 1eq）三聚氯乙醛加入到打料瓶中，依次加入500 ml氯仿、0.21 g（2.14mmol, 1%eq）硫酸，搅拌至溶解，得到三聚氯乙醛溶液。
将30 ml 白钢盘管打满氯仿，并调节温度至155~165℃（目标温度为160℃），压力控制在0.4~0.8 MPa（目标压力为0.5~1.0 MPa），温度稳定10 min后，可进行打料。
将三聚氯乙醛溶液的流速设定为4.34 g/min，三聚氯乙醛溶液进入30 ml盘管进行反应，保留时间为10 min，得到氯乙醛的氯仿溶液，氯乙醛收率为55%，含量3.4%。
Step2：将15g （0.12mol，1eq）3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的291 g（0.13mol, 1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.08g/min，1.74g/min，2.81g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率43%。两步收率为24%。
实施例5
Step1：将50 g（0.21mol, 1eq）三聚氯乙醛加入到打料瓶中，依次加入500 ml氯仿、0.13 g（2.16mmol, 1%eq）醋酸，搅拌至溶解，得到三聚氯乙醛溶液。
将30 ml 白钢盘管打满氯仿，并调节温度至155~165℃（目标温度为160℃），压力控制在0.4~0.8 MPa（目标压力为0.5~1.0 MPa），温度稳定10 min后，可进行打料。
将三聚氯乙醛溶液的流速设定为4.34 g/min，三聚氯乙醛溶液进入30 ml盘管进行反应，保留时间为10 min，得到氯乙醛的氯仿溶液，氯乙醛收率为65%，含量4.0%。
Step2：将15g （0.12mol，1eq）3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的248 g氯乙醛（0.13mol, 1.1eq）的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.18g/min，1.83 g/min，2.51 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率49%。两步收率为32%。
实施例6
Step1：将50 g（0.21mol, 1eq）三聚氯乙醛加入到打料瓶中，依次加入500 ml氯仿、0.37 g对甲苯磺酸（2.14mmol, 1%eq），搅拌至溶解，得到三聚氯乙醛溶液。
将30 ml 白钢盘管打满氯仿，并调节温度至155~165℃（目标温度为160℃），压力控制在0.4~0.8 MPa（目标压力为0.5~1.0 MPa），温度稳定10 min后，可进行打料。
将三聚氯乙醛溶液的流速设定为4.34 g/min，三聚氯乙醛溶液进入30 ml盘管进行反应，保留时间为10 min，得到氯乙醛的氯仿溶液，氯乙醛收率为78%，含量4.8%。
Step2：将15g （0.12mol，1eq）3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的207g（0.13mol, 1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.28g/min，1.92/min，2.19g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率50%。两步收率为39%。
实施例7
Step1：将50 g（0.21mol, 1eq）三聚氯乙醛加入到打料瓶中，依次加入500 ml氯仿、0.32 g（2.13mmol, 1%eq）三氟甲基磺酸，搅拌至溶解，得到三聚氯乙醛溶液。
将30 ml 白钢盘管打满氯仿，并调节温度至175~185℃（目标温度为180℃），压力控制在0.4~0.8 MPa（目标压力为0.5~1.0 MPa），温度稳定10 min后，可进行打料。
将三聚氯乙醛溶液的流速设定为8.7 g/min，三聚氯乙醛溶液进入30 ml盘管进行反应，保留时间为5 min，得到氯乙醛的氯仿溶液，氯乙醛收率为76%，含量4.7%。
Step2：将15g （0.12mol，1eq）3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的212 g（0.07mol, 0.60eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.27 g/min，1.90 g/min，2.23 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率59%。两步收率为45%。
实施例8
Step1：将50 g（0.21mol, 1eq）三聚氯乙醛加入到打料瓶中，依次加入500 ml氯仿、0.32 g（2.13mmol, 1%eq）三氟甲基磺酸，搅拌至溶解，得到三聚氯乙醛溶液。
将30 ml 白钢盘管打满氯仿，并调节温度至145~155℃（目标温度为150℃），压力控制在0.4~0.8 MPa（目标压力为0.5~1.0 MPa），温度稳定10 min后，可进行打料。
将三聚氯乙醛溶液的流速设定为8.7 g/min，三聚氯乙醛溶液进入30 ml盘管进行反应，保留时间为5 min，得到氯乙醛的氯仿溶液，氯乙醛收率为73%，含量4.5%。
Step2：将15g （0.12mol，1eq）3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的220 g（0.13mol, 1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为1.92g/min，1.61 g/min，1.96 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率50%。两步收率为37%。
实施例9
Step1：三聚氯乙醛的解聚同实施例1。
Step2：将15g （0.12mol，1eq）3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将91.5g（0.75mol, 6.5eq） 4-二甲基氨基吡啶（DMAP）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的202 g（0.13mol, 1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.77g/min，2.04 g/min，2.60g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率55%。两步收率为44%。
实施例10
Step1：三聚氯乙醛的解聚同实施例1。
Step2：将15g （0.12mol，1eq）3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将75.5g （0.75mol，6.5eq）三乙胺和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的200 g（0.13mol, 1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.61g/min，1.72g/min，1.39 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率42%。两步收率为34%。
实施例11
Step1：三聚氯乙醛的解聚同实施例1。
Step2:将15g （0.12mol，1eq）3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将59.3g （0.75mol，6.5eq）吡啶和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的202 g（0.13mol, 1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.85 g/min，1.67g/min，1.52 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率23%。两步收率为18%。
实施例12
Step1：三聚氯乙醛的解聚同实施例1。
Step2：将15g （0.12mol，1eq）3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将63.8g （0.75mol，6.5eq）哌啶和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的202g（0.13mol, 1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.80 g/min，1.70 g/min，1.49 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率30%。两步收率为24%。
实施例13
Step1：三聚氯乙醛的解聚同实施例1。
Step2：将15g 3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将86.3g 四甲基胍和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的202g（0.13mol, 1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.65g/min，1.88g/min，1.42 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率47%。两步收率为38%。
实施例14
与实施例1不同之处在于，Step2反应中，将盘管置于40oC热浴中，控温30~40oC。接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率29%。两步收率为23%。
实施例15
与实施例1不同之处在于，Step2反应中，将盘管置于70oC热浴中，控温60~70oC。接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率54%。两步收率为43%。
实施例16
与实施例1不同之处在于，第二步反应中，将盘管置于100oC热浴中，控温90~100oC。接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物，收率28%。两步收率为22%。
实施例17
与实施例1不同之处在于，Step1：反应中，打料速度为2.17g/min，保留时间为20min。得到氯乙醛的氯仿溶液，核磁内标法计算氯乙醛收率为78%，含量4.8%。
Step2：将15g（0.12mol，1eq） 3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的207 g（0.13mol，1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.75g/min，2.31 g/min，2.64g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物即2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，收率58%。两步收率为45%。
实施例18
与实施例1不同之处在于，Step1：反应中，打料速度为0.72g/min，保留时间为60min。得到氯乙醛的氯仿溶液，核磁内标法计算氯乙醛收率为44%，含量2.7%。
Step2：将15g（0.12mol，1eq） 3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的366g（0.13mol，1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.24g/min，1.88 g/min，3.81g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物即2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，收率52%。两步收率为23%，与实施例1相比收率降低是由于S tep1中的保留时间较长，导致产物被破坏。
实施例19
与实施例1不同之处在于，Step1：反应中，三氟甲基磺酸用量为0.032g(0.21mol，0.1%eq)。得到氯乙醛的氯仿溶液，核磁内标法计算氯乙醛收率为43%，含量2.7%。
Step2：将15g（0.12mol，1eq） 3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的376g（0.13mol，1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.56g/min，2.15 g/min，1.37g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物即2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，收率60%。两步收率为26%。
实施例20
Step1：三聚氯乙醛的解聚同实施例1。
Step2：将15g（0.12mol，1eq） 3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的200 g（0.13mol，1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为8.33g/min，6.99g/min，7.74g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为10min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物即2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，收率26%。两步收率为21%。
实施例21
Step1：三聚氯乙醛的解聚同实施例1。
Step2：将15g（0.12mol，1eq） 3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的200 g（0.13mol，1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为1.39g/min，1.17g/min，1.29g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为60min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物即2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，收率49%。两步收率为39%。
实施例22
Step1：三聚氯乙醛的解聚同实施例1。
Step2：将15g（0.12mol，1eq） 3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的200 g（0.13mol，1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为0.69g/min，0.58g/min，0.64g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为120min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物即2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，收率21%。两步收率为17%。
实施例23
Step1：将50 g（0.21mol, 1eq）三聚氯乙醛加入到打料瓶中，依次加入500 ml氯仿、0.32 g（2.13mmol, 1%eq）三氟甲基磺酸，搅拌至溶解，得到三聚氯乙醛溶液。
将30 ml 白钢盘管打满氯仿，并调节温度至105~115℃（目标温度为110℃），压力控制在0.4~0.8 MPa（目标压力为0.5~1.0 MPa），温度稳定10 min后，可进行打料。
将三聚氯乙醛溶液的流速设定为2.17 g/min，三聚氯乙醛溶液进入30 ml盘管进行反应，保留时间为20min，得到氯乙醛的氯仿溶液，核磁内标法计算氯乙醛收率为49%，含量2.8%。
Step2：将15g（0.12mol，1eq） 3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和225 mL四氢呋喃加入到打料瓶中，搅拌溶解，得到3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液，置于打料体系A中。
将114g （0.75mol, 6.5eq）1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）和75 mL THF加入打料瓶，搅拌均匀，得到碱溶液，置于打料体系B中。
将前述步骤得到的330 g（0.13mol，1.1eq）氯乙醛的氯仿溶液加入打料瓶，置于打料体系C中。
将180 mL白钢盘管中打满THF，将盘管置于60oC热浴中，控温50~60oC。
打料体系A、打料体系B、打料体系C的各自打料速度分别为2.30g/min，1.93 g/min，2.14 g/min，三股股物料在三通处汇合，然后进入盘管进行反应，保留时间为30min。
接收体系在40oC将所接受的含有2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的产物体系浓缩至无馏分，得到粘稠油状物即2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，收率54%。两步收率为26.5%。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请的连续化制备方法以结构稳定的三聚氯乙醛为原料，连续制备出无市售且易变质的无水氯乙醛，所得到的氯乙醛分散在原料的溶剂中形成氯乙醛溶液；然后将氯乙醛溶液与3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液通过连续反应得到2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯。该连续工艺突破了无水氯乙醛的限制，且使用连续反应制备无水氯乙醛，反应速度比批次快，收率较高，所制备的氯乙醛溶液用于下一步的缩合反应时，物料配比更加可控，且由于压力陡降使得前后两步的温度得以很好的兼容，从而在整体上提高了2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的收率。另外，连续化工艺避免了批次的放大效应，且连续化设备特有的属性（反应体系小，热交换速度远高于批次设备）使反应条件即便更加剧烈，但安全性也是高于批次反应；同时与现有的批次工艺相比，更加安全可控；更适合放大生产，成本更加低廉。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法，其特征在于，包括：
将三聚氯乙醛溶液连续送入第一连续化反应器中以对三聚氯乙醛进行连续化酸催化解聚，得到氯乙醛溶液；
将3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液、碱溶液和所述氯乙醛溶液连续送入第二连续化反应器中以进行缩合反应，得到所述2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯，所述三聚氯乙醛溶液、所述3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液和所述碱溶液为有机溶液。
2.根据权利要求1所述的连续化制备方法，其特征在于，所述三聚氯乙醛溶液的溶剂、所述3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液的溶剂、所述碱溶液的溶剂各自独立地选自氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺组成的组中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的连续化制备方法，其特征在于，所述三聚氯乙醛溶液中还包括酸催化剂，所述酸催化剂选自有机酸或无机酸中的任意一种或多种，所述无机酸为盐酸或硫酸，所述有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、甲酸、三氟甲基磺酸组成的组中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的连续化制备方法，其特征在于，所述连续化酸催化解聚的温度为110~180 ºC。
5.根据权利要求4所述的连续化制备方法，其特征在于，所述连续化酸催化解聚的温度为150~170 ºC。
6.根据权利要求5所述的连续化制备方法，其特征在于，所述连续化酸催化解聚的温度为155~165℃。
7.根据权利要求1所述的连续化制备方法，其特征在于，所述连续化酸催化解聚的压力为0.4~1.0MPa。
8.根据权利要求7所述的连续化制备方法，其特征在于，所述连续化酸催化解聚的压力为0.5~0.8MPa。
9.根据权利要求3所述的连续化制备方法，其特征在于，所述三聚氯乙醛溶液中所述酸催化剂和所述三聚氯乙醛的摩尔比为：0.1:100~1:100。
10.根据权利要求1所述的连续化制备方法，其特征在于，所述第一连续化反应器的保留时间为5~60 min。
11.根据权利要求10所述的连续化制备方法，其特征在于，所述第一连续化反应器的保留时间为10~20min。
12.根据权利要求1所述的连续化制备方法，其特征在于，所述碱溶液中的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、三正丙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶、四甲基胍、N-甲基吗啉、N-甲基咪唑中的任意一种。
13.根据权利要求1所述的连续化制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为40~100ºC。
14.根据权利要求13所述的连续化制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为50~70 ºC。
15.根据权利要求1所述的连续化制备方法，其特征在于，所述3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液中所述3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和所述氯乙醛溶液中所述氯乙醛的摩尔比为1:1~1:3。
16.根据权利要求15所述的连续化制备方法，其特征在于，所述3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯溶液中所述3-氨基-3-亚胺基丙酸乙酯和所述氯乙醛溶液中所述氯乙醛的摩尔比为1:1.1~1:1.5。
17.根据权利要求1所述的连续化制备方法，其特征在于，所述第二连续化反应器的保留时间为10~120min。
18.根据权利要求17所述的连续化制备方法，其特征在于，所述第二连续化反应器的保留时间为30~60min。
19.根据权利要求1所述的连续化制备方法，其特征在于，所述第一连续化反应器和所述第二连续化反应器各自独立地为连续盘管反应器或连续化反应釜。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021103257A1 (zh) * 2019-11-25 2021-06-03 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0482607A1 (en) * 1990-10-25 1992-04-29 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Process of producing 2-aminothiazole
JPH06247889A (ja) * 1993-02-25 1994-09-06 Kureha Chem Ind Co Ltd クロロアルデヒド三量体の解重合方法
EP0658534A1 (en) * 1993-12-17 1995-06-21 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Depolymerization of chloroaldehyde cyclic trimers
JPH07324048A (ja) * 1994-05-30 1995-12-12 Dainichi Chem Kk クロロヒドリン誘導体の製造方法
WO2016073891A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110627701B (zh) * 2019-11-25 2020-03-31 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0482607A1 (en) * 1990-10-25 1992-04-29 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Process of producing 2-aminothiazole
JPH06247889A (ja) * 1993-02-25 1994-09-06 Kureha Chem Ind Co Ltd クロロアルデヒド三量体の解重合方法
EP0658534A1 (en) * 1993-12-17 1995-06-21 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Depolymerization of chloroaldehyde cyclic trimers
JPH07324048A (ja) * 1994-05-30 1995-12-12 Dainichi Chem Kk クロロヒドリン誘導体の製造方法
WO2016073891A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021103257A1 (zh) * 2019-11-25 2021-06-03 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 一种2-氨基吡咯-3-羧酸乙酯的连续化制备方法

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